DE19859101C1 - Radioaktive Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung beinhaltet neue radioaktive Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen, die aus einem Keramikträger in Form eines Rohres bestehen, dessen Poren Pd-103 enthalten, und einer Umschließung aus einem körperverträglichen Material. Die erfindungsgemäßen Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen können übliche X-ray-Marker im Hohlraum des Rohres beinhalten, vorzugsweise in Form eines Drahtes. Gegenstand der Erfindung ist auch das Verfahren zur Herstellung der neuen Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen.

Description

Die Erfindung betrifft neue radioaktive Palladium-103- Miniaturstrahlenquellen. Der Aktivitätsträger ist eine rohrförmige Keramik, in dessen Poren Pd-103 enthalten ist. Die Keramik ist mit einem körperverträglichen Material umschlossen. Die erfindungsgemäßen Palladium- Miniaturstrahlenquellen enthalten übliche x-ray-Marker im Hohlraum des Rohres, vorzugsweise in Form eines Drahtes. Gegenstand der Erfindung ist auch das Verfahren zur Herstellung der neuen Palladium-Miniatur­ strahlenquellen.

Das Haupteinsatzgebiet der Palladium-Miniaturstrahlen­ quellen liegt in der Behandlung von Tumoren. Als Vorzugsmethode kommt die interstitielle Therapie in Frage, bei der die Strahler ins zu behandelnde Gewebe implantiert werden. Die geringe Größe sowie die kurze Halbwertszeit des Nuklides erlauben den dauerhaften Verbleib im Gewebe.

Die lokale Bestrahlung von Tumoren mit interstitiellen Implantaten ist seit längerem gängige Praxis. Eine solche Behandlung kann sehr genau dosiert und lokal begrenzt werden. Die Einflüsse auf gesundes Gewebe werden minimiert.

Das Isotop Palladium-103 besitzt eine mittlere Gamma- Energie von 20-23 keV und hat eine physikalische Halb­ wertszeit von 17 Tagen. Es ist somit für die inter­ stitielle Brachytherapie gut geeignet. Die Bestrahlung ist weitestgehend auf den Tumor beschränkt, gesundes Gewebe wird nicht wesentlich beeinträchtigt. Die Strahlenbelastung für das medizinische Personal ist minimal.

Die Konstruktion der Miniaturstrahlenquellen muß eine schnelle und einfache Einführung der Implantate in das zu behandelnde Gewebe erlauben. Eine gängige Technik zur Einführung ist die Verwendung von Hohlkammernadeln. Mit diesen wird die gewünschte Anzahl der Implantate im Gewebe plaziert und die Nadel zurück gezogen.

Zur Identifizierung und Positionierung der Strahlen­ quellen im Körper werden vorzugsweise weiche Röntgen­ strahlen zur Diagnostik eingesetzt. Daher ist an die Strahlenquellen die grundlegende Anforderung zu stellen, ein Element hoher Ordnungszahl und Dichte zu enthalten, welches in der Röntgendiagnostik sichtbar ist. Außerdem sollte dieser sogenannte "X-ray-Marker" derart beschaffen sein, daß er über die räumliche Orientierung der Miniaturstrahlenquelle Aufschluß gibt. Als Materialien wurden dazu bisher Gold, Silber, Platin, Blei, Iridium oder andere Metalle verwendet. Als Form kamen bisher Kugeln, Drähte und Röhrchen zum Einsatz.

In der Literatur, vorzugsweise in der Patentliteratur, werden eine Reihe von Miniaturstrahlenquellen für die Brachytherapie beschrieben, die im englischsprachigen Raum oftmals als "Seeds" bezeichnet werden. Diese ent­ halten als Nuklide niedrigenergetische Gammastrahler wie vorzugsweise Jod-125 oder Palladium-103.

So beschreibt beispielsweise Lawrence (US 3,351,049) zylindrische Seeds, welche als Aktivitätsträger stabförmige Plastikkörper bzw. Nylonkörper enthalten, auf denen Nuklide wie I-125 bzw. Pd-103 aufgetragen sind.

Die von Kubiatowicz (US 4.323.055) beschriebenen Jod- 125-Seeds besitzen eine radioaktive Jodschicht auf der Oberfläche eines Silberstabes. Die Herstellung solcher Seeds erfolgt durch Umwandlung der Silberoberfläche des Silberstabes in Silberchlorid und anschließende Austauschreaktion mit Iodid-125. Der Silberstab dient zugleich als X-ray-Marker. Da aufgrund des großen Drahtdurchmessers nahezu das gesamte Innere der Verschlußkapsel mit Silber ausgefüllt wird, tritt in hohem Maße Selbstabsorption der weichen Gammastrahlung auf. Um dennoch zu den therapeutisch notwendigen Dosisleistungen zu kommen, ist eine um so höhere Aktivität einzusetzen.

Suthanthiran et al. (US 4,994,013) beschreiben in ihrem Patent ebenfalls zylindrische Aktivitätsträger, welche aus einem metallischen Substrat bestehen, das mit Kohlenstoff bzw. Aktivkohle beschichtet ist und das entsprechende Radionuklid enthält. In einem weiteren Patent (US 5,163,896) wird anstelle der Kohlenstoff­ beschichtung ein Material genannt, welches aus Poly­ aminosäuren besteht.

Russell et al. (US 4,702,228) schildern in ihrem Patent Palladium-Seeds.

Es werden kugelförmige Aluminiumpreßkörper beschrieben, welche angereichertes Palladium-102 enthalten. Durch Neutronenaktivierung wird Pd-102 in Pd-103 umgewandelt. Das Seedröhrchen enthält an den beiden Enden je einen kugelförmigen Aktivitätsträger. Dazwischen wird ein stabförmiger X-ray-Marker plaziert, der vorzugsweise aus Blei besteht.

In einem späteren Patent diskutiert Carden (US 5,405,309) die Nachteile der Pd-102 Neutronenakti­ vierung (schwer einstellbare Dosisleistung und uner­ wünschte Isotope als Nebenprodukte) und schlägt statt­ dessen die Verwendung von trägerfreiem Pd-103 - hergestellt im Zyklotron - vor. Das Design ist ähnlich dem von Russell et al. beschriebenen, jedoch werden statt Aluminiumträgern nunmehr Graphitkörper verwendet, welche elektolytisch mit einer eingestellten Mischung aus inaktivem Palladium und Palladium-103 beschichtet werden. Auch in diesem Design liegen die beiden Aktivitätsträger jeweils am Ende des zylindrischen Seeds, während der X-ray-Marker dazwischen positioniert ist.

Nachteilig an diesem Design ist, daß in einem nicht unbeträchtlichen Volumenabschnitt des Seeds (in der Mitte) keine Dosisleistung erzielt werden kann, weil sich dort der X-ray-Marker befindet. Dieser ist stattdessen für ein hohes Maß an Selbstabsorption verantwortlich und erfordert einen erhöhten Aktivitäts­ einsatz an Pd-103.

Da der Einsatz von Palladium-103 in der Brachytherapie aufgrund der kurzen Halbwertszeit und des günstigeren Strahlungsspektrums gegenüber Jod-125 vorteilhaft ist, war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Palla­ dium-103-Seeds zur Verfügung zu stellen, die die obigen Nachteile nicht aufweisen und den folgenden Anförderungen genügen:

• - sparsamerer Einsatz an Pd-103-Aktivität
• - Minimierung der Selbstabsorption
• - Verbesserung der räumlichen Dosisleistungsverteilung
• - gute Sichtbarkeit in der Röntgendiagnostik und Lage­ erkennung.

