DK155021B - Fremgangsmaade og apparat til frembringelse af technetium-99m ud fra molybden-99 - Google Patents

Description

DK 155021 B

Den foreliggende opfindelse angår en forbedring ved oparbejdningen af molybdæn-99/technetium-99m i såkaldte "generatorer", som rummer et understøtningsmedium i form af aluminiumoxid - ifølge opfindelsen med flere forskellige 5 pH-værdier - idet man sigter på at minimere de problemer, som ellers er knyttet hertil i form af lave udbytter efter eluering.

Technetium-99m er blevet anvendt i vid udstrækning inden for området kernemedicin til skandering og synlig-10 gørelse af forskellige organer og væv i legemet. Koblet med forskellige stoffer har denne isotop været anvendt til f.eks. at synliggøre hjernen, lungerne, blodet, skjoldbruskkirtlen, leveren, milten, benbygningen og nyrerne. En af grundene til den vidt udbredte godtagelse af technetium-99m inden 15 for kernemedicinområdet er dennes forholdsvis korte halveringstid på ca. 6 timer. Medens den korte halveringstid for technetium-99m er til fordel ved at bringe de fysiologiske risici, som er knyttet til radioisotopers brug, ned på det lavest mulige nivea, gør den det også stærkt ønskeligt 20 at frembringe det kortlivede radionucleid så tæt på dettes brugstidspunkt som muligt.

Patentlitteraturen tilvejebringer mange eksempler på apparater og metoder, der kan anvendes til frembringelsen af technetium-99m (der inden for generatorteknikken benævnes 25 "datter-radionucleid") ud fra molybden-99 (der inden for generatorteknikken benævnes "moder-nucleid"), se f.eks. USA patentskrift nr. 3.369.121 og nr. 3.920.995. De generatorer, som for øjeblikket er i brug til frembringelse af technetium-99m ud fra molybdæn-99, omfatter et i en beholder anbragt 30 bærermedium eller understøtningsmedium, f.eks. aluminiumoxid af chromatografisk kvalitet, på hvilket molybdæn-99 er adsor-beret. Beholderen udgør en del af et sterilt system, der yderligere omfatter adgangsorganer til indførelse af et elueringsmiddel på bærermediet hvortil molybdæn-99 er adsor-35 beret, og afgangsorganer til fjernelse af eluatet indeholdende technetium-99m fra bærermediet. Driften af denne type

DK 155021B

2 generator er, således som forklaret af Boyd i "Recent Development in Generators of 99mTc", i beretningen fra et symposium over radiofarmaceutika og mærkede forbindelser holdt i København, den 26-30 marts 1973 og udgivet af den interna-5 tionale atomenergikommission i Wien (1973) baseret på forskellene i bærermaterialets fordelingskoefficientværdier for ionerne af molybdæn-99 og technetium-99m. Ved at sende et rigtigt eller hensigtsmæssigt elueringsmiddel igennem bærermediet vil man nå til eluering af technetium-99m. Hvis 10 fysiologisk saltvand anvendes som elueringsmiddel eller eluant, vil technetium-99m elueres i form af natriumpertech-netat. Pertechnetationen har en valens på +7, hvilket er den højeste og mest stabile oxidationstilstand for technetium i opløsning.

15 Kommercielle generatorer af den ovenfor beskrevne type, der indeholder aluminiumoxid som bærermediet leveres til køberne beregnet på periodevis eluering. Den mængde technetium-99m (udtrykt i millicuries) som fås ved begyndel-seselueringen, vil afhænge af generatorens oprindelige for-20 måen eller kapacitet. Den aktivitet, som fås ved efterfølgende elueringer, vil afhænge af tidsintervallet mellem elu-eringerne. Et problem, man ofte støder på hos generatorerne, er det lave udbytte (utilstrækkelig fjernelse) af technetium-99m. Disse udbytteproblemer forekommer hyppigst under de 25 tidlige elueringer i høj-aktivitetsgeneratorer og er sædvan- •3 ligvis resultatet af en forsinket frigivelse af technetium--99m fra aluminiumoxidet. Det er muligt for brugeren af generatoren at kompensere for det lave udbytte ved at foretage yderligere eluering af generatoren; men en sådan ekstra 30 eluering er i høj grad uønskelig på grund af den yderligere risiko for udsættelse for stråling og på grund af den hertil knyttede ekstra ulejlighed.

