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Hintergrund
der Erfindung
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Organische
Verbindungen, und spezifischer Arzneimittel, sind im allgemeinen
stabiler, wenn sie als Feststoff oder Pulver vorliegen, als wenn
sie in Lösung
vorliegen. Die Haltbarkeitsdauer eines Arzneimittels, das in Lösung gelagert
wird, ist im Allgemeinen kürzer
als die Haltbarkeitsdauer des Arzneimittels, wenn es als Feststoff
oder Pulver gelagert wird. Da viele Arzneimittel vor der Verwendung
für lange
Zeitspannen gelagert werden, ist es vorteilhaft, diese Arzneimittel
während
der langen Zeitspanne aktiv zu halten. Es ist daher wünschenswert,
Arzneimittel während
langer Zeitspannen als Feststoff oder Pulver zu lagern. Dies schließt insbesondere
jene Arzneimittel ein, die letztlich vor der Verabreichung rekonstituiert
werden.
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Bei
der Herstellung und Lagerung von Arzneimitteln wird Lyophilisierung
routinemäßig verwendet.
Bei derartigen Anwendungen wird Lyophilisierung üblicherweise durch Gefrieren
einer Lösung, welche
das Arzneimittel enthält,
gefolgt von Sublimieren durchgeführt,
um den Feststoff oder das Pulver im Wesentlichen lösungsmittelfrei
zu erhalten.
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DE 3311525 beschreibt z.B.
ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Gefriertrocknung eines Produkts
in einem Gefäß mit einer
engen Öffnung,
wobei das Gefäß während des
Trocknungsvorgangs über die Öffnung mit
einem Eis-Kondensator
und einer Pumpe für
reduzierten Druck verbunden ist, und es weiterhin über eine
zweite Öffnung
mit Trocknungsgas oder Gas, dessen Feuchtigkeit dem Fortschritt des
Trocknungsvorgangs entsprechend abnimmt, versorgt wird, so dass
ein Fluss in der Atmosphäre des
Gefäßes zwischen
den beiden Öffnungen
erzeugt wird.
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WO
97/11155 offenbart einen zur Ultrazentrifugation geeigneten Behälter, der
mit einer Kappe versehen ist, welche eine für Mikroorganismen undurchlässige Filtereinrichtung
trägt,
wobei die Filtereinrichtung Gasfluss in den und aus dem Behälter erlaubt,
aber das Eindringen von Mikroorganismen in den Behälter verhindert.
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Lyophilisierung
direkt in einem Fläschchen oder
einer Ampulle erfordert einen Transfer des rekonstituierten Arzneimittels
aus dem Fläschchen oder
der Ampulle in eine Spritze. Dergestalt ist eine Spritze besonders
nützlich
zur Lyophilisierung eines injizierbaren Medikaments, da das Medikament
letztlich aus der Spritze verabreicht wird. Es kann eine Lyophilisierung
durchgeführt
werden, wobei die Lösung,
welche das Arzneimittel enthält,
direkt in einer Spritze lyophilisiert wird; Siehe U.S. Anmeldung
Nr. 09/190341. Das lyophilisierte Arzneimittel (d.h. Medikament)
kann dann in der Spritze gelagert werden, wobei ein Verdünnungsmittel
zur Rekonstitution des Medikaments kurz vor der Verabreichung zu
der Spritze gegeben werden kann. Das Medikament kann dem Patienten
dann direkt aus der Spritze verabreicht werden.
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Obwohl
die Lyophilisierung einer Lösung
direkt in einer Spritze nützlich
ist, gibt es deutliche Nachteile. Lyophilisierung bewirkt üblicherweise
ein „Aufpuffen" („popping") der Lösung wenn
noch eine Restmenge an Lösungsmittel
vorhanden ist. Das Aufpuffen kann dazu führen, dass Lösungsmittel
und Arzneimittel aus der Spritze verdrängt werden. Zusätzlich kann
das Aufpuffen zu einer wechselseitigen Verunreinigung nebeneinander
befindlicher Spritzen in der Anordnung führen. Wenn Lyophilisierung
direkt in einer Spritze durchgeführt
wird, kann eine signifikante Menge der Lösung, welche das Arzneimittel enthält, aus
der Spritze verdrängt
werden. Dementsprechend kann man nicht sicher sein, ob etwas von diesem
Arzneimittel aus der Spritze verdrängt wurde, und deshalb kann
die Menge des Arzneimittels, die nach der Lyophilisierung in der
Spritze verbleibt, nicht ausreichend genau oder präzise sein.
