CH659394A5 - Behaelter enthaltend ein schwerloesliches lyophilisiertes arzneimittel auf protein-basis. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft einen Behälter enthaltend ein schwerlösliches lyophilisiertes Arzneimittel auf Basis von Proteinen, insbesondere Humanproteinen, ein Verfahren zur Herstellung desselben und ein Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung derartiger Arzneimittel.

Verschiedene als Arzneimittel zu verwendende Proteinpräparate werden in fester Form, vorzugsweise in lyophilisierter Form, in Endbehältern gelagert; sie müssen vor ihrer Applikation unter sterilen Bedingungen aufgelöst werden, wobei das Auflösen rasch erfolgen und das Präparat geschont werden sollte.

Dieser Arbeitsgang machte bisher Schwierigkeiten, weil beim meist angewendeten Schütteln des Behälters mit dem Auflösemedium von Hand Schaum entsteht, der sich schlecht oder gar nicht absetzt. Diese Schaumbildung ist auch für die Struktur der Proteine schädlich; denn es ist bekannt, dass dadurch Veränderungen in der Proteinstruktur bzw. ein teilweiser Abbau eintreten kann. Die Schaumbildung hat auch den Nachteil, dass die zu applizierende Lösung nur ungenau dosiert werden kann, bzw. kann Luft im Präparat das Injizieren überhaupt unmöglich machen. In den Gebrauchsanleitungen für das Auflösen wird daher meist ein vorsichtiges Schwenken des Behälters mit dem Auflösemedium empfohlen, was entsprechend zeitaufwendig ist.

Die Erfindung bezweckt die Vermeidung dieser Nachteile und Schwierigkeiten. Der Behälter gemäss der vorliegenden Erfindung ist in Patentanspruch 1 definiert, das Verfahren zu dessen Herstellung in Patentanspruch 4 und das Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung in Patentanspruch 5. Mit diesem Verfahren ist es möglich ein schonendes und rasches Auflösen von schwerlöslichen festen Proteinpräparaten unter sterilen Bedingungen zu erzielen, wobei eine Schaumbildung mit den angeführten nachteiligen Folgeerscheinungen zuverlässig vermieden wird.

Die Erfindung beruht darauf, dass in einem Endbehälter vor dem Lyophilisieren des Füllgutes ein magnetischer Körper, vorteilhaft ein Stäbchen aus nicht-rostendem oder kunststoffüberzogenem ferromagnetischen Material, unter sterilen Bedingungen eingebracht wird und der Endbehälter nach Zugabe eines Lösungsmittels zu dem lyophilisierten Füllgut in den Bereich eines magnetischen Drehfeldes gebracht wird, worauf der magnetisierbare Körper in Bewegung gesetzt wird.

Zur Erfindung gehört somit auch ein Behälter für das schwerlösliche lyophilisierte Arzneimittel, wobei in dem Füllgut ein steriler magnetischer Körper, vorteilhaft ein Stäbchen aus nicht-rostendem oder kunststoffüberzogenen ferromagnetischen Material, eingeschlossen ist.

Mit Vorteil wird eine Vorrichtung mit einem erwärmbaren Block aus nicht-magnetischem Material verwendet, der eine oder mehrere Aufnahmeöffnungen zur Aufnahme von lyophilisiertes Füllgut enthaltenden Behältern aufweist, wobei unterhalb der Aufnahmeöffnungen ein rotierender Magnetrührer eingebaut ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind in Aufnahmeöffnungen des Blockes Einsatzringe aus nicht-magneti-schem Material einsetzbar, deren Innendurchmesser auf die Ausmasse genormter Endbehälter angepasst ist, wobei in der Innenwand der Einsatzringe Festhaltevorrichtungen für die Behälter, vorzugsweise gefederte Schnapper, vorgesehen sind.

In der Zeichnung ist eine Ausführungsform einer solchen Vorrichtung erläutert, wobei Fig. 1 einen Vertikalschnitt entlang der Linie I—I aus Fig. 2, und Fig. 2 eine Draufsicht auf die Vorrichtung zeigen.

In einem Gehäuse 1 ist ein erwärmbarer Block 2 aus nicht-magnetischem Material, vorzugsweise Aluminium, eingeschlossen und durch eine Dichtleiste 1' gesichert. Der Block weist mehrere Aufnahmeöffnungen 3, 3', 3" ... mit geschlossenen Böden 4,4', 4" ... auf. Die Aufnahmeöffnungen haben verschiedene Durchmesser je nach der Grösse der in Frage kommenden Endbehälter. Eine oder mehrere Auf-nahmeöffnungen, und zwar die hier mit 3 bezeichnete, liegt im Bereich eines magnetischen Drehfeldes. In diese Aufnahmeöffnung 3 ist ein Einsatzring 5 einsetzbar, dessen Innendurchmesser dem Aussendurchmesser eines standardisierten Endbehälters entspricht. In den Einsatzring 5 ist der Endbehälter 6 eingesetzt.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform ist in der Innenwand des Einsatzringes eine Festhaltevorrichtung 7, vorteilhaft ein gefederter Schnapper, eingelassen, der eine Dre-

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hung des Behälters 6 verhindert. Unterhalb des Blockes 2 ist ein Permanentmagnet 8 auf einer Welle 9 befestigt, die durch einen auf einem Gestänge 11 befestigten Motor 10 angetrieben wird. Beim Antrieb der Welle entsteht das magnetische Drehfeld innerhalb der Aufnahmeöffnung 3 und des Behälters 6. Im Behälter befindet sich das lyophilisierte Proteinpräparat 12, in das ein magnetisierbarer Körper, insbesondere ein Stäbchen 13 aus nicht-rostendem oder kunststoffüberzogenem ferromagnetischem Material bei der Füllung des Behälters unter sterilen Bedingungen eingebracht worden war. Die Erwärmung des Blocks 2 erfolgt durch einen Heizstab 14. Ein Teil der mit 3',3" ... bezeichneten Aufnahmeöffnungen kann ebenfalls mit einer beschriebenen Rührvorrichtung ausgestattet sein, ein anderer Teil kann zum Auflösen von weniger empfindlichen Präparaten verwendet werden.

Zur Veranschaulichung der Erfindung dient das folgende Beispiel:

Es wird ein zum Versiegeln von Wunden bestimmter Fibrinkleber auf Basis von menschlichen Proteinen mit einem Gehalt an Fibrinogen und Faktor XIII in flüssiger Form hergestellt, sterilfiltriert und in einem sterilisierten Endbehälter, in den vorher ein sterilisiertes Stäbchen aus ferromagnetischem Material eingelegt wurde, eingefüllt. Dann wird das in dem Endbehälter vorhandene Präparat gefriergetrocknet, wobei das Stäbchen in die feste Masse eingeschlossen wird. Nach Lagerung und vor der Applikation des Präparates wird steriles, destilliertes Wasser in den Endbehälter mit einer Injektionsspritze eingebracht und der Behälter in den Einsatzring, wie in Fig. 1 beschrieben, eingesetzt. Dann wird der Permanentmagnet 8 durch Einschalten des Motors in Bewegung gesetzt, wobei sich ein Drehfeld bildet, welches in den Endbehälter hineinreicht und den Stahlstift 13 in Rotation setzt. Unter gleichzeitigem Erwärmen erfolgt das Auflösen rasch und ohne Schaumbildung. Während des ganzen Auflösevorganges werden sterile Bedingungen aufrechterhalten.

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1 Blatt Zeichnungen

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   PATENTANSPRÜCHE

   1. Behälter, enthaltend ein schwerlösliches lyophilisiertes Arzneimittel auf Basis von Proteinen, dadurch gekennzeichnet, dass im Füllgut ein steriler magnetischer Körper eingeschlossen ist.
2. 2. Behälter nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er ein Arzneimittel auf Basis von Humanproteinen enthält.
3. 3. Behälter nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der magnetische Körper ein Stäbchen aus nicht-rostendem oder kunststoffüberzogenem ferromagneti-schem Material ist.
4. 4. Verfahren zur Herstellung des Behälters nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen magnetischen Körper und eine Lösung des schwerlöslichen Arzneimittels unter sterilen Bedingungen in einen Behälter einfüllt, die Lösung lyophilisiert und den Behälter schliesst.
5. 5. Verfahren zur Beschleunigung des Auflösens von schwerlöslichen lyophilisierten Arzneimitteln auf Basis von Proteinen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Behälter nach Patentanspruch 1 unter sterilen Bedingungen mit einem Lösungsmittel versieht und den Behälter sodann in den Bereich eines magnetischen Drehfeldes bringt, wodurch der magnetisierbare Körper im Behälter in Bewegung gesetzt wird.
6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Proteine Humanproteine sind.
7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der magnetische Körper ein Stäbchen aus nicht-rostendem oder kunststoffüberzogenen ferromagneti-schen Material ist.
8. 8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer Vorrichtung mit einem erwärmbaren Block (2) aus nicht-magnetischem Material, der eine oder mehrere Aufnahmeöffnungen (3) zur Aufnahme von lyphilisiertem Füllgut enthaltenden Behältern (6) und unterhalb der Aufnahmeöffnung (3) einen rotierenden Magnetrührer (8) aufweist, durchgeführt wird.
9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass in Aufnahmeöffnungen (3) des Blockes (2) Einsatzringe (5) aus nicht-magnetischem Material einsetzbar sind, deren Innendurchmesser auf die Ausmasse genormter Behälter (6) angepasst ist, wobei in der Innenwand der Einsatzringe Festhaltevorrichtungen (7) für die Behälter, vorzugsweise gefederte Schnapper, vorgesehen sind.
10. 10. Nach dem Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 5 bis 9 aufgelöstes Arzneimittel auf Basis von Proteinen.