CH620829A5 - - Google Patents

Description

La présente invention a pour objet un procédé de production de technétium-99m à partir de molybdène 99 adsorbé sur un milieu de support en alumine à plusieurs pH qui minimise les difficultés de faible rendement lors de l'élution.

Le technétium-99m est très utilisé dans le domaine de la médecine nucléaire pour le scanning et la visualisation de divers organes et tissus dans le corps. Lorsqu'il est couplé avec diverses substances, on l'a utilisé par exemple pour la visualisation du cerveau, des poumons, de la masse sanguine, la thyroïde, le foie, la rate, les os et le rein. Une des raisons de l'utilisation très étendue du technétium-99m dans le domaine de la médecine nucléaire est sa période relativement courte, environ 6 h. Tandis que la période courte du technétium-99m est avantageuse pour minimiser les risques physiologiques associés à l'utilisation des radio-isotopes, cela implique de devoir former un radionuclide de période courte aussi près que possible du moment de l'utilisation.

La littérature des brevets donne de nombreux exemples d'appareils et de procédés qu'on peut utiliser pour produire le techné- ' tium-99m (appelé dans le métier le radionuclide fille) à partir du molybdène-99 (appelé dans le métier le radionuclide mère); voir par exemple les brevets USA Nos 3369121 et 3920995. Les générateurs couramment utilisés pour la production du technétium-99m à partir du molybdène-99 comprennent un milieu de support dans un récipient, par exemple de l'alumine de qualité chromatogra-phique sur lequel est adsorbé le molybdène-99. Le récipient fait partie d'un appareil stérile qui comprend en outre une entrée pour introduire un éluant sur le milieu de support sur lequel est adsorbé le molybdène-99 et une sortie pour enlever l'éluat contenant le technétium-99m du milieu de support. Le fonctionnement de ce type de générateur, comme expliqué par Boyd, « Recent Developments in Generators of 99mTc», Proceedings of a Symposium on Radiopharmaceuticals and Labelled Compounds, Copenhague, 26-30 mars 1973, Agence internationale de l'énergie atomique, Vienne (1973), est basé sur les différences des valeurs du coefficient de répartition de la substance véhicule pour les ions de molybdène-99 et de technétium-99m. Il résulte du passage de l'éluant approprié à travers le milieu de support l'élution du technétium-99m. Si on utilise comme éluant une solution physiologique saline, le technétium-99m est élué sous forme de pertech-nétate de sodium. L'ion pertechnétate a une valence de +7 et c'est l'état d'oxydation le plus stable et le plus élevé de technétium en solution.

Des générateurs commerciaux du type décrit plus haut, ayant l'alumine comme milieu de support, sont fournis aux clients pour l'élution périodique. La quantité (en millicuries) de technétium-99m obtenue dans l'élution initiale dépend du pouvoir original du générateur. L'activité obtenue lors d'élutions subséquentes dépend de l'intervalle de temps entre les élutions. Une difficulté qu'on rencontre souvent avec les générateurs est un rendement faible (séparation incomplète) du technétium-99m. Ces difficultés de rendement se produisent le plus souvent pendant les premières élutions de générateurs à activité élevée et résultent généralement d'une libération retardée du technétium-99m de l'alumine. L'utilisateur du générateur peut compenser le rendement faible par une élution supplémentaire de générateur, mais une telle élution supplémentaire est très désavantageuse à cause du risque supplémentaire d'exposition à la radiation et parce que cela n'est pas commode.

On a discuté des difficultés de rendement faible dans la littérature [voir Boyd ci-dessus et Vesely et al., «Some Chemical and Analytical Problems Connected with Tc-99m Generators», Radiopharmaceuticals from Generator-Produced Radionuclides (Proc. Panel Vienna, 1970, Agence internationale de l'énergie atomique, Vienne (1970)] et on les a attribuées à l'essai de la radiation ionisante sur l'état de valence du technétium-99m. La nature réductrice de l'association de niveau de radiation élevé et d'eau peut être cause que le technétium passe de sa valence la plus ' élevée, c'est-à-dire + 7, à des états d'oxydation plus bas, ce qui rend le technétium difficile, sinon impossible, à enlever du générateur avec une solution saline isotonique.

Antérieurement, on s'est occupé de la difficulté des rendements faibles en utilisant un agent oxydant dans l'éluant qui est une solution saline ou sur la colonne d'alumine (voir par exemple brevet USA N° 3664964). Le principal désavantage de cette technique est que l'éluat de technétium provenant du générateur est souvent utilisé, comme décrit plus haut, pour marquer des substances pour la localisation (et ensuite la formation d'images et la visualisation) dans divers organes et tissus. Les substances sont souvent sous forme de trousses du commerce qui contiennent, en plus de la substance à marquer, un agent réducteur pour faciliter le marquage. La présence d'un agent oxydant dans l'éluat peut nuire à ce procédé.

Un but de la présente invention est de réduire ou d'éliminer les difficultés de faible rendement dans les générateurs de technétium-99m à partir de molybdène-99, sans l'aide d'un agent oxydant.

On a maintenant trouvé qu'on peut obtenir des rendements en technétium-99m plus uniformes à partir de molybdène-99, si le milieu de support dans le générateur comprend au moins deux lits d'alumine, un premier lit ayant un pH au-dessus de 6,0 et un deuxième lit ayant un pH en dessous de 6,0, la différence de pH entre les deux lits étant d'au moins 0,5.

Le dessin annexé illustre à titre d'exemple une forme d'exécution de la présente invention.

La fig. 1 est une vue en perspective partiellement ouverte d'un générateur montrant sa connexion avec le conduit de sortie.

La fig. 2 est une colonne représentée en coupe verticale qui illustre le milieu de support d'alumine à plusieurs pH.

Les difficultés de faible rendement avec les générateurs de technétium-99m à partir de molybdène-99 sont minimisées par la diffusion du molybdène-99 sur le milieu de support d'alumine. L'effet net de la répartition diffuse du molybdène-99 est de répar-

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tir la radioactivité dans un volume plus grand et de diminuer la dose de radiation par volume unité à l'intérieur de la colonne du générateur. On a trouvé une approche uniforme et efficace de la diffusion du molybdène-99 sur le milieu de support qui est de l'alumine en se fondant sur la relation entre le pH de l'alumine et s l'affinité du molybdène-99 envers l'alumine.

L'adsorption maximale du molybdène-99 (en solution aqueuse) se produit à un pH d'environ 2,0 à 6,0. Le coefficient de diffusion tombe de quatre ordres de grandeur (c'est-à-dire 104) à un pH 8 et d'un facteur de 2 à pH 12. io

La diffusion efficace du molybdène-99 sur l'alumine dans un générateur de technétium-99m à partir de molybdène-99 est obtenue en utilisant un milieu de support d'alumine à plusieurs pH. Le milieu de support d'alumine utilisé dans les présents générateurs comprend un premier lit ayant une alumine d'un pH is au-dessus de 6,0 et un deuxième lit ayant de l'alumine d'un pH en dessous de 6,0, à condition que le pH des deux lits d'alumine diffère d'au moins 0,5. Avantageusement, le pH de l'alumine dans le premier lit est de 7,0 à 10,0 et le pH de l'alumine dans le deuxième lit est de 3,5 à 5,5, et de préférence environ 4,1. 20

Comme on l'a décrit plus haut, les générateurs de technétium-99m à partir de molybdène-99 englobés par la présente invention comprennent un milieu de support d'alumine à plusieurs lits de pH réglé, comme représenté dans la fig. 2, ayant au moins deux lits d'alumine (42,44). L'expression premier lit se rapporte à 25 l'alumine qui reçoit en premier le molybdène-99 pendant le chargement de la colonne et l'expression deuxième lit se rapporte à l'alumine qui reçoit le molybdène-99 après son passage à travers le premier lit. Du moment que le premier lit d'alumine a un pH au-dessus de 6,0, le molybdène-99 chargé sur la colonne diffuse à 30 travers le lit et atteint le deuxième lit. Le deuxième lit est nécessaire pour empêcher la fuite du molybdène-99 (appelé dans le métier moly leakage) de la colonne.

Le milieu de support d'alumine envisagé pour l'utilisation dans les présents générateurs peut comporter des lits d'alumine 35 supplémentaires entre le premier et le deuxième lit ou après le deuxième lit. La limite critique est que le pH des divers lits d'alumine n'augmente pas (c'est-à-dire que l'alumine ne devienne pas plus basique) depuis le premier lit et successivement à travers les lits subséquents. Pour l'utilisation dans les présents générateurs, 40 on envisage un milieu de support fait d'alumine ayant un gradient de pH décroissant depuis l'alumine mise en contact avec le molyb-dène-99 en premier lieu et l'alumine la plus éloignée de l'alumine mise en contact en premier lieu.

Il existe des hauteurs optimales pour les lits d'alumine. De 45 préférence, le premier lit a une hauteur suffisante pour permettre la diffusion du molybdène-99 jusqu'au point dont ne résultent pratiquement pas de difficultés de rendement faible et le deuxième lit a une hauteur suffisante pour empêcher une fuite appréciable de molybdène-99. Les hauteurs optimales de lits varient bien entendu suivant le pH des alumines utilisées. Cependant, on préfère que le premier lit contienne de 15 à 25% en poids de l'alumine totale et le deuxième lit de 75 à 85% en poids de l'alumine totale dans une colonne à deux lits.

En plus de la colonne d'alumine à plusieurs pH décrite ci-dessus, le présent générateur de technétium-99m à partir de molybdène-99 comprend une entrée pour l'introduction d'un éluant sur la colonne d'alumine à plusieurs pH sur laquelle est adsorbé le molybdène-99, et une sortie pour soutirer l'éluat contenant le technétium-99m de la colonne. La fig. 1 illustre une forme d'exécution d'un générateur pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention. On trouve une description plus complète du générateur dans le brevet USA N° 3920995. Le générateur 10 est fermé à son sommet 14 et à son extrémité inférieure 16 par des bouchons 17 qui sont prévus pour être percés par des aiguilles hypodermiques afin d'introduire le molybdène-99 dans les lits d'alumine 42,44 qui reposent sur un disque 46. On peut ajouter l'éluant au générateur 10 par le conduit 18 et enlever l'éluat par le conduit 20. Les conduits sont représentés comme des tubes distincts encapsulés dans les saillies 22, 24 qui sont solidaires du logement 12. Bien entendu, les conduits 18, 20 peuvent être solidaires du logement 12, l'ensemble étant fait en matière plastique moulée. Les couvercles 26, 28 qui scellent les conduits 18, 20 comprennent des godets moulés 30 ayant une tige 32, ladite tige encapsulant l'extrémité supérieure des conduits 18, 20. Les extrémités des conduits 18, 20 cependant ne sont pas fermées par le godet 30. Une fermeture perçable 34 est reçue de manière étanche dans le godet 30 et elle est maintenue en place au moyen d'un anneau métallique flexible 33 sertissant le godet 30 et la fermeture 34.

On introduit l'éluant dans le générateur 10 en le faisant passer à travers la fermeture 34 dans le godet 30 puis, à partir de là, dans le conduit d'entrée 18. Au moyen d'une dépression appliquée à travers le couvercle 28, l'éluant est tiré à travers le générateur 10 et passe à travers les lits d'alumine 42, 44 où il ramasse le techné-tium-99m l'amenant dans l'extrémité inférieure 40 du conduit de sortie 20. De préférence, un récipient dans lequel on a fait le vide est utilisé à la fois pour appliquer la dépression à travers le couvercle 28 et soutirer le fluide à partir du godet 30.

On a trouvé qu'on charge la colonne de manière particulièrement satisfaisante lorsqu'on remplit d'abord entièrement la colonne avec l'alumine pour le deuxième lit, qu'on enlève l'alumine du deuxième lit depuis le sommet de la colonne jusqu'à la profondeur désirée pour le premier lit, puis on ajoute l'alumine pour le premier lit dans la colonne.

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1 feuille dessins

Claims (8)

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   REVENDICATIONS

   1. Procédé de production du technétium-99m à partir du molybdène-99, comprenant le passage d'un éluant à travers un milieu de support consistant en alumine et sur lequel est adsorbé le molybdène-99, et la récolte de l'éluat contenant le technétium-99m, caractérisé en ce qu'on utilise un milieu de support comprenant au moins deux lits d'alumine, un premier lit ayant un pH au-dessus de 6,0 et un deuxième lit ayant un pH en dessous de 6,0, la différence de pH entre les deux lits étant d'au moins 0,5.
2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu de support comprend deux lits d'alumine.
3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le premier lit d'alumine a un pH de 7,0 à 10,0.
4. 4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le deuxième lit d'alumine a un pH de 3,5 à 5,5.
5. 5. Appareil pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 1, comprenant de l'alumine comme milieu de support pour l'adsorption du molybdène-99, des moyens de retenue du milieu de support d'alumine, une entrée pour l'éluant et une sortie pour l'éluat, caractérisé en ce que le milieu de support comprend au moins deux lits d'alumine, un premier lit ayant un pH au-dessus de 6,0 et un deuxième lit ayant un pH en dessous de 6,0, la différence de pH entre les deux lits étant d'au moins 0,5.
6. 6. Appareil selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comporte deux lits d'alumine.
7. 7. Appareil selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que le premier lit d'alumine a un pH de 7,0 à 10,0.
8. 8. Appareil selon la revendication 5,6 ou 7, caractérisé en ce que le deuxième lit d'alumine a un pH de 3,5 à 5,5.