RU2823124C1 - Способ получения фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 из облученного в нейтронном потоке иттербия-176 - Google Patents
Способ получения фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 из облученного в нейтронном потоке иттербия-176 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2823124C1 RU2823124C1 RU2023136141A RU2023136141A RU2823124C1 RU 2823124 C1 RU2823124 C1 RU 2823124C1 RU 2023136141 A RU2023136141 A RU 2023136141A RU 2023136141 A RU2023136141 A RU 2023136141A RU 2823124 C1 RU2823124 C1 RU 2823124C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lutetium
- ytterbium
- solution
- column
- concentration
- Prior art date
Links
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- NAWDYIZEMPQZHO-AKLPVKDBSA-N ytterbium-176 Chemical compound [176Yb] NAWDYIZEMPQZHO-AKLPVKDBSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 19
- 230000004907 flux Effects 0.000 title 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000012224 working solution Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims abstract description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 10
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims description 3
- KCIBQYJUQYVPAY-UHFFFAOYSA-N azanium;2-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound [NH4+].CC(C)(O)C([O-])=O KCIBQYJUQYVPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 abstract description 2
- RSTDSVVLNYFDHY-IOCOTODDSA-K 2-[4-[2-[[4-[[(2S)-1-[[(5S)-5-carboxy-5-[[(1S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoylamino]pentyl]amino]-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]methylamino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate lutetium-177(3+) Chemical compound [177Lu+3].OC(=O)CC[C@H](NC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)[C@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(=O)C1CCC(CNC(=O)CN2CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC2)CC1)C(O)=O)C(O)=O RSTDSVVLNYFDHY-IOCOTODDSA-K 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 5
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 5
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 108010066465 177Lu-PSMA-617 Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010037516 PSMA-617 Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001730 gamma-ray spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JBHPLHATEXGMQR-LFWIOBPJSA-N vipivotide tetraxetan Chemical compound OC(=O)CC[C@H](NC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1)NC(=O)[C@H]1CC[C@H](CNC(=O)CN2CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC2)CC1)C(O)=O)C(O)=O JBHPLHATEXGMQR-LFWIOBPJSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- -1 ammonium ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UZLYXNNZYFBAQO-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);ytterbium(3+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Yb+3].[Yb+3] UZLYXNNZYFBAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011362 radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229940075624 ytterbium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910003454 ytterbium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области радиохимии, в частности к способам разделения лютеция и иттербия. Способ получения фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 из облученного в ядерном реакторе иттербия-176 включает приготовление рабочего раствора разделяемых элементов в соляной кислоте. При пропускании рабочего раствора через колонку сорбируют иттербий и лютеций-177 в верхней части термостатируемой колонки при температуре 50-80°С, имеющей высоту слоя сорбента не менее 20 см. Для элюирования лютеция-177 и иттербия последовательно используют дистиллированную воду и раствор α-гидроксиизобутирата аммония концентрацией от 0,1 до 0,3 моль/л, с рН от 3,5 до 5,0, со скоростью фильтрации от 0,1 до 1,0 мл/(мин⋅см2). Из фракции лютеция-177 приготавливают рабочий раствор c pH от 2 до 5 и проводят разделение повторно. Раствор, содержащий лютеций-177, после второго разделения упаривают досуха и растворяют в соляной кислоте концентрацией от 0,01 до 0,1 моль/л, фасуют во флаконы по 10 ГБк. Изобретение позволяет получать фармацевтическую субстанцию на основе лютеция-177 без носителя для последующего синтеза радиофармацевтических препаратов. 7 ил., 2 табл.
Description
Изобретение относится к области радиохимии, в частности к способам разделения лютеция и иттербия при переработке облученной мишени иттербия-176 с получением фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 без носителя для радионуклидной терапии.
Известен способ получения радиоизотопа лютеций-177 [RU 2542733 С1, МПК G21G 1/10 (2006.01), опубл. 27.02.2013], заключающийся в облучении нейтронами мишени 176Yb, последующем ее растворении, сорбции на катионите КУ-2-8 в NH4 + форме, элюирование иттербия и 177Lu с использованием 0,07N раствора α-изомасляной кислоты и последующей очистке на катионообменной колонке КУ-2-8 в H+ форме, десорбция 177Lu с которой осуществлялась 0,5N соляной кислоте.
Недостатком этого способа является неоптимальный выбор концентрации минеральной кислоты для десорбции 177Lu со второй ионообменной колонки. Кроме того, в описании способа не определены диапазоны значений параметров, при которых достигается эффективное разделение лютеция и иттербия, а также не установлено влияние этих параметров на технологический выход целевого радионуклида лютеция-177 и степени его чистоты.
Известен способ получения высокочистых соединений 177Lu, свободных от носителя [п. 1 ф-лы RU 2573475 С2, МПК (2006.01) G21G 4/04, G21G 4/08, C01F 17/00, B01J 45/00, опубл. 20.01.2016], заключающийся в облучении тепловыми нейтронами мишени 176Yb, последующем ее растворении в минеральной кислоте, сорбцию и элюирование 177Lu и иттербия раствором комплексона, выбранного из α-гидроксиизобутирата [HIBA], лимонной кислоты, цитрата, масляной кислоты, бутирата, ЭДТА, ЭГТА смешанным с ионами аммония. Элюирование осуществляют при градиенте концентрации комплексона от 100% Н2О до 0,2 Μ. После сбора элюата 177Lu путем определения уровня радиоактивного излучения его подкисляют и сорбируют на катионообменной смоле. Промывку от комплексона осуществляют минеральной кислотой с концентрацией менее 0,1 М, а от следов ионов других металлов - минеральной кислотой с концентрацией от 0,1-2,5 М. Элюирование осуществляют минеральной кислотой с концентрацией от 3 до 12 М с последующим выпариванием фракции 177Lu.
Недостатком данного способа является длительность процесса из-за его многостадийности.
Известен способ катионообменного выделения радионуклида лютеция-177 из облученного в ядерном реакторе иттербия [RU 2763745 C1, МПК (2006.01) G21G 1/06, C22B 59/00, опубл. 10.01.2022], выбранный в качестве прототипа, включающий приготовление рабочего раствора разделяемых элементов в азотной или соляной кислоте с концентрацией в интервале 0,01-0,15 моль/л, сорбцию лютеция-177 и иттербия из рабочего раствора на колонке, содержащей в качестве сорбента аммонийную ионную форму сильнокислого сульфокатионита с микропористой структурой матрицы на основе сополимера стирола и дивинилбензола. Высота слоя сорбента составляет не менее 45см, а объем сорбента в колонке устанавливают с учетом массы иттербия в рабочем растворе, но не более 4 мг иттербия в расчете на 1 см3 сорбента, размер частиц сорбента составляет 200-400 меш (38-75 мкм). Осуществляют последовательную промывку колонки раствором минеральной кислоты (азотной или соляной) и деионизованной водой. Разделение лютеция-177 и иттербия осуществляют посредством промывки колонки раствором α-гидроксиизобутирата аммония с концентрацией в интервале от 0,065 до 0,075 моль/л, имеющие рН=5,0, а скорость фильтрации растворов через колонку устанавливают в интервале от 1,0 до 1,2 мл/(см2⋅мин). Осуществляют порционный сбор (фракционирование) вытекающего из колонки раствора (элюата), отбор фракций элюата, удовлетворяющих требованию по степени очистки содержащегося в них лютеция-177 от иттербия и очистки данных фракций от α-гидроксиизобутирата аммония, а также повторное катионообменное разделение лютеция-177 и иттербия, содержащихся во фракциях элюата, не удовлетворяющих требованиям по степени очистки содержащегося в них лютеция-177 от иттербия.