Daher müssen die
Spritze und deren Inhalt wiederverwertet oder verworfen werden,
da die Menge des in der Spritze verbleibenden Arzneimittels für eine ordentliche
Verabreichung nicht hinlänglich
sichergestellt werden kann.
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Alternativ
kann ein Arzneimittel direkt als Feststoff oder Pulver in eine Spritze
eingebracht werden. Die Spritze wird üblicherweise unter Verwendung
von Pulverabfüllanlagen
mit dem Arzneimittel gefüllt.
Die existierenden Pulverabfüllanlagen
sind jedoch nicht ausreichend genau oder präzise, um eine kleine Menge
an Arzneimittel abzugeben, die für
die Verabreichung notwendig ist. Daher besteht ein Bedarf an einer
Vorrichtung, die es erlaubt, eine relativ präzise und genaue Menge an Arzneimittel
aus einer präzisen
und genauen Menge einer Lösung,
welche das Arzneimittel enthält,
in eine Spritze einzubringen,
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bietet ein System zur Lyophilisierung einer
pharmazeutischen Lösung. Das
System schließt
einen oder mehrere Behälter ein,
die für
die Aufnahme der pharmazeutischen Lösung geeignet sind. Das System
schließt
ebenfalls eine Abdeckplatte ein, die zur Verwendung für die Abdeckung
des einen oder der mehreren Behälter während eines
Lyophilisierungsverfahrens geeignet ist, wobei die Abdeckplatte
umfasst:
Einen Deckelabschnitt und eine oder mehrere Ausstülpungen,
welche sich senkrecht von dem Deckelabschnitt erstrecken, wobei
die eine oder die mehreren Ausstülpungen
so angepasst sind, dass sie in den einen oder die mehreren Behälter passen,
wobei die eine oder die mehreren Ausstülpungen als nicht luftdichte
Verschlüsse,
Stopfen oder Kappen über den
Behältern
dienen, so dass die Abdeckplatte während des Lyophilisierungsverfahrens
aus dem einen oder den mehreren Behältern das Entweichen von Dampf
gestattet und das Entweichen von Lyophilisat verhindert, wobei der
Deckelabschnitt ausreichend dünn
und leicht ist, um keine luftdichte Abdichtung zwischen einer beliebigen
der Ausstülpungen
und einem beliebigen entsprechenden Behälter zu verursachen. Spezifischere
Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Systems
sind in den abhängigen
Ansprüchen
2 und 14 gegeben.
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Die
vorliegende Erfindung bietet auch ein Verfahren zu Lyophilisierung
einer pharmazeutischen Lösung.
Das Verfahren schließt
das Einbringen der Lösung
in einen oder mehrere Behälter;
Abdecken des einen oder der mehreren Behälter mit einer Abdeckplatte,
wobei die Abdeckplatte über
dem einen oder den mehreren Behältern
platziert wird, wobei die Abdeckplatte einen Deckelabschnitt und
eine oder mehrere Ausstülpungen
umfasst, welche sich senkrecht von dem Deckelabschnitt erstrecken,
wobei der Deckelabschnitt ausreichend dünn und leicht ist, um keine
luftdichte Abdeckung zwischen einer beliebigen der Ausstülpungen
und einem beliebigen entsprechenden Behälter zu verursachen, wobei
die eine oder die mehreren Ausstülpungen
so angepasst sind, dass sie in den einen oder die mehreren Behälter passen,
wobei die Abdeckplatte während
des Lyophilisierungsverfahrens aus dem einen oder den mehreren Behältern das
Entweichen von Dampf gestattet und das Entweichen von Lyophilisat
verhindert;
Platzieren der Abdeckplatte auf dem einen oder
den mehreren Behältern,
so dass die eine oder die mehreren Ausstülpungen der Abdeckplatte bezüglich ihrer
Lage mit dem einen oder den mehreren Behältern ausgerichtet sind, und
Platzieren
der Abdeckplatte und des einen oder der mehreren Behälter im
Inneren der Lyophilisierungsvorrichtung oder Platzieren des einen
oder der mehreren Behälter
und der Abdeckplatte im Inneren der Lyophilisierungsvorrichtung
und Anordnen der Abdeckplatte auf dem einen oder den mehreren Behältern, so
dass sie die eine oder die mehreren Ausstülpungen der Abdeckplatte bezüglich ihrer
Lage mit dem einen oder den mehreren Behältern ausgerichtet sind; und
Lyophilisieren der ein Arzneimittel enthaltenden Lösung, bis
das Arzneimittel im Wesentlichen frei von Lösungsmittel ist. Die Abdeckplatte
erlaubt es, pharmazeutische Lösungen
zu lyophilisieren, während
eine wechselseitige Verunreinigung nebeneinander befindlicher Spritzen
verhindert wird. Zusätzlich
erlaubt es die Abdeckplatte, pharmazeutische Lösungen zu lyophilisieren, während die
Menge des in den Behältern
verbleibenden Lyophilisats ausreichend sicherzustellen ist. Spezifische
Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens sind
in den abhängigen
Ansprüchen
16 und 20 gegeben.