Die Aufgabe der Erfindung wird durch radioaktive Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen gelöst, die aus einem rohrförmigen Keramikträger bestehen, in dessen Poren radioaktives Pd-103 enthalten ist und in dessen Hohlraum sich der X-ray-Marker befindet. Die Herstel­ lung erfolgt derart, daß Keramikträger mit Palladium- 103-salzlösung beladen werden und in einem anschlies­ senden Temperungs- oder Reduktionschritt zum metal­ lischen Pd-103 reduziert werden.

Die radioaktiven Keramikträger werden dann mit einem X- ray-Marker zentrisch bestückt und können mit einem körperverträglichen Material, z. B. Titan oder Edelstahl, verkapselt werden. Vorzugsweise wird hierbei in ein einseitig verschlossenes Röhrchen der radioak­ tive Keramikträger mit X-ray-Marker eingebracht und das noch offene Ende laserverschweißt.

Als Keramikträger werden im Sinne der Erfindung beispielsweise Röhrchen aus TiO₂, Al₂O₃, SiO₂ oder ZrO₂ eingesetzt. Diese Materialien sind kommerziell erhält­ lich. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Röhr­ chen aus Al2O3 eingesetzt.

Als X-ray-Marker wird vorzugsweise ein Draht aus einem Metall höher Dichte, vorzugsweise aus Tantal, Wolfram oder Gold verwendet. Besonders bevorzugt wird Golddraht eingesetzt.

Die Herstellung der Aktivitätsträger erfolgt folgender­ maßen:

Die einzusetzenden Keramikröhrchen weisen eine Porösi­ tät von 15-30% auf. Bei einer Länge von ca. 3,5 mm, einem Außendurchmesser von ca. 0,6 mm und einem Innendurchmesser von 0,22-0,25 mm steht ausreichend Porenvolumen zur Verfügung, um die notwendige Aktivitätsmenge aufzunehmen.

In der Regel sind pro Träger 0,2-3 mCi Pd-103 zu fixieren. Die genauen Werte werden für jeden Anwendungsfall entsprechend den Anforderungen der Dosisleistung und den zu erwartenden Prozeß- und Lieferzeiten angepaßt.

Als Palladium-103-Salzlösung zum Beladen der Keramik­ träger wird in einer bevorzugten Ausführungsform Pd- 103-tetrammindichlorid eingesetzt. Um z. B. Pd-103- Miniaturstrahlenquellen mit einer Aktivität von 1,9-2,1 mCi herzustellen, wird eine Lösung zubereitet, welche eine Aktivitätskonzentration von vorzugsweise 5 mCi/µl bei einem pH-Wert von 8-9 aufweist. Von dieser Lösung werden nun kleine Volumina, vorzugsweise 0,1 µl oder 0,2 µl, nach und nach auf das Keramikröhrchen pipettiert, wobei sich die Lösung gleichmäßig verteilt und aufgesaugt wird. Zur Beschleunigung des Trocknungsprozesses kann der Keramikkörper erwärmt werden. Dieser Vorgang ist so oft zu wiederholen, bis die gewünschte Aktivität aufgenommen worden ist. Als Alternative zur Pipettiermethode können auch Batchverfahren angewendet werden.

Nach der Beladung der Keramik erfolgt die Temperung des Keramikkörpers bei mindestens 400°C. Die Dauer der Temperung bei 400°C richtet sich nach der aufgebrachten Salzkonzentration und beträgt mindestens 30 Minuten bis 1 Stunde. Vorteilhafterweise erfolgt die Temperaturerhöhung auf 400°C schrittweise, besonders bevorzugt mit 10 K/min. Beim Tempern zersetzt sich Palladiumtetrammindichlorid über die Zwischenstufe Palladiumdiammindichlorid zu metallischem Palladium. In dieser Form ist es unlöslich, kann also nicht mehr von wäßrigen Lösungen eluiert werden. Zum Abtransport der entstehenden Gase ist es vorteilhaft, den Temperungs­ prozeß im Inertgasstrom ablaufen zu lassen.

Alternativ kann der Temperungsprozeß durch einen Reduktionsprozeß bei deutlich tieferer Temperatur (ca. 60-120°C) in Gegenwart eines Reduktionsmittels ersetzt werden. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Kohlenmonoxid oder Wasserstoff in Frage. Wird Wasserstoff eingesetzt, ist darauf zu achten, daß nach der Reduktion eine Nachtemperung bei ca. 800°C für 2 Stunden erfolgen muß, um enstehende Pd-H-Addukte zu zersetzen.

Die so hergestellten Aktivitätsträger werden im Anschluß in ein einseitig verschweißtes Röhrchen eingefüllt. Schließlich wird der X-ray-Marker als Draht eingeführt und anschließend das Röhrchen verschweißt, vorzugsweise mittels Laserschweißen.

Erfindungsgemäß können so Palladium-103-Miniaturquellen in den für die interstitielle Brachytherapie notwen­ digen Größen und Aktivitäten hergestellt werden, wobei insbesondere der Außendurchmesser, d. h. der Durchmesser des den radioaktiven Träger umschließenden Außenrohres 0,8 mm nicht überschreiten sollte.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Keramik träger eine gute Abriebfestigkeit aufweisen, da das radioaktive Palladium nicht als Schicht auf einer glatten Oberfläche vorliegt, sondern sich in den Poren der Keramikträger befindet. Die Keramikrohre sind mechanisch stabil und damit bei Beladung und Montage gut handhabbar. Im Vergleich zu anderen Designva­ rianten, wie sie im Stand der Technik beschrieben sind, weisen die erfindungsgemäßen Keramikträger eine deutlich homogenere Dosisleistungsverteilung auf. Da der X-ray-Marker als Draht nur einen Bruchteil des Innendurchmessers füllt, sind geringere Selbstabsorp­ tionen zu verzeichnen und damit geringere Aktivitäts­ einsätze vonnöten. Die erfindungsgemäßen Quellen sind kostengünstiger herzustellen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird der X-ray-Marker am Ende des Verfahrens eingebracht. Dadurch sind Vari­ ationen im Durchmesser oder in der Länge möglich.

Nachfolgend wird die Erfindung an Ausführungsbeispielen näher erläutert, ohne sie darauf einzuschränken.

Beispiel 1 Herstellung von Pd-103-Miniaturstrahlenquellen mit einer Aktivität von (0,45-0,55) mCi

Es werden Al₂O₃-Keramikrohre mit einem Außendurchmesser von 0,60 ± 0,02 mm, einer Länge von 3,5 ± 0,05 mm und einem Innendurchmesser von 0,21 ± 0,01 mm verwendet. Davon werden 200 Stück auf einem Rack in vorgefertigten, ausgefrästen Positionen definiert abgelegt. Die Erreichbarkeit jeder Position mittels automatischer Pipette wird gewährleistet.

Ausgehend von einer [¹⁰³Pd(NH₃)₄]Cl₂-Stammlösung wird eine Lösung eingestellt, welche eine Aktivitätskonzen­ tration von 2,5 mCi/µl aufweist. Unter Verwendung einer computergesteuerten, verfahrbaren Pipette wird jede Keramik zunächst mit 0,1 µl Lösung getränkt. Nach Trocknung an der Luft wird jede Keramik erneut mit 0,1 µl Lösung getränkt. Anschließend wird das Rack in einen Ofen gefahren, in dem folgendes Temperaturprogramm gestartet wird: von vorgeheizten 50 °C beginnend mit 10 K/min auf 400°C, anschließend 30 Minuten halten und dann abkühlen lassen. Der Ofen wird im Inertgasstrom betrieben.

Im Anschluß werden die keramischen Aktivitätsträger vom Rack entnommen, in ein einseitig verschlossenes Titanrohr eingefüllt, der X-ray-Marker eingefädelt und dann laserverschweißt.

Beispiel 2:

Herstellung von Pd-103-Miniaturstrahlenquellen mit einer Aktivität von (1,9-2,1) mCi

Es werden ebenfalls Al₂O₃-Keramikrohre mit einem Außendurchmesser von 0,60 ± 0,02 mm, einer Länge von 3,5 ± 0,05 mm und einem Innendurchmesser von 0,21 ± 0,01 mm verwendet. Davon werden 200 Stück auf einem Rack in vorgefertigten, ausgefrästen Positionen definiert abgelegt. Die Erreichbarkeit jeder Position mittels automatischer Pipette wird gewährleistet.

Ausgehend von einer [¹⁰³Pd(NH₃)₄]Cl₂-Stammlösung wird eine Lösung eingestellt, welche eine Aktivitätskonzen­ tration von 5 mCi/µl aufweist. Unter Verwendung einer computergesteuerten, verfahrbaren Pipette wird jede Keramik zunächst mit 0,2 µl Lösung getränkt. Nach Trocknung an der Luft wird jede Keramik erneut mit 0,2 µl Lösung getränkt. Anschließend wird das Rack in einen Spezialofen gefahren, der mit kontrollierter Gaszufuhr und Gasableitung ausgestattet ist. Unter ständigem Kohlenmonoxid-Gasstrom wird folgendes Temperaturprogramm gestartet: von Raumtemperatur begin­ nend mit 5 K/min auf 100°C, anschließend 30 Minuten halten und dann abkühlen lassen. Der Ofen wird anschließend mit Inertgas gespült.

Im Anschluß werden die keramischen Aktivitätsträger vom Rack entnommen, in ein einseitig verschlossenes Titan­ rohr eingefüllt, der X-ray-Marker eingefädelt und dann laserverschweißt.

Claims (11)

1. Radioaktive Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen bestehend aus einem rohrförmigen Keramikträger, dessen Poren radioaktives Palladium-103 enthalten, einem X-ray-Marker, der sich zentrisch im Hohlraum des Keramikrohrs befindet, und einer Umschließung aus einem körperverträglichen Material.

2. Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der rohrförmige Keramikträger aus TiO₂, Al₂O₃, SiO₂ oder ZrO₂ oder aus Mischungen dieser Komponenten besteht, vorzugsweise aus Al₂O₃.

3. Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der X-ray-Marker ein Draht mit hoher Dichte ist, der aus Tantal, Wolfram oder Gold besteht.

4. Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umschließung durch ein verschweißtes Rohr gebildet wird, das vorzugsweise aus Titan oder Edelstahl besteht.

5. Verfahren zur Herstellung von radioaktiven Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen, dadurch gekennzeichnet, daß rohrförmige Keramikträger mit Palladium-103- salzlösung beladen werden, danach ein Temperungs- oder Reduktionsschritt erfolgt, dann in den Hohlraum der rohrförmigen Träger ein X-ray-Marker, vorzugsweise in Form eines Drahtes, zentrisch eingebracht wird und schließlich die erhaltenen radioaktiven Keramikträger mit einem körperverträglichen Material umschlossen werden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Palladium-103-salzlösung Pd-103-tetrammindi­ chlorid ([¹⁰³Pd(NH₃)₄]Cl₂) eingesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperung bei mindestens 400°C durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Anwesenheit eines Reduktionsmit­ tels bei ca. 60-120°C durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel Kohlenmonoxid oder Wasserstoff eingesetzt werden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als rohrförmige Keramikträger solche aus TiO₂, Al₂O₃, SiO₂ oder ZrO₂ oder aus deren Mischungen eingesetzt werden.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umschließung der rohrförmigen Palladium-103- Keramikträger durch Einbringen der Träger in ein einseitig verschlossenes Rohr erfolgt und an­ schließend das andere Ende des Rohres verschlossen wird, vorzugsweise durch Laserschweißen.