DK154370B

DK154370B - Fremstilling af radioisotoper

Info

Publication number: DK154370B
Application number: DK009781AA
Authority: DK
Inventors: Helen Panek-Finda
Original assignee: Mallinckrodt Diagnostica Bv
Priority date: 1980-01-09
Filing date: 1981-01-09
Publication date: 1988-11-07
Also published as: GB2067343B; DK154370C; DK9781A; GB2067343A; NL8000125A; ES8204212A1; SE8800142D0; CH661215A5; BE887034A; DE3100365A1; IT1143258B; YU119683A; CA1185898A; AU6611681A; JPH0119102B2; FR2473722A1; AU535382B2; FR2473722B1; ES498419A0; BR8100111A

Description

DK 154370 B

i

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en væske til radiofarmaceutisk anvendelse med en radioisotop samt en isotopgenerator. Mere præcist angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstil-5 ling af en farmaceutisk acceptabel radioisotopholdig væske med høj kemisk renhed og et højt indhold af radioisotopen, der er en datterisotop af en moderradioisotop fremstillet ved fission. Opfindelsen angår også et isotopgenerator system, der er egnet til at gennemføre den 10 ovenfor beskrevne fremgangsmåde såvel som et reservoir til det nævnte generatorsystem.

Radioisotoper med en halveringstid på op til nogle få dage anvendes indenfor medicin til diagnostiske formål. For at miniere vævsskade på grund af 25 stråling anbefales det at anvende radioisotoper, der Q Οτη udelukkende udsender γ-stråling. Radioisotopen ' Tc er en ren γ-kilde og har en relativt lille halveringstid. Derfor er denne isotop fremragende egnet til brug som diagnostiseringsmiddel, men den kan også anvendes 20 til radioaktiv mærkning af andre stoffer såsom protei-9 9m ner. Tc-Isotopen frembringes ved radioaktivt henfald 99 af moderisotopen Mo. Fra f.eks. hollandsk patentansøgning nr. 7.30 2.304 (svarende til USA-patent nr.

3.970.583) er det kendt at adsorbere moderisotopen 25 i form af et molybdat på et egnet adsorbent og derpå 9 9m eluere datterisotopen Tc ved hjælp af en fysiologisk saltopløsning. Et apparat, der er egnet til at fremstille en væske, der indeholder 99mTc på denne måde, er en isotopgenerator, der ligeledes er beskrevet i 3Q den ovennævnte hollandske patentansøgning nr. 7.302.304.

Som et resultat af den hurtige udvikling indenfor radiodiagnostika i de seneste ti år er der opstået et behov for en væske til radiofarmeceutisk anvendelse med en radioisotop, hvilken væske har en større kon-35 centration af radioaktivt materiale og en større kemisk renhed end de radiodiagnostika, der hidtil er 2 ) 3 9 9m

DK 154370 B

blevet anvendt. Det nuværende technetium-eluat fremstilles i en isotopgenerator ud fra naturligt eller beriget molybden, der er blevet bestrålet i en 9 9 kernereaktor. Den radioaktive isotop Mo er til stede 5 i meget lille koncentration i dette produkt; hovedparten består af ikke-radioaktivt molybden og optræder 9 9 som en bærer for Mo. Dimensionerne af den søjle, der indeholder adsorbentet for -moderisotopen er begrænsede på grund af, at en søjle, der er for stor, 10 ikke kan elueres effektivt. Dette angår især fjernelsen af små elueringsrumfang fra søjlen, hvilket er nødvendigt til visse formål, ved hvilke der kræves en højere isotopkoncentration. Eftersom der er begrænsninger for søjlens dimensioner og adsorbentets adsorp-15 tionskapacitet kan der kun være relativt lidt moderisotop til stede x generatoren, hvoraf følger at den krævede høje koncentration af radioaktivitet i elua-tet ikke kan opnås med kendte isotopgeneratorer.

Imidlertid er radioaktive isotoper,f.eks.

20 radioaktivt molybden og cerium, blevet produceret på en anden måde, nemlig ved en spaltningsreaktion. F.eks.

99

fremstilles molybden ved spaltning af U; U

bestråles i en kernereaktor med neutroner, hvorefter 99 de andre spaltningsprodukter kan fjernes fra Mo ved 25 en kemisk separationsproces. En spaltningsproduceret radioisotop renses til en acceptabel grad af radio-nucleotid renhed, men indeholder stadig spor af for-urenxnger såsom Cd, Cs, La, Eu, Sr, ^Sr, ^Zr, ^^Ba samt actinider. Udover γ-stråling, 30 der udsendes af de fleste af disse radioisotoper, udsender disse forureninger også partikelstråling, nemlig a- eller β-stråling. Disse a- eller β-kilder er meget uønskelige i farmaceutiske kompositioner, eftersom de kan angribe væv alvorligt; strontiumiso-35 toperne og actiniderne anses for at være yderst toxi-ske.

3

DK 154370B

Endvidere er det fra DE patentskrift 2,Q3Q,1Q2 og Int.I.Appl.Rad.Isotopes 1978, vol 2, side 301-302, kendt ved eluering at fremstille ^^Tc ud fra ^Mo fremstillet ved fission. De fremstillede produkter vil imidler-5 tid indeholde urenheder, der er meget uønskede i farmaceutiske blandinger.

Det har nu vist sig, at en radioisotopholdig væske ifølge opfindelsen kan fremstilles med stort udbytte ved en fremgangsmåde, der er ejendanmelig ved, at den omfatter; 10 a) adsorption af moderradioisotopen på en adsorbent b) eluering af datterradioisotopen med et eluerings-middel, der er en fysiologisk opløsning, og c) rensning af eluatet, der indeholder datterradioisotopen, med et kationbyttermateriale, der selektivt 15 adsorberer forurenende stoffer i eluatet. Særligt ~ velegnet til dette formål er stærkt sure kationbytter-harpikser, der er nautraliserede og har en partikelstørrelse på f.eks. 0,037 til 0,30 mm, fortrinsvis - 0,074 til 0,15 mm. Som eksempel på en harpiks, der er 20 egnet til dette formål, kan nævnes Dowex eller Bio-Rad 50W-X8. Disse stærkt sure harpikser neutraliseres fortrinsvis ved at behandle dem med en alkalimetalbase, f.eks. NaOH, KOH eller med NH.OH, og derpå vaske dem med ^ + vand. På denne måde overføres harpikserne i Na -, ^ 25 K+- eller NH^+-formen.

Fra "Int. J. Appl. Rad. Isotopes 1978, Vol, 29, side 91-96" er det kendt, at harpiksen Dowex 50W-X8 i + 90

Na -formen kan anvendes til adskillelse af Y fra 90

Sr. Under de reaktionsomstændigheder der er beskre-30 vet i denne artikel, nemlig i nærværelse af en lille ~ mængde EDTA blev pH's indflydelse på adsorptionen af 90 90

Sr bestemt. Ud fra resultaterne ses, at Sr adsor- beres på Dowex 50 harpiks ved en pH på 1,5 til 5,5,

men ikke ved en pH på 7,0. Koncentrationen af EDTA

35 havde ingen indflydelse på adsorptionen af ^Sr. Disse 4

DK 154370 B

resultater giver anledning til den antagelse, at Dowex 9 0 50 harpiks ikke er egnet til at adsorbere Sr fra en opløsning, der er egnet til farmaceutisk anvendelse, nemlig en omtrent neutral fysiologisk saltopløsning.

5 Imidlertid har det ganske i modstrid med forventningerne vist sig, at en kationbytterharpiks, især en stærkt sur kationbytterharpiks, såsom Dowex eller Bio-Rad 50W-X8 omdannet til Na+-, K+- eller NH.+-formen er 99m 4 særligt egnet til at rense Tc fremstillet ud fra 99 10 ' spaltningsproduceret Mo, således at der opnås en opløsning, der indeholder Tc og er egnet til radiofarmaceutisk anvende1sefmed en fremragende høj kemisk, radiokemisk og radionucleotid renhed.

Fra den ovennævnte hollanske patentansøgning 15 nr. 7.302.304 er det kendt, at aluminiumoxid, der indeholder helt eller i elvis hydratiseret mangandioxid, 9 9 er et adsorptionsmiddel for moderisotopen Mo.

Det har vist sig, at dette materiale også er fremragende egnet som adsorbent for det fuldstændigt 20 eller i det væsentlige molybdenbærerfrie spaltnings-99 producerede Mo. Dette er ikke nærliggende i sig selv, eftersom det i det sidste tilfælde angår yderst små mængder adsorberet molybden, der endvidere indeholder uønskede forureninger. Det ønskede optimale 25 elueringsudbytte afhænger kraftigt af arten og mængden af det materiale, der skal elueres, og det adsorberede materiale, der er til stede, og det er alment kendt, at små forskelle i disse henseender let kan forstyrre denne fine ligevægt, hvilket kan have til følge, at 30 der kunne opnås enten et mindre optimalt udbytte eller et uønsket elueringsforløb.

Fra US patent skrifterne nr. 3.90,2.849 og 4001,387 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af radiomærkede lægemidler, ved hvilken der først fremstilles en opløs-35 ning af technetium-99-m- pertechnetat i en isotopgenerator.

Denne opløsning ledes gennem en særlig reduktionszone, hvor pertechnetatet reduceres og adsorberes i den første del af zonen. Dernæst ledes en opløsning af det læge-

1 I

DK 154370 B

5 middel, der skal mærkes gennem kolonen, hvor lægemidlet reagerer med radioisotopen, som derved frigives fra reduktionsmidlet. Eluatet ledes derefter gennem en kation-bytterharpiks, som adsorberer ikke-reduceret og ikke 5 kompleksbundet isotop i eluatet.

Der beskrives desuden i disse to patentskrifter en fremgangsmåde, ved hvilken moderisotopen, f.eks.

99

Mo adsorberes på et pakningsmiddel. Der elueres dernæst til fjernelse af datterisotopen, i dette tilfælde 10 99mTc, som afsættes i en anden pakket zone, hvor moder-isotopen og forurenende stoffer passerer. Det adsorbe-rende pakningsmateriale kan være et reduktionsmiddel for datterisotopen eller et anionbyttermateriale. Den ad-sorberede datterisotop fjernes dernæst ved eluering med 15 et andet elueringsmiddel, der er valgt således, at det har egenskaber til fjernelse af datterisotopen, f.eks.

Kl eller ICSCN.

Fremgangsmåderne ifølge US patentskrifterne 3902849 og 4.001387 er som det fremgår af det ovenstå-20 ende nogle helt andre end fremgangsmåden ifølge opfindelsen, da de udførte ionbytninger er af en helt anden art og til adsorption af helt andre stoffer. Fremgangsmåderne ifølge de to US patentskrifter omfatter endvidere 2 trin og er derfor besværligere end fremgangs-25 måden ifølge opfindelsen, der udføres i et enkelt trin.

Fra US patentskrift 4 123 497 kendes der ligeledes en fremgangsmåde til rensning af en technetium-99M per-technetatopløsning ved hjælp af en kationbytter. Ved denne fremgangsmåde er der til kationbytteren adsor-30 beret en kation, som danner et uopløseligt salt med anionen fra pertechnetatgeneratoren, hvorved der kan opnås en vandig pertechnetatopløsning. Ionbytningen har også her til opgave at tilbageholde technetium, hvorfor fremgangsmåden er en helt anden end ifølge op- 35 findelsen. Det nævnes iøvrigt i dette patentskrift, at 99 anvendelsen af fissionsfremstillet Mo ved fremstil-99 ling af Tc ikke er hensigtsmæssig p.g.a. den vanskelige separation af fissionsprodukterne (se spalte 1, 6

DK 154370 B

1 35-38), Dette problem løses ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Af det ovenstående fremgår det, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis vil blive anvendt i 5 et isotopgeneratorsystem. Med et isotopgeneratorsystem forstås den egentlige isotopgenerator forsynet med en forbindelse til et reservoir med elueringsmiddel og med en eluatledning og omsluttet af et generatorhus. Et sådant system benævnes nogle gange "ko". Opfindelsen an-10 går derfor et generatorsystem til gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilket isotopgeneratorsystem er ejendommeligt ved, at det omfatter et reservoir med et tilføringsmiddel for elueringsmidlet og et udføringsmiddel for eluatet, og som indeholder et ad-15 sorptionsmiddel for moderradioisotopen og et kation- byttermateriale, sc..i selektivt vil adsorbere forurenende stoffer i eluatet, idet der er væskeforbindelse mellem tilføringsmidlet, adsorptionsmidlet, kationbyttermate-rialet og udføringsmidlet, som definerer en væskepassage, 2o ad hvilken elueringsmidlet kan træde ind i reservoiret og dernæst successivt passere gennem adsorptionsmidlet, kationbyttermaterialet og udføringsmidlet. En sådan generator er kendt, f.eks. fra den ovennævnte hollandske patentansøgning nr. 7.302.304. Generatoren ifølge op-25 findelsen omfatter imidlertid en spaltningsproduceret radioisotop og et kationbyttermateriale. Eftersom den spaltningsproducerede radioisotop er fuldstændigt eller i det væsentlige bærerfri, er det fuldtud tilstrækkeligt med en lille mængde adsorbent for moderisotopen. Som et 30 resultat heraf kan generatorsystemets dimensioner reduceres væsentligt, således at apparaturet er lettere at håndtere både ved anvendelse (i hospitaler eller kliniske laboratorier skal generatorsystemet regelmæssigt udskiftes) og ved samling hos producenten. Det er en stor fordel, at kation-35 byttermaterialet også er til stede i det omhandlede generatorsystem. Som et resultat heraf kan eluatet 7

DK 154370B

renses i selve generatoren, således at den væske, der udtages fra generatoren og som indeholder den radioaktive datterisotop, har en høj kemisk og radio-nucleotid renhed, og således er egnet til radiofarma-5 ceutisk anvendelse. Efterfølgende rensning af eluatet, dvs. efter at det har forladt generatoren, er overflødig. En sådan påfølgende rensning er i almindelighed endog umulig eller i det mindste uønsket, eftersom den opnåede datterisotop i almindelighed har for kort 10 halveringstid til at være i stand til at gennemgå en sådan efterbehandling og også fordi en efterbehandling på et hospital eller klinisk laboratorium, hvor hjælpemidler, der er egnede til formålet ikke er tilstede, af sikkerhedsgrunde ikke kan komme på tale.

15 Det er almindeligt at indeslutte adsorbentet til moderisotopen i generatorsysternets reservoir mellem to filtre. For at anbringe den radioaktive moderisotop på adsorbentet, indføres en opløsning af denne isotop i den ene side af reservoiret. På 20 denne side anvendes ofte glasuld eller glasperler som filtermateriale. Imidlértid frembringer glasperler kanaldannelse i adsorbentet og derved ineffektiv påføring og en ikke ensartet fordeling af moderisotopen henover adsorbentet. Glasuld hæmmer ofte påfø-25 ringen på grund af en for stor modstand,og endvidere har den tendens til, ligesom syntetiske harpikser, f.eks. polyethylen, at adsorbere en smule moder isotop. Dette sidste er meget beklageligt, eftersom mængden af moderisotbp, der ikke er absorberet på ad-30 sorptionsmidlet ved eluering af generatoren, vil forurene eluatet.

Som et særligt aspekt ved opfindelsen har det 8

DK 154370 B

nu vist sig, at de ovennævnte ulemper kan fjernes ved at filteret på den side af generatorreservoiret, hvor opløsning af forældreisotop tilføres, udføres i sintret glas. Det har vist sig, at når der anvendes et sådant 5 filter, der naturligvis også kan anvendes i tidligere kendte isotopgeneratorer, kan der meget let opnås en effektiv og homogen påføring på adsorbentet, samtidig med at filteret ikke adsorberer noget af moderisotopen.

10 Generatorsysternet ifølge opfindelsen konstrue res fortrinsvis således, at både kationbytterharpiksen og moderisotopens adsorbent er til stede i det samme reservoir. Ved denne udførelsesform ved hvilken generatorens dimensioner kan minimiseres, og der kan 15 opnås en optimal renhed af den radiofarmaceutiske komposition, fremkommer de ovennævnte fordele endog bedre, samtidig med at produktionsomkostningerne også kan holdes så lave som muligt.

Ved en yderligere foretrukken udførelsesform 20 er reservoiret, der indeholder både kationbytterharpiksen og moderisotopens adsorbent, opdelt i to afdelinger, der er adskilt fra hinanden af et filter, hvis omkreds ligger op til reservoirets indre væg.

En afdeling af reservoiret har tilføringsmidler for 25 elueringsmidlet, og adsorbentet for moderisotopen er til stede mellem tilføringsmidlerne og adskillelsesfilteret, idet adsorbentet er indesluttet mellem det ovennævnte sintrede glasfilter og separationsfilteret. Den anden afdeling af reservoiret har udfø-30 ringsmidler for eluatet. Kationbyttermaterialet er til stede mellem separationsfilteret og udføringsmidlerne, idet rummet mellem adsorbentpartiklerne og mellem ionbytterens partikler er fyldt med en fysiologisk opløsning. Et separationsfilter, der er egnet til 35 dette formål, består af to filterskiver, der dækker hinanden fuldstændigt eller i det væsentlige fuldstændigt, idet den skive, der ligger op til adsorptionsmidlet, består af glasfiberpapir, f.eks. et millipore i i 9

DK 154370 B

pre-filter AP 200, og skiven,der ligger op til ionbytteren, består af porøst polyethylen.

Endeligt angår opfindelsen et reservoir til den ovennævnte generator, hvilket reservoir indeholder 5 både kationbyttermaterialet og adsorbentet for moder·** isotopen. Det har vist sig, at et sådant reservoir, der er fyldt og steriliseret, kan opbevares under uaf-kølede betingelser i mere end 3 måneder og kan anbringes i et generatorsystem på et vilkårligt tids-10 punkt i denne periode uden nogen forbehandling. Reservoiret kan derpå anvendes til at frembringe et eluat, der indeholder radioaktiv datterisotop i stort udbytte.

Dette er fordelagtigt, eftersom reservoirerne kan fremstilles som lagervarer og sendes til generatorsystem-15 leverandøren, der på ethvert ønsket tidspunkt kan anvende et reservoir til sit generatorsystem uden nogen forbehandling; dette giver en betydelig omkostningsbesparelse.

Opfindelsen beskrives nærmere under henvisning 20 til det følgende eksempel.

Tegningen viser et tværsnit af en gunstig udførelsesform for reservoiret til isotopgeneratoren ifølge opfindelsen. Et i det væsentlige cylindrisk reservoir (4) af et passende indifferent materiale, f.éks, glas-eller 25 et polymert materiale, fortrinsvis borosilikatglas, er gjort bredere i hver ende og forsynet med en flangedel (10, 13). Åbningerne ved reservoirets to ender er lukkede ved hjælp af gummipropper (2, 14) med en flangedel (11, 15) og en kappedel (12, 16); 30 proppens flangedel går i indgreb med reservoirets flangedel, idet kappedelen passer i reservoirets åbning. Flangedelene på prop og reservoir er forbundet ved hjælp af et metallåg, f.eks. et ombøjet låg af aluminium (1, 17). Reservoiret indeholder en opslæm-35 ning af en adsorbent (5) i en opløsning af 0,9%

NaCl i vand. Dette adsorbent består af A^O^-partikler, der fuldstændigt eller delvist er dækket af et lag fuldstændigt eller delvist hydratiseret mangandioxid.

DK 154370B

» ίο I reservoiret er adsorbentet indesluttet mellem et filter af sintret glas (3) med middelporøsitet og en filterskive af glasfiberpapir (6), nemlig et millipore pre-filter AP 200. Reservoiret indeholder 5 endvidere en opslæmning af harpiksen Bio-Rad 50W-X8 i Na+-form (8) i en opløsning af 0,9% NaCl i vand. Harpiksen er blevet omdannet til Na+-formen ved behandling med NaOH efterfulgt af vask med vand. Denne harpiks er indesluttet mellem en filterskive (7) af 10 porøst polyethylen, der ligger op til filterskiven (6) og en filterskive (18), der ligeledes er af porøst polyethylen,understøttet af en polycarbonat-afstandsring (9).

15 Eksempel 1

Ti af de ovenfor beskrevne reservoirer blev oplagret i 3 måneder og derpå anvendt til det følgende eksperiment.

Hvert reservoir blev fyldt med spaltningspro- 99 20 duoeret molybden-bærer-fri Mo i form af natrium-molybdat (pH 1-5-10) ved at perforere propperne i reservoirets ender, således at der blev opnået en indførings- og en udføringsåbning,og derpå bringe en opløsning af det radioaktive natriummolybdat til at 25 strømme ind i reservoiret gennem indføringsåbningen (ved A). Efter vask og sterilisation i en autoklav ved 121°C i 30 minutter, blev den således opnåede isotopgenerator anbragt i et generatorsystem. Isotopgeneratorens radioaktivitet var 1000 mCi.

30 Ved brug af generatoren blev elueringsmidlet tilført gennem indføringsåbningen i reservoirets ene ende (ved A), medens eluatet blev udtaget gennem udføringsåbningen i reservoirets modsatte ende. Generatorerne blev elueret med sterile isotoniske salt-35 opløsninger (0,9% vægt/rumfang% NaCl i vand) i mængder på 4,6 eller 15 ml, idet der blev opnået de gennemsnitlige elueringsudbytter, der er anført i tabellen nedenfor.

DK 154370B

11

Tabel 1 9 9m

Egenskaber af 4,6 ml og 15 ml Tc-holdige eluater.

Elueringsrumfang: 4,6 ml Elueringsrumfanga 15 ml_

Eluering Gennemsnitligt Eluering Gennemsnitligt 5 elueringsud- elueringsud- _bytte {%)__bytte (%.)_ 1 89,4 1 90,8 2 89,9 2 94,1 3 89,1 3 93,9 10 4 88,6 4 92,4 5 89,6 5 93,3 6 89,6 6 94,2 7 87,2 7 90,9 8 89,3 8 93,1 15 9 89,6 9 92,7 10 88,5 10 91,9

Analyser Analyser pH: 6 pH: 6

Radiokem. renhed > 99% Radiokem. renhed > 99% 20 Mn++: < 0,3 ug/ml Mn++: < 0,3 ug/ml

-L-L-L ·ί" 1" I

Al : < 0,5 ug/ml Al : < 0,5 ug/ml Mærkningseffektivitet: Mærkningseffektivitet: -EHDP 97,8% -EHDP 98,4% -Sb2 S3 97,.,5% -Sb2 S3 97,0% 25 Radionucleotid renheds Radionucleotid renhed: —"mo <1 nCi/mCi 99mTc -99Mo <2 nCi/mCi 99mTc -13lI <1 nCi/mCi 99mTc -13½ <i nCi/mCi 99ltlTc -103Ru <1 nCi/mCi 99rtlTc -103Ru <1 nCi/mCi 99raTc

Sterilitet: steril Sterilitet: steril 30 Apyrogenicitet:pyrogen-.fri| Apyrogenicitet: pyrogen-fri

Elueringsudbytterne, der er anført i .den ovenstående tabel, angiver det procentvise gennemsnit for de ti generatorer af teoretisk opnåelig 99mTc-a.ktivitet pr. eluering, idet generatorerne hver elueres ti gange 35 på hinanden følgende dage. Der blev således -opnået et stort elueringsudbytte, nemlig gennemsnitlig 89,06% + 2,15 og 92,17% + 1,64 af den teoretisk opnåelige "Reaktivitet ved eluering med henholdsvis 4,6 øg 15 ml elu-

V

12

DK 154370 B

eringsmiddel.

I den ovenstående tabel er der også anført de gennemsnitlige resultater af analysen af eluaterne. Den radiokemiske renhed blev bestemt ved hjælp af en papir- +"1“ ++-f- 5 chromatografisk metode; koncentrationen af Mn og Al blev bestemt ved henholdsvis en spektrofotometrisk metode og en kolorimetrisk metode (som quinalisarinkomplex).

Mærkningseffektiviteten for ethylenhydroxydiphosphonat.

9 9m (EHDP) og Sb2S2 viser, at det resulterende Tc er 10 fremragende egnet til fremstilling af ^^Tc-mærkede forbindelser og kan således anvendes til alle ønskede formål. Den radionucleotide renhed blev bestemt ved hjælp af en γ-analysator. For det meste kunne der findes spor 99 131 103 af radioisotoperne Mo, I og Ru; der blev ikke 15 fundet andre radionucleotide forureninger i eluatet.

Af de anførte resultater fremgår det, at de fyldte reservoirers langvarige oplagring ikke havde nogen som helst skadelig indflydelse på elueringsudbyttet og eluatets renhed.

20 Ved et andet eksperiment kunne den samme isotop generator elueres 15 gange med 20 ml fysiologisk saltopløsning, uden at elueringsudbyttet ændredes,eller at det Q Qrn resulterende technetium-eluat blev forurenet med kat-ioniske urenheder.

25 Eksempel 2

Ti yderligere søjler, der i det væsentlige svarede til de, der blev anvendt i eksempel 1, men med mindre 9 9m dødrumfang, blev anvendt txl at generere Tc. Det reducerede dødrumfang opnås ved at udelade afstandsringen 30 og anvende et cylindrisk reservoir uden flanger ved fremstilling af søjlen. Resultaterne er vist i de følgende tabeller.

DK 154370 B

. 13 ____

• ! ίΉ VO Ol CH O CT> l VO f H

Η in σ\ in. H -¾1 'i* co o . snooco r'cnr'co-oo 0 EO CO CO OO CO OO co co 1 -I —— —---—— -------------------

. CH og VO VO r-H cn : CO

H ;tn ro vo o ^ ca ^ ; σι (1) VS»--S^>· • οσιοοσίοσίι-Η σι <n an oo oo oo σι oo σι co

. HommoomooH

Η VDr"rH01rHCNVDO

Q) • oa o H 'sf co co i m oo σισισισισισισισι • cxD r— σι ^ m vo H co Η -ίΡΗνΟΟΝΟΟΟΟΟνΟ (JJ ‘».SK**'·'·**1· • O' O' LO VO 00 VO 00 vo O' 00 00 00 00 00 00 00 00 • vo vp m ί* Η σ> 'ί ο

i-l vOH^r-'tfVOrOCO

(j) »k·*****4»^ • σι oo oo o σι H ra σι vo οοοοοοσιοοσισιοο • ι-Η'νΡΟσίΓ'ι-ΗΟΟΟ ^ dj ' ' ' ' ' ' ' -

4-> · co Η H oo Η σι Η H

<Ud)in ησισιοοσιοοσσι -P -P_______________ -P -H , >ι>· ιηΗσίνοΟΙΠΗΗ ,Α -η η «ivoot—HiH.^oi οι Ό +J 0) - ' ' ' ' ' * -ipoicriiTiraoraoi H in nj 'i* σιοοοοοοσισισιοο 0) tn I ____________ Λ S U--- nj-HE-)· ι-ΐοπιησιοι>-Ηΐηιη

Enpgi-1 'ΤοονοΗοοοισι^ QJCTiQ) p σι · raoicTioHoHo H ro σιοοοοσισισισισι H tn ------:----- ri r-j . oooiinoor^i-looi

QjH ooHoraoiinoo {Jiflj · ''''''' pj · raHHrHoocriooo ftj ra σι cn cn σι σι oo σι σι tn_________ I—i H · vninmcNio^'^oa .pH ίΓΟ'ΦοΜΟίη^ροΐιη Φ i·*.* V x» ^ *». ·».

dP · om o o ca ra o ca H

--1-1 σι σι σι σι σι σι σι σι r i μ ;3 Q) P η—1 iH i—1 r—1 rH rH rH i—1

Pitn 'g S £ S S S S S

-P <l) t n W

S p pj βίίΐ vo vo vo in vo m vo J3 ΗΉ ΙΪΗ - ' * H *· H ' Ί3 <D μ ip sf «ϋ* ^

P

ω ^—-:-------------

Di “i C S -P I

ri Ol P

μ σι Η oo Η co co σ> vo o in

(D >)VovoooococaH. H

Ρ·ΗΜΗ!ί> H rH 00 O 00 00 00

i—1 O °P rH i—I i—1 rH i—I rH rH

H S Oi : • P · Φ μ H ro ·ϋ< mvo t— σι o in p j 1-1

DK 154370 B

14

Tabel 3

Kemisk renhed af eluat.

1. eluat 10. eluat gen t nr. ------ pH μ g Μη/ml μ g Al/ml. pH μ g Μη/ml μ g Al/ml 51 5,8 < 0,3 < 1 5,8 0,55 < 1 3 5,9 5,9 <0,30 4 5,8 5,8 <0,30 5 5,9 6,0 <0,30 6 5,8 5,9 0,35 10 7 5,8 5,8 <0,30 9 6,0 5,9 0,78 10 5,8 i * 5,8 <0,30 φ

Radiokemisk renhed - 1. eluater > 99% Mærkningsegenskaber - 1. eluater Sb2Sg kolloid.

15 Mærket med 2 ml fra 4,6 ml eluat 96,0% 4 ml fra 4,6 ml eluat 93,9% 2 ml fra 15 ml eluat 100,0% 4 ml fra 15 ml eluat 99,8% 15

DK 154370 B

• t—1 U Q)co^Qincncn<j\cQcn 0 r- ro vo r-* σ* H ir) 4J I s ·. *> < ^

(d O H ri N O H O <N H

10 H

>i----------

H

id · ρ H O '^ncnioH-M'n cd øoiinooovoncno

ID »OOHOCMHO H

iH OV

(d _____________________^_ c rd χ H^HincMnovcM in 1 ørsionvoinco'd' n i—i · i—i cm η o Η Η Η i i—i ø oo ____._____L_

P

<U

\ Η Η - Η Γ-» vo 00 -tf H VO

H ø n o n o vo p* oo vo f(J *» *. ·«* »«. ·» *>» . *>

>g *OCMCMHCMHH H

p~

·· ^ ________* _ _, , ... il il i I

u o -P Hco Hvo cm p^p- o, in X ø r·" ^ oo cn η ·μ< vo ' cm ø -

-p *o Hr-I O CM Η Η H

_ 0) VO , ^ t5 ____ I------L-- H · ø T-(r-nroooooHLn

,0 Qj'sj'CNTroonLnH

id

EH »HHCMHnCMHH

in » HH cm οι ρ~ H cm ov n ø ovinHcooHinn ,—s O'OHCMOnCMHH EH M1 g _;__________ σι O ·

HCMOHOvI^OV^ H

h ø p» o n H o oo vo o .**·****%,**·>.**

g.HCNCMHnnHH

\ n

S

ø o · cd o H p~ o n ιο H p~ cm cm h ø’κt,p'C0CMonn'M, 0) -H >. ·>· *» *» “· *· *· **

&> O · Ή HCM Η n CM CM H

Ό- C cm CD ^____________

M

(D

Ό tjiHæooHtnooocM

. p p 0 P- 00 CM o ^ o m 00 -pp η * *» * * ^ *. * cd p · ii—i i—i n i—i m cm cm <—i

PØ > H

Η Ό -H - _____ _____ __——----- ——-.

0 P w

0 Ό M

•H d P P

0 I

OH o · Η η ίι* in vo ρ» σ o

g Ti g P H

o p o 0 ! o η σν tn _L__i—I______ 16

DK 154370B

a H

-i i d a = = * = = = = βω σβ Jj ft ?L__B_- 0): ϋ ft EH <.

SS id Λ 5Ϊ ^ i e -h; ξ! $ - B B B - B B - <D ft. 5:1 “ tie S J! S'* : §' g _ttioo. ----- S g ' S £ 8 -¾ id ft

S a * J O

ω ° h N ft om ®d ω.......

ft Ο . ΰ m.......

8¾ ο Η S

^ ω - η η •Η >Η — =ft--□--"Tj— >3 d - « a) ft o ti Λ Ο fd EH Ο

ID X

Ή ft .,** ο σι ο η γ·' ω ti £ U onHH^

Eh 3 « ft ft Q Η φ g rd σ £--Μ- Ο ft & Λ μ £ , « ft « > ί Ε ί s s s s ti 3 s H g P ft

<U n U

O ft ft ft ft

nj___(D

'O $ 8 O

<D Q) ^ n ft Sh ft ω ii ;H T, ft >i ft ft m 9 O -H ft Φ Φ +1 < ft in ^ h ^ S' ft jri to oo ® 1 _ w- 3 O o o -ft •ΰ ® h c φ = = * * W *> -ρφ φ _,H 3 i μ O t3 , S ft ft 0) ft J ft M ft ϋ

ft ft Q) -H

ϋ--~ ft ft ft & c! ft 0) ft ft h ft d1 O ft ft o ft a> u u 'S 'S § ιΠηττιηνοΓ^σο Φ (0 G Pn _j -M ft

Pi H -La-----□_ cn C

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk acceptabel radioisotopholdig væske med høj kemisk renhed og en høj koncentration af radioisotopen, der 5 er en datterisotop af en moderradioisotop fremstillet ved fission, kendetegnet ved, at den omfatter: a) adsorption af moderradioisotopen på en adsorbent b) eluering af datterradioisotopen med et eluerings-middel, der er en fysiologisk opløsning, og 10 c) rensning af eluatet, der indeholder datterradioisotopen, med et kationbyttermateriale, der selektivt adsorberer forurenende stoffer i eluatet.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som moderisotop anvendes molybden-99.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg net ved, at der som adsorbent for moderisotopen anvendes aluminiumoxid, der indeholder helt eller delvist hydratiseret mangandioxid.

4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt :af de fore-20 gående krav, kendetegnet ved, at der som kationbyttermateriale anvendes en kationbytterharpiks, fortrinsvis en stærkt sur kationbytterharpiks, der er blevet neutraliseret.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendeteg-25 n e t ved, at der som harpiks anvendes en stærkt sur kationbytterharpiks, der er omdannet til Na+-, K+- eller NH4+-formen.

6. Isotopgeneratorsystem til fremstilling af en farmaceutisk acceptabel radioisotopholdig væske med høj 30 kemisk renhed og esn høj koncentration af radioisotopen, der er en datterisotop af en moderradioisotop, der er fremstillet ved fission og er helt eller i det væsentlige bærerfri, kendetegnet ved, at det omfatter et reservoir med et tilføring smiddel for elue-35 ringsmidlet og et udføringsmiddel for eluatet-, og som indeholder et adsorptionsmiddel for moderradioisotopen DK 154370 B og et kationbyttermateriale, som selektivt vil adsorbere forurenende stoffer i eluatet, idet der er væskeforbindelse mellem tilføringsmidlet, adsorptionsmidlet, ka-tionbyttermaterialet og udføringsmidlet, som definerer 5 en væskepassage, ad hvilken elueringsmidlet kan træde ind i reservoiret og dernæst succesivt passere gennem adsorptionsmidlet, kationbyttermaterialet og udføringsmidlet.

7. Generatorsystem ifølge krav 6, hvori adsorbe-10 ringsmidlet til moderisotopen i reservoiret er indesluttet mellem to filtre, kendetegnet ved, at filteret på den side af reservoiret, hvor opløsningen af moderisotopen under påfyldningen indføres,består af sintret glas.

8. Generatorsystem ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet ved, at kationbyttermaterialet er til stede i det samme reservoir som elueringsmidlet for moderisotopen.

9. Generatorsystem ifølge krav 8, kende-20 tegnet ved, at reservoiret er inddelt i to afdelinger, der er adskilt fra hinanden med et filter, hvis omkreds ligger op til den indre væg af reservoiret, i hvilket adsorberingsmidlet for moderisotopen er til stede i én afdeling, der har tilføringsmidler for elue- 25 ringsmidlet, mellem tilføringsmidler og seperationsfilter, idet adsorberingsmidlet er indesluttet mellem et filter af sintret glas og separationsfilteret, og i hvilket kationbyttermaterialet er til stede i den anden afdeling, der har udføringsmidler for eluatet, mellem 30 separationsfilter og udføringsmidler, idet rummet mellem adsorberingsmiddelpartiklerne og mellem ionbytterpar-tiklerne er fyldt med en fysiologisk opløsning.

10. Generatorsystem ifølge krav 9, k ende-tegnet ved, at separationsfilteret består af to 35 skiver, der dækker hinanden fuldstændigt eller i det væsentlige fuldstændigt, idet skiven, der ligger op til DK 154370 B adsorberingsmidlet, består af glasfiberpapir,., og skiven, der ligger op til ionbytteren, består af porøs polyethy-len.

11. Reservoir til et generatorsystem ifølge krav 5 8, kendetegnet ved, at reservoiret ;både har et adsorberingsmiddel for moderisotopen og et kationbytter-materiale.

12. Reservoir til et generatorsystem ifølge krav 9 eller 10, kendetegnet ved, at reservoiret 10 er opdelt i to afdelinger, der er adskilt fra hinanden af et filter, hvis omkreds ligger op til den indre væg af reservoiret, hvori adsorberingsmidlet formoderisotopen er til stede i én afdeling, der har tilførings-midler for elueringsmidlet, mellem tilføringsmidlerne 15 og separationsfilter, idet adsorberingsmidlet er indesluttet mellem et filter af sintret glas og separationsfilteret, og i hvilket kationbyttermaterialet er til stede i den anden afdeling, der har udføringsmidler for eluatet, mellem separationsfilter og udførings-20 midler, idet rummet mellem adsorberingsmiddelpartiklerne og mellem ionbytterpartiklerne er fyldt med en fysiologisk opløsning.

13. Reservoir til en radioisotopgenerator ifølge krav 6, hvilket reservoir har to filtre, hvorimellem 25 adsorberingsmidlet for moderisotopen er indesluttet, kendetegnet ved, at på den side af reservoiret, hvor opløsningen af moderisotopen tilføres under påfyldningen af adsorberingsmidlet, består filteret af sintret glas.