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Kurze Beschreibung
der Abbildungen
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1 ist
eine Seitenansicht einer Abdeckplatte, wobei die Ausstülpungen
nach unten zeigen.
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2 ist
eine Darstellung einer Abdeckplatte, wobei die Ausstülpungen
nach unten zeigen.
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3 ist
eine Darstellung einer Abdeckplatte, wobei die Ausstülpungen
nach oben zeigen.
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4 ist
eine Darstellung einer Abdeckplatte, welche eine Anordnung von Spritzen
in einem Gestell enthält,
das in einer Wanne platziert ist.
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5 ist
eine teilweise im Schnitt gezeigte Frontalansicht einer Anordnung
von Spritzen in einem Gestell, das in einer Wanne platziert ist,
welche in einer Lyophilisierungsvorrichtung platziert ist
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6 ist
eine teilweise im Schnitt gezeigte perspektivische Ansicht einer
Spritze, die lyophilisiertes Medikament enthält.
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7 ist
eine Draufsicht einer Abdeckplatte, wobei die Maßeinheiten Inch sind.
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8 ist
eine Seitenansicht einer Abdeckplatte, die eine Reihe von Ausstülpungen
darstellt.
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9 ist
eine Seitenansicht einer Ausstülpung,
wobei die Maßeinheiten
Inch sind.
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10 ist
eine perspektivische Ansicht des Einfüllens einer Lösung in
eine Spritze auf einem Gestell in einer Wanne.
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11 ist
eine perspektivische Ansicht einer Abdeckplatte, die zum Abdecken
einer Wanne mit Spritzen verwendet wird.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bietet ein System zur Lyophilisierung einer
pharmazeutischen Lösung, umfassend:
einen oder mehrere Behälter,
die für
die Aufnahme der pharmazeutischen Lösung geeignet sind, und eine
Abdeckplatte, die zur Abdeckung eines oder mehrerer Behälter während der
Lyophilisierung einer Lösung
verwendet wird. Die Abdeckplatte ermöglicht das Lyophilisieren einer
Lösung
in einem Behälter,
wobei die Lösung
und das Lyophilisat in dem Behälter
verbleiben. Während
des Lyophilisierungsverfahrens unter Verwendung der Abdeckplatte wird
keine signifikante Menge Lösung
oder Lyophilisat aus dem Behälter
verdrängt.
Dergestalt kann die Menge an Lyophilisat, die in dem Behälter verbleibt, hinlänglich sichergestellt
werden. Weiterhin verhindert die Verwendung der Abdeckplatte während der Lyophilisierung
eine wechselseitige Verunreinigung nebeneinander befindlicher Spritzen
in der Anordnung.
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Wie
hierin verwendet ist „Lyophilisierung" das Entfernen von
Lösungsmittel
aus dem gefrorenen Zustand durch Sublimierung. Lyophilisierung wird
erreicht, indem die Lösung
unter ihrem Schmelzpunkt gefroren wird, und dann die Temperatur
und der Druck manipuliert werden, um Sublimierung zu erreichen.
Präzise
Kontrolle der Temperatur und des Drucks erlaubt das Trocknen aus
dem gefrorenen Zustand, ohne dass das Produkt wieder schmilzt. In praktischen
Anwendungen wird der Vorgang bei verringertem Druck beschleunigt
und präziser
kontrolliert. McGraw-Hill Concise Encyