JPS5824516A - 強磁性体含有マイクロカプセルおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は強磁性体の微細粒子を含有するマイクロカプ
セルおよびその製造法に関するものである。

近年、悪性腫瘍の治療に血管塞栓術が利用されている。

この血管塞栓術は、腫瘍細胞に至る栄養血管を選択的に
塞栓し、腫瘍組織を砂室、壊死させることにより悪性腫
瘍を治療する方法であり、肝、腎癌の如き脈管系の発達
した腫瘍に対し、種々の塞栓物質を用いた例が報告され
ている。その代表的な例としては、制癌剤を塞栓物質に
包埋し、これをカテーテルで血管に注入する化学塞栓療
法、あるいは、鉄粉を高濃度多糖類耐液に懸濁させこれ
を外部磁場で誘導し患部に選択的に到達させて腫瘍部の
血管を塞栓する方法等がある。

この発明は、標的とする腫瘍部の血管を隅々まで選択的
に塞栓して腫瘍細胞を壊死させる点で画期的である鉄粉
の磁気誘導療法を一歩進め、治療効果のより一層すぐれ
た強磁性体含有マイクロカプセルを提供することを目的
とするものである。

すなわち、この発明の方法によれば腫瘍組織の血管を塞
栓する目的に合致したほぼ均一の粒子径を有する球形の
強磁性体含有マイクロカプセルが提供される。

従来、医薬品の如き固体粒子をセルロース化合物等でマ
イクロカプセル化する方法の一つとして水中乾燥法が知
られていた。この方法は、セルロース化合物の有機溶媒
溶液中に芯物質となる固体粒子を分散させたものをカプ
セル化媒体液中に加え、得られる乳化物から有機溶剤を
加温、蒸散させて固体粒子を含有するマイクロカプセル
を得るものである。

この水中乾燥法においては、有機溶媒の蒸散過程で乳化
物中の液滴が相互に凝集し、そのためにいびつで不均一
なマイクロカプセルが生成混入しやすいという欠点があ
った。この問題点を解決するため、カプセル化媒体液と
して多価アルコール、親水性コロイド、界面活性剤、水
溶性ポリマー等の水溶液を選択するという方法が試みら
れてきた。

しかしながら、前記血管塞栓術に用いられる強磁性体を
含有するマイクロカプセルは、粒径が３０〜４００μ前
後で均一な球形の微細粒子であることが要求されるため
、上記のような従来のいずれの方法によっても満足な結
果が得られなかった。

この発明の発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、セルロ
ース誘導体の有機溶媒溶液に強磁性体の微細粒子を分散
させ念ものを水と混合して乳化させ、液滴の大きさを適
宜調整した後、この乳化物を大量の加温水中に分散させ
て有機溶媒を蒸散させることにより、数ミクロンから数
百ミクロンの範囲で所望の粒子径を有する均一な球形の
マイクロカプセルを得ることに成功し、この発明を完成
した。

この発明のマイクロカプセルに含まれるべき強磁性体と
は、強磁性を有する物質であればよく、具体的には例え
ば、純鉄、フェライト、ガンマ−酸化第２鉄、マグネタ
イト、サマリウムコバルト、鉄−ニッケル合金、鉄−ア
ルミニウム合金、センダスト等が挙げられる。これらの
強磁性体の微細粒子としては、粒径が数十ミクロン以下
、好ましくは数ミクロンの微細粒子が用いられる。

この発明のマイクロカプセルの皮膜を形成すやセルロー
スｉ導体としてハ、メチルセルロース、エチルセルロー
ス等のアルキルセルロース、アセチルセルロース等のア
シルセルロース、ベンジルセルロース等のアラルキルセ
ルロース等が挙げられる。

上記のセルロース誘導体を溶解すべき有機溶媒としては
、水よりも低沸点でかつセルロース誘導体の良溶媒とな
るものであればよく、具体的には例えば、アセトン、メ
チルセルロース等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジ
クロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩素化炭
化水素類、ベンゼン、シクロヘキサン等の炭化水Ｘ類等
が挙げられる。これらの有機溶媒および上記のセルロー
ス誘導体からなる溶液中のセルロース誘導体の濃度は、
使用されるセルロース誘導体および有機溶媒の種類にも
よるが、通常０．５〜２０　ｗ／ｖ％程度が適当である
。

このセルロース誘導体の溶液中に分散させる強磁性体の
微細粒子の割合は、溶液に対して通常０．１〜１０倍（
重量比〕程度、好東しくは１〜５倍（重量比）程度が適
当である。

強磁性体の微細粒子の分散し之液は次いで水と混合する
ことにより乳化物となる。この水ＫＦｉポリビニルアル
コール、ヒドロキシメチルセルロース、カルホキジメチ
ルセルロース・ナトリウム等を保護コロイドとして添加
するのが好ましい。両液の混合割合は特に限定されない
が、通常、強磁性体の微細粒子の分散液ｌ容量に対し、
水２〜１０容量程度が適当である。両液の混合は攪拌、
超音波処理等の通常の手段により行われる。

マイクロカプセルの粒径は乳化物中の液滴の大きさによ
り決まるが、この液滴の大きさは、乳化段階における両
液の混合条件、例えば攪拌の強弱あるいは攪拌時間、保
護コロイドの濃度等により調整される。

所望の大きさに調整され念液滴を含む乳化物を、次いで
大量の好ましくは４−２０倍容量の加温水中に分散させ
、これを攪拌しながら有機溶媒を蒸散させると、マイク
ロカプセルが生成する。なお、加温水とは、有機溶媒の
沸点より高い温度に加温もしくは加熱された水を意味す
る。さらに加温水中に分散する際、乳化物添加の速度を
制御することによって、加温水の温度を低くすることが
でき、さらにその加温水の量を少なくすることもできる
。

水中に生成したマイクロカプセルはＰＭ、遠心分離等の
常法により分離、採取される。

なお、このマイクロカプセルには、上記の強磁性体に加
つるに、マイトマイシン、５−フルオロウラクル誘導体
等の制癌剤を適宜含有させてもよい。この場合には、制
癌剤を強磁性体とともに、セルロース誘導体の低沸点有
機溶媒溶液に分散することによりかかるマイクロカプセ
ルを製造することができる。制癌剤の含量は、用いられ
る制癌剤の種類により適宜選定される。

この発明の方法によれば、有機溶媒の蒸散過程で強磁性
体を含有する液滴が相互に凝集することなく、シたがっ
て略球形の数μｍ数百μの間で所望の粒子径を有する強
磁性体の微細粒子を含有するマイクロカプセルが得られ
る。このマイクロカプセルは、磁気誘導により腫瘍部の
血管を容易にかつ選択的に塞栓し悪性腫瘍の治療に有効
であるばかりでなく、生体に悪影響を与えないセルロー
ス誘導体で強磁性体を被覆する形をとっているので、以
下の試験結果からも明らかなようにより一層安全に使用
することができる。

ｌ）生理食塩水中（３７℃〕でのさびの発生。

未処理の鉄粉および鉄スポンジは１日でさび（鉄水酸化
物）の褐色を示したが、後記の実施例で得られる鉄粉含
有エチルセルロース・マイクロカプセルは１週間経過後
でもさびの発生はなかった。

２）酸性条件下における鉄イオン（Ｆｅ”）の溶出。

ａ）　　ｐＨ１（ＣＨ３ＣＯＯＮａ　　ＨＣＩ緩衝液）
での２時間後の鉄イオン溶出率： ｉ粉含有エチルセルロースφマイクロカプセル：４７％ 未処理の鉄スポンジ　＝１００％ ｔ））　　ｐＨ４（ＣＨ３ＣＯ０Ｎａ−ＨＣＩ緩衝液）
での１時間後の鉄イオン溶出率： 鉄粉含有エチルセルロース・マイクロカプセル：０％ 未処理の鉄スポンジ　；２５％ 未処理の鉄粉　＝９６％ 次にこの発明を実施例により説明する。

実施例 エチルセルロース（１０Ｆ）のジクロルメタ／（２００
Ｍ〕溶液に鉄溶液粒子径：４〜６μ、１０Ｆ）を分散し
て得られた分散液を１．５　（ｗ／ｖ　）％カルボキシ
メチルセルロース・ナトリウム水［［（Ｌｇ）に加え、
系の温度を４３℃に保ちながら攪拌（攪拌速度：４０Ｏ
ｒｐｍ　）　ｌ、て水中油型乳液を得る。この乳液を５
５℃に加温した蒸溜水（６）〕に６６分で加え、攪拌下
に１時間を要して有機溶媒を蒸散させる。生成するマイ
クロカプセルをｐ取し、これを蒸溜水で洗浄し、篩過し
た後、乾燥すると鉄粉含有エチルセルロースｅマイクロ
カプセル〔粒子径：３７〜７４μ、鉄含有率：　６５　
Ｗ／Ｗ％、７ｆ〕を得る。

特許出願人　　佐　古　正　雄 藤沢薬品工業株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）強磁性体の微細粒子をセルロース誘導体で被覆し
   た強磁性体含有マイクロカプセル。
2. （２）強磁性体の微細粒子をセルロース誘導体の低沸点
   有機溶媒溶液に分散させ、該分散液を水と混合して乳化
   させ、得られる乳化物を加温水中に分散させて有機溶媒
   を蒸散させた後、生成するマイクロカプセルを採取する
   ことを特徴とする強磁性体含有マイクロカプセルの製造
   法。