Недостатком этого способа является использование колонок, в которых высота слоя сорбента составляет не менее 45 см, что увеличивает время элюирования готовой субстанции с лютецием-177 и объем элюирующего раствора, что в свою очередь снижает объемную активность лютеция-177 в готовой субстанции.
Техническим результатом изобретения является разработка способа получения фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 без носителя для синтеза радиофармацевтических препаратов.
Предложенный способ получения фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 из облученного в ядерном реакторе иттербия-176, также как в прототипе, включает приготовление рабочего раствора разделяемых элементов в соляной кислоте, сорбцию лютеция-177 и иттербия из рабочего раствора на колонке, содержащей в качестве сорбента аммонийную ионную форму сильнокислого сульфокатионита на основе сополимера стирола и дивинилбензола, объем сорбента в колонке устанавливают с учетом массы иттербия в рабочем растворе, размер частиц сорбента составляет 200-400 меш (38-75 мкм), промывку колонки дистиллированной водой, разделение лютеция-177 и иттербия посредством промывки колонки раствором α-гидроксиизобутирата аммония, порционный сбор (фракционирование) вытекающего из колонки раствора (элюата), а также повторное катионообменное разделение лютеция-177 и иттербия.
Согласно изобретению, доводят pH рабочего раствора до значения в интервале от 2 до 5 с помощью раствора гидроксида аммония концентрацией 2 моль/л, при пропускании которого через колонку сорбируют иттербий и лютеций-177 в верхней части термостатируемой колонки при температуре 50-80°С, имеющей высоту слоя сорбента не менее 20 см. Причем отношение высоты колонки к ее диаметру составляет не менее 10. Для элюирования лютеция-177 и иттербия последовательно используют дистиллированную воду и раствор α-гидроксиизобутирата аммония концентрацией от 0,1 до 0,3 моль/л, с рН от 3,5 до 5,0, со скоростью фильтрации от 0,1 до 1,0 мл/(мин⋅см2). Непрерывную сорбцию лютеция и иттербия осуществляют в индивидуальные ионообменные колонки, содержащие в качестве сорбента H+-форму сильнокислого сульфокатионита на основе сополимера стирола и дивинилбензола. Проводят очистку от примесей путем промывки колонок раствором соляной кислоты концентрацией от 0,01 до 1 моль/л, с последующим элюированием лютеция-177 и иттербия раствором соляной кислоты концентрацией от 3 до 10 моль/л с соответствующих колонок. Из фракции лютеция-177 приготавливают рабочий раствор c pH от 2 до 5 и проводят разделение повторно. Раствор, содержащий лютеций-177, после второго разделения, упаривают досуха и растворяют в соляной кислоте с концентрацией от 0,01 до 0,1 моль/л, фасуют во флаконы по 10 ГБк. Флаконы закрывают резиновой пробкой, укупоривают алюминиевым колпачком и стерилизуют влажным паром при температуре 120°C, давлении 120 кПа в течение 8 минут.
Технический результат достигается за счет проведения разделения иттербия от лютеция-177 при повышенной температуре. Температура колонки является одним из основных параметров, определяющих продолжительность разделения, селективность сорбента, а также размывание хроматографических полос. Изменение температуры влияет на кинетику процесса, то есть на скорость установления равновесия, и на реакцию комплексообразования в растворе. Увеличение температуры аналогично увеличению дисперсности фазы ионообменника, что приводит к заметному улучшению качества разделения благодаря сужению пиков. Изменение температуры сказывается на комплексообразовании, которое протекает в зависимости от свойств и взаимных соотношений форм комплексных соединений, образующихся в растворе. Также технический результат достигается при использовании колонок с меньшей высотой слоя сорбента, что снижает количество неактивных химических примесей, содержащихся в используемых растворах, которые в свою очередь загрязняют фармацевтическую субстанцию. Важным техническим результатом является снижение времени упаривания раствора с лютецием-177 после второго разделения и упрощение процедуры упаривания меньшего объема элюирующего раствора. Снижение высоты слоя сорбента в колонке, в совокупности со снижением объема элюирующего раствора существенно уменьшает габариты установки, что позволяет размещать ее в меньших боксах.
На фиг. 1 приведена элюационная кривая после 1-й разделительной колонки.
На фиг. 2 приведены результаты оценки специфичности связывания 177Lu-PSMA617 в клеточных линиях с высокой экспрессией ПСМА (LnCap) и низкой экспрессией (РС-3).
На фиг. 3 приведены результаты биораспределения 177Lu-PSMA617 в мышах Nu/j с ПСМА-экспрессируемыми LnCap ксенографтами.
На фиг. 4 приведен гамма-спектр рабочего раствора до разделения, полученный с использованием метода гамма-спектрометрии.
На фиг. 5 приведен гамма-спектр фракции лютеция-177 после разделения.
На фиг. 6 приведен гамма-спектр фракции иттербия после разделения.
На фиг. 7 приведена элюационная кривая после 2-й разделительной колонки.
В таблице 1 представлены результаты получения доз фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 активностью 10 ГБк при использовании термостатируемой колонки с высотой слоя сорбента 20 см в зависимости от изменяемых параметров процесса разделения.
В таблице 2 представлены результаты анализа качества готовой фармацевтической субстанции на основе лютеция-177.
Пример 1.
10 мг облученного в потоке нейтронов оксида иттербия, обогащенного по изотопу иттербий-176 до 99,59%, растворили в 6М соляной кислоте объемом 2 мл и доводили до рН 3,5 раствором гидроксида аммония 2М. Получили рабочий раствор. Измеряли активность лютеция-177 в рабочем растворм гамма спектрометрическим методом. Активность составила 11,56 ГБк.
Рабочий раствор пропускали через термостатируемую разделительную колонку, содержащую 20 см по высоте колонки ионообменной смолы Dowex50WX8 с размером частиц 200-400 меш в NH4 + форме при температуре 65°С, при этом лютеций-177 и иттербий сорбировали в верхней ее части. Отношение высоты колонки к ее диаметру составляло 10.
После сорбции через колонку последовательно пропускали 20 мл дистиллированной воды и раствор α-гидроксиизобутирата аммония с концентрацией 0,125 моль/л и рН 4,2 со скоростью 0,45 мл/(мин⋅см2). При этом на выходе из колонки элюат непрерывно анализировали с помощью гамма-счетчика и направляли лютеций-177 и иттербий на непрерывную сорбцию в индивидуальные ионообменные колонки, заполненные ионообменной смолой Dowex50WX8 (200-400 меш) в H+ форме, для очистки от α-гидроксиизобутирата аммония и концентрирования, а раствор, не содержащий лютеций-177 и иттербий направляли в отходы. Строили элюационную кривую разделения радионуклидов на первой разделительной колонке, представленной на фиг. 1
После сорбции лютеция-177 и иттербия каждую колонку последовательно промывали 10мл раствором соляной кислоты с концентрацией 0,5 моль/л, а затем лютеций-177 и иттербий элюировали 2 мл 6М раствора соляной кислоты. Каждую фракцию лютеция-177 и иттербия собирали в отдельные флаконы измеряли их активности спектрометрически. Активность лютеция-177 составила 11,32 ГБк в пересчете на дату и время начала процесса.
Фракцию лютеция-177 объемом 2 мл в растворе соляной кислоты концентрацией 6 моль/л доводили до рН 3,5 раствором гидроксида аммония 2М и выполняли процедуру очистки лютеция-177 от примесей иттербия аналогично описанной выше процедуре с рабочим раствором Активность лютеция-177 составила 11,21 ГБк в пересчете на дату и время начала процесса. Суммарные потери лютеция-177 рассчитывали относительно активности в рабочем растворе и во фракции после второго разделения, которые составили 3,01%.
Очищенную фракцию лютеция-177 упаривали досуха и растворяли в 270 мкл 0,05 М соляной кислоте. Отбирали 10 ГБк (1 доза) во флакон, закрывали резиновой пробкой, укупоривали алюминиевым колпачком и стерилизовали влажным паром при температуре 120°C, давлении 120 кПа в течение 8 минут. Получили стерильную фармацевтическую субстанцию.
Общий выход с учетом потерь лютеция-177 при разделении и радиоактивного распада лютеция-177 составил 89,5%. Результаты получения лютеция-177 активностью 10 ГБк приведены в таблице 1.
Анализ качества фармацевтической субстанции проводили по показателям, перечисленным в таблице 2.
Подлинность определяли спектрометрически по линиям 208 и 113 кэВ и периоду полураспада лютеция-177 (6,7 дн.). на гамма-спектрометрическом детекторе GS2018, Canberra. Радиохимическую чистоту определяли методом тонкослойной хроматографии на хроматографической бумаге ITLC-SG, Agilent. Химические примеси определяли на спектрометре эмиссионном с индуктивно связанной плазмой ICPE 9000, Shimadzu. Радионуклидную чистоту и удельную активность лютеция-177 определяли на гамма-спектрометрическом детекторе GS2018, Canberra. Также определяли бактериальные эндотоксины и стерильность. Результаты анализа качества фармацевтической субстанции представлены в таблице 2.
Оценку специфичности связывания и биораспределения осуществляли путем синтеза полученной активной фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 с PSMA-617 и последующими экспериментами на клеточных линиях и мышах. Результаты представлены на фиг. 2 и 3.
Примеры 2-9.
Получение фармацевтической субстанции и анализ ее качества проводили аналогично примеру 1 с параметрами и результатами проведения процессов, указанных в таблицах 1 и 2.
Результаты сравнения полученных спектров рабочего раствора (фиг. 4) и фракций с лютецием-177 (фиг. 5) и иттербием (фиг. 6) после второго разделения показывают, что общий выход лютеция-177 после двух разделений составляет более 88,9%. Из фиг. 5 видно, что во фракции лютеция-177 отсутствуют пики 169Yb, 175Yb, а из фиг. 6 видно, что во фракции иттербия отсутствует пик 177Lu, что свидетельствует об эффективном разделении.
Элюационная кривая после первого разделения лютеция-177 и иттербия, приведенная на фиг. 1, показывает, что пики лютеция-177 и иттербия имеют незначительное перекрытие между собой, что свидетельствует о неполном разделении. После второго разделения лютеция-177 и иттербия (фиг. 7) пики симметричны, имеют форму гаусовской кривой и не перекрывают друг друга, что говорит о полном разделении лютеция-177 и иттербия.
Результаты оценки специфичности связывания 177Lu-PSMA617 в клеточных линиях с высокой экспрессией ПСМА (LnCap) и низкой экспрессией (РС-3) представлены на фиг. 2. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (n=3). Концентрация 177Lu-PSMA617 составляла 1 нмоль/л. Блокирование ПСМА на поверхности клеток проводили путем добавления 500 нмоль/л немеченого PSMA617. Рассматривали биораспределение в мышах после 4 ч и 48 ч после инъекции, 160 кБк (80 пмоль пептида)/мышь. Результаты биораспределения 177Lu-PSMA617 в мышах Nu/j с ПСМА-экспрессируемыми LnCap ксенографтами представлены на фиг. 3. Поглощение представлено как % ВД/г ± SD (среднее значение % введенной дозы на грамм органа ± стандартное отклонение (n=4)). В почках наблюдается накопление в связи с тем, что они являются выводящим органом.
Полученные данные говорят о достаточном накоплении в опухоли препарата 177Lu-PSMA617, полученного из фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 из облученного нейтронами иттербия.