Problemer med lavt udbytte er allerede diskuteret i litteraturen (se ovennævnte litteratursted af Boyd, såvel 35 som Vesely med flere "Some Chemical and Analytical Problems * Connected with TC-99m Generators", Radiopharmaceuticals 3

DK 155021 B

from Generator-Produced Radionuclides (Proc. Panel Vienna, 1970) af den internationale atomenergikommission i Wien (1970)) og er tilskrevet virkningen fra ioniserende stråling efter technetium-99m's valenstilstand. Kombinationen af 5 høje strålingsniveauer og vand har reduktiv natur, der kan bevirke, at technetium går fra sin højeste valenstilstand +7 til lavere oxidationstrin, hvilket gør technetium vanskelig om ikke umulig at fjerne fra generatorsystemet ved hjælp af isotonisk saltvandsopløsning.

10 Den kendte teknik har behandlet problemet med lave udbytter ved at benytte et oxidationsmiddel i saltvandselu-anten eller på aluminiumoxidsøjlen (se f.eks. USA patentskrift nr. 3.664.964). Hovedulempen ved denne teknik er, at technetiumeluatet fra generatoren hyppigt anvendes således 15 som ovenfor beskrevet til at mærke stoffer til stedfæstelse (og efterfølgende afbildning og synliggørelse) i forskellige organer og væv. Materialerne foreligger ofte i form af kommercielle sæt udstyr, som foruden det stof, der skal mærkes, omfatter et reduktionsmiddel til at lette mærkningen. Til-20 stedeværelsen af et oxidationsmiddel i eluatet kan virke skadende på denne efterfølgende behandling eller anvendelse.

Det er derfor den foreliggende opfindelses formål at nedbringe, imødegå eller helt fjerne problemerne med lavt udbytte i molybdæn-99/technetium-99m generatorer.

25 Dette formål med opfindelsen i retning af at for mindske eller eliminere problemer med lave udbytter ved anvendelsen af molybdæn-99/technetium-99m generatorer opnås vel at mærke uden hjælp af et oxidationsmiddel.

At dette formål såvel som andre fordele opnås ved 30 opfindelsens udøvelse, vil fremgå tydeligere for fagmanden inden for området kernemedicin ved nedenstående gennemgang af fremgangsmåden ifølge opfindelsen og apparatet til dens udøvelse.

Det har nemlig nu vist sig, at man kan opnå mere 35 ensartede udbytter af technetium-99m fra en molybdæn-99/tech-netium-99m generator, såfremt generatorens aluminiumoxid-

DK 155021 B

4 bærermedium udgøres af mindst to lejer eller lag af aluminiumoxid, hvoraf det første lag har et forholdsvis højt pH og det andet lag har et forholdsvis lavt pH.

Dette illustreres nærmere i tegningen, på hvilken 5 fig. 1 viser et perspektivbillede af en generator hvoraf en del af overfladen er vist bortskåret for at afsløre dens forbindelse med afgangsledningen, og fig. 2 er et opret sidebillede af en søjle eller kolonne vist i tværsnit for at illustrere bærermediet i 10 form af flere lag aluminiumoxid med forskelligt pH.

Problemerne med lave udbytter hos molybdæn-99/tech-netium-99m-generatorer minimeres ved diffusion af molybdæn--99 på aluminiumbæremediet. Nettovirkningen af diffusionsfordelingen for molybdæn-99 er at sprede radioaktiviteten 15 over et større rumfang og nedsætter strålingsdosen til et enhedsrumfang i generatorkolonnen. En ensartet og effektiv diffusionsteori for molybdæn 99 på aluminiumoxid-understøt-ningsmediet har vist sig at være baseret på sammenhængen mellem aluminiumoxids pH og affiniteten for molybdæn 99 til 20 aluminiumoxidet.

Maksimumadsorption af molybdæn-99 (i vandig opløsning) sker ved et pH på ca. 2,0 til ca. 6,0. Diffusionskoefficienten falder med fire størrelsesenheder (dvs. 104) ved pH 8 og med en faktor 2 ved pH 12.

25 Effektiv diffusion af molybdæn-99 på aluminiumoxid- bærermediet i en molybdæn-99/technetium-99m-generator opnås ved ifølge opfindelsen at anvende et aluminiumoxidbærermedium med flere pH-værdier. Aluminiumoxidbærermediet, som anvendes i generatoren ifølge opfindelsen, omfatter et første lag 30 eller leje, som indeholder aluminiumoxid med et pH på over ca. 6,0, og et andet leje med aluminiumoxid, hvis pH ligger under ca. 6,0, nemlig med den forudsætning, at de to alumi-niumoxidlags pH har en forskel på mindst ca. 0,5 pH-enheder. Fortrinsvis vil pH for aluminiumoxidet i det første lag 35 være fra ca. 7,0 til ca. 10,0 og pH for aluminiumoxidet i 5

DK 155021 B

det andet lag vil være fra ca. 3,5 til ca. 5,5, men fortrinsvis ca. 4,1.

Således som ovenfor beskrevet omfatter molybdæn-99/-technetium-99m-generatorerne ifølge opfindelsen et aluminium-5 oxidbærermedium med flere lag med reguleret pH således som vist i fig. 2, der har mindst to lag aluminiumoxid (42 og 44). Udtrykket "første lag" henfører til det aluminiumoxid, der først modtager molybdæn 99 under kolonnens påfyldning, og udtrykket "andet lag" henfører til det aluminiumoxid, 10 som modtager molybdæn-99, efter at det har passeret gennem det første lag. Da det første aluminiumoxidlag har et pH på over ca. 6,0, vil det molybdæn-99, som sættes på søjlen, diffunderet gennem laget og når frem til det andet lag. Det andet lag er nødvendigt for at forhindre udsivningen af 15 molybdæn-99 (der inden for teknikken er kendt som "moly leakage") fra kolonnen.

Aluminiumoxidbærermediet, som påtænkes brugt i generatoren ifølge opfindelsen, kan have yderligere lag aluminiumoxid indskudt mellem det første og det andet lag eller 20 anbragt efter det andet lag. Den kritiske begrænsning er, at pH for de forskellige aluminiumoxidlag ikke forøges (dvs. aluminiumoxidet må ikke blive mere basisk) fra det i rækkefølgen først anbragte lag videre til de næstfølgende lag. Beregnet til brug i generatoren ifølge opfindelsen er et 25 aluminiumoxidbæremedium opbygget af aluminiumoxid med faldende pH gradient fra det aluminiumoxid, som først kommer i kontakt med molybdæn 99, og videre til aluminiumoxidet længst væk fra eller efter det først kontaktede aluminiumoxid.

Således som det kan ses fra ovenstående beskrivelse, 30 nødvendiggør konstruktionen af et aluminiumoxidbærerlag med flere pH værdier til brug i generatoren ifølge opfindelsen optimeringen af aluminiumoxidlagenes højder. Det første lag bør være tilstrækkeligt højt til at tillade diffusionen af molybdæn 99 i en sådan grad, der vil resultere i, at man i 35 det væsentlige ingen problemer har med lavt udbytte. Det næste lag bør være tilstrækkeligt højt til at forhindre

DK 155021 B

6 enhver betydningsfuld udsivning eller lækage af molybdæn 99. Optimale laghøjder vil naturligvis variere med de anvendte aluminiumoxiders pH. Det foretrækkes imidlertid, at det første lag indeholder fra ca. 15 til ca. 25 vægtprocent 5 af den totale mængde aluminiumoxid, og at det andet lag indeholder ca. 75 til ca. 85 vægtprocent af den totale mængde aluminiumoxid i en tolagskolonne.

Ud over den ovenfor beskrevne aluminiumoxidkolonne med flere forskellige pH-værdier vil molybdæn-99/technetium-10 -99m generatorsystemet ifølge opfindelsen i øvrigt omfatte adgangsorganer til indførelse af en eluant på søjlen med aluminiumoxid af flere forskellige pH-værdier, hvortil mo-lybdæn-99 skal adsorberes, og adgangsorganer til fjernelse af eluatet indeholdende technetium-99m fra kolonnen. Fig. 1 15 illustrerer en specifik udførelsesform for en generator ifølge opfindelsen. En mere fuldstændig beskrivelse af generatoren kan findes i USA patentskrift nr. 3.920.995. Generatoren 10 er forseglet ved sin top 14 og sin bund 16 ved hjælp af stopstykker 17 indrettet til at gennembores med 20 injektionssprøjtenåle med det formål at sætte molybdæn-99 på aluminiumoxidlagene 42, 44, der hviler på en skive 46. Elueringsmiddel kan tilføres til generatoren 10 gennem en ledning 18 og eluat fjernes gennem en ledning 20. Ledningerne er vist som særskilte rør indkapslet i tilslutninger 22 og 25 24, der er bygget ud i et med huset 12. Ledningerne 18 og 20 kan naturligvis også bygges ud i et med huset 12, idet hele enheden kan udformes i støbt plast. Afdækninger 26 og 28, som afspærrer ledningerne 18 og 20 tæt, omfatter støbte bægere 30 med en stamme eller stængel 32, der indkapsler de 30 udadvendende ender af ledningerne 18 og 20. Dog er ledningerne 18 og 20 forsynet med åbne ender, som ikke blokeres med bægere 30, men munder ud i et kammer. Et gennemstikkeligt lukke 34 er monteret som forsegling på bægerne 30 og holdes på plads af en bøjelig metalring 33, som er påkrympet omkring 35 bægerne 30 og lukket 34.

7

DK 155021 B

Elueringsmiddel indføres i generatoren 10 ved at sendes gennem lukket 34 ind i bægeret 30 og føres derfra videre ind til tilførselsledningen 18. Idet der tilvejebringes formindsket tryk i afdækningen 28 trækkes eluerings-5 midlet gennem generatoren 10, hvor det passerer gennem alu-miniumoxidlagene 40 og 42, hvor det opsamler technetium-99m og fører dette videre til den nederst beliggende ende 40 af afgangsledningen 20. Fortrinsvis anvendes en evakueret beholder til at tilvejebringe det nedsatte tryk over dækslet 10 28 og trække væske ud af bægeret 30 gennem afdækningen 28.

Mange forskellige metoder til opfyldning af en generator af den ovenfor beskrevne type med aluminiumoxidunder-støtningsmediet vil være indlysende for fagmanden ved udøvelse af opfindelsen. Det har imidlertid vist sig, at der 15 opnås særlig tilfredsstillende resultater, når kolonnen først fyldes med aluminiumoxid til det andet lag, hvorefter aluminiumoxidet fra dette andet lag fjernes fra toppen af søjlen til ønsket dybde for det første lag, og aluminiumoxid til det første lag derpå sættes til søjlen.

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til frembringelse af technetium-99m ud fra molybdæn-99 , ved hvilken man sender et elueringsmiddel gennem et aluminiumoxidbærermedium, på hvilket molybdæn 99 5 er adsorberet, og indsamler eluatet indeholdende technetium--99m, kendetegnet ved, at man anvender et aluminiumoxidbærermedium omfattende mindst to lag aluminiumoxid, hvoraf det første lag har et pH over ca. 6,0 og det andet lag har et pH under ca. 6,0, og de to lags pH har en forskel 10 på mindst 0,5.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det første lag aluminiumoxid har et pH fra ca. 7,0 til ca. 10,0.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-15 tegnet ved, at det andet lag aluminiumoxid har et pH fra ca. 3,5 til ca. 5,5.

4. Apparat til udøvelse af fremgangsmåden ifølge krav 1, 2 eller 3 til frembringelse af technetium-99m ud fra molybdæn-99 og omfattende et aluminiumoxidbærermedium 20 (42, 44) til adsorption af molybdæn-99, organer (10, 12, 46. til at rumme aluminiumoxidbærermediet, tilførselsorgan (18) til at modtage elueringsmidlet og afgangsorgan (20) til at fjerne eluatet, kendetegnet ved, at aluminiumoxidbærermediet omfatter mindst to lag (42, 44) alu-25 miniumoxid, hvoraf det første lag (42) har et pH på over ca. 6,0 og det andet lag (44) har et pH på under ca. 6,0, og at forskellen i de to lags pH er mindst 0,5.

5. Apparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det første lag aluminiumoxid har et pH på ca. 7,0 30 til ca. 10,0.

6. Apparat ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at det andet lag aluminiumoxid har et pH fra ca. 3,5 til ca. 5,5.