Таким образом, полученная фармацевтическая субстанция на основе лютеция-177 может быть использована как субстанция для синтеза с векторными молекулами, применяемыми для лечения онкозаболеваний.
Claims (1)
- Способ получения фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 из облученного в ядерном реакторе иттербия-176, включающий приготовление рабочего раствора разделяемых элементов в соляной кислоте, сорбцию лютеция-177 и иттербия из рабочего раствора на колонке, содержащей в качестве сорбента аммонийную ионную форму сильнокислого сульфокатионита на основе сополимера стирола и дивинилбензола, объем сорбента в колонке устанавливают с учетом массы иттербия в рабочем растворе, размер частиц сорбента составляет 200-400 меш (38-75 мкм), промывку колонки дистиллированной водой, разделение лютеция-177 и иттербия посредством промывки колонки раствором α-гидроксиизобутирата аммония, порционный сбор (фракционирование) вытекающего из колонки раствора (элюата), а также повторное катионообменное разделение лютеция-177 и иттербия, отличающийся тем, что доводят pH рабочего раствора до значения в интервале от 2 до 5 с помощью раствора гидроксида аммония концентрацией 2 моль/л, при пропускании которого через колонку сорбируют иттербий и лютеций-177 в верхней части термостатируемой колонки при температуре 50-80°С, имеющей высоту слоя сорбента не менее 20 см, причем отношение высоты колонки к её диаметру составляет не менее 10, для элюирования лютеция-177 и иттербия последовательно используют дистиллированную воду и раствор α-гидроксиизобутирата аммония концентрацией от 0,1 до 0,3 моль/л, с рН от 3,5 до 5,0, со скоростью фильтрации от 0,1 до 1,0 мл/(мин⋅см2), непрерывную сорбцию лютеция и иттербия осуществляют в индивидуальные ионообменные колонки, содержащие в качестве сорбента H+-форму сильнокислого сульфокатионита на основе сополимера стирола и дивинилбензола, проводят очистку от примесей путем промывки колонок раствором соляной кислоты концентрацией от 0,01 до 1 моль/л, с последующим элюированием лютеция-177 и иттербия раствором соляной кислоты концентрацией от 3 до 10 моль/л с соответствующих колонок, из фракции лютеция-177 приготавливают рабочий раствор c pH от 2 до 5 и проводят разделение повторно, раствор, содержащий лютеций-177, после второго разделения упаривают досуха и растворяют в соляной кислоте с концентрацией от 0,01 до 0,1 моль/л, фасуют во флаконы по 10 ГБк, флаконы закрывают резиновой пробкой, укупоривают алюминиевым колпачком и стерилизуют влажным паром при температуре 120°C, давлении 120 кПа в течение 8 минут.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2823124C1 true RU2823124C1 (ru) | 2024-07-18 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2573475C2 (ru) * | 2011-07-15 | 2016-01-20 | Итм Изотопен Технологиен Мюнхен Аг | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКОЧИСТЫХ СОЕДИНЕНИЙ 177Lu, СВОБОДНЫХ ОТ НОСИТЕЛЯ, А ТАКЖЕ СОЕДИНЕНИЯ 177Lu, СВОБОДНЫЕ ОТ НОСИТЕЛЯ |
| RU2624636C1 (ru) * | 2016-06-03 | 2017-07-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Способ получения радионуклида лютеций-177 |
| RU2704005C1 (ru) * | 2019-04-26 | 2019-10-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" (НИЦ "Курчатовский институт-ПИЯФ) | Способ получения радионуклида Lu-177 |
| RU2763745C1 (ru) * | 2021-06-02 | 2022-01-10 | Акционерное Общество "Государственный Научный Центр - Научно-Исследовательский Институт Атомных Реакторов" | Способ катионообменного выделения радионуклида лютеция-177 из облученного в ядерном реакторе иттербия |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2573475C2 (ru) * | 2011-07-15 | 2016-01-20 | Итм Изотопен Технологиен Мюнхен Аг | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКОЧИСТЫХ СОЕДИНЕНИЙ 177Lu, СВОБОДНЫХ ОТ НОСИТЕЛЯ, А ТАКЖЕ СОЕДИНЕНИЯ 177Lu, СВОБОДНЫЕ ОТ НОСИТЕЛЯ |
| US9816156B2 (en) * | 2011-07-15 | 2017-11-14 | ITM Isotopen Technologien München AG | Method of manufacturing non-carrier-added high-purity 177Lu compounds as well as non-carrier-added 177Lu compounds |
| RU2624636C1 (ru) * | 2016-06-03 | 2017-07-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Способ получения радионуклида лютеций-177 |
| RU2704005C1 (ru) * | 2019-04-26 | 2019-10-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" (НИЦ "Курчатовский институт-ПИЯФ) | Способ получения радионуклида Lu-177 |
| RU2763745C1 (ru) * | 2021-06-02 | 2022-01-10 | Акционерное Общество "Государственный Научный Центр - Научно-Исследовательский Институт Атомных Реакторов" | Способ катионообменного выделения радионуклида лютеция-177 из облученного в ядерном реакторе иттербия |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Horwitz et al. | A process for the separation of 177Lu from neutron irradiated 176Yb targets | |
| Chakravarty et al. | Development of a nano-zirconia based 68Ge/68Ga generator for biomedical applications | |
| US7087206B2 (en) | Multicolumn selectivity inversion generator for production of high purity actinium for use in therapeutic nuclear medicine | |
| US4738834A (en) | Treatment of technetium containing solutions | |
| US6998052B2 (en) | Multicolumn selectivity inversion generator for production of ultrapure radionuclides | |
| WO1991005352A1 (en) | Soluble irradiation targets and methods for the production of radiorhenium | |
| JP2013530384A (ja) | 同位体の製造方法 | |
| Chakravarty et al. | Nanocrystalline zirconia: A novel sorbent for the preparation of 188W/188Re generator | |
| RU2823124C1 (ru) | Способ получения фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 из облученного в нейтронном потоке иттербия-176 | |
| EP1499412B1 (en) | Production of ultrapure radionuclides by means of multicolumn selectivity inversion generator | |
| Mansur et al. | Concentration of 99mTc-pertechnetate and 188Re-perrhenate | |
| Bokhari et al. | Separation of no-carrier-added arsenic-77 from neutron irradiated germanium | |
| RU2522892C1 (ru) | Способ получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 | |
| Fonseca et al. | GMP-Automated Purification of Copper-61 Produced in Cyclotron Liquid Targets: Methodological Aspects | |
| EP0288556B1 (en) | Rhenium generator system and method for its preparation and use | |
| Gundu Venkata Surya et al. | Purification of 89Sr from FBTR irradiated Yttria target by extraction chromatography using HDEHP impregnated XAD-7 resin | |
| Unni et al. | Production and radiochemical separation of rhodium-105 for radiopharmaceutical applications | |
| RU2403641C1 (ru) | СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО ГЕНЕРАТОРА ТЕХНЕЦИЯ-99m ИЗ ОБЛУЧЕННОГО НЕЙТРОНАМИ МОЛИБДЕНА-98 | |
| Kubota et al. | Preparation of 99 Mo, 132 Te isotopes and 99m Tc, 132 I generators | |
| Milyutin et al. | Sorption Method for Purification of Ittrium-90 Radionuclides and Separation of 90Sr/90Y Pair | |
| IL34751A (en) | Production of fission product technetium 99-m generator | |
| Sakr et al. | Nano-titania: a novel purification and concentration adsorbent for 125 I production for medical uses | |
| EA007452B1 (ru) | Многоколоночный генератор с инверсией избирательности для производства сверхчистых радионуклидов | |
| Brown et al. | Process for the separation and purification of scandium medical isotopes | |
| RU2028679C1 (ru) | Способ получения генератора технеция-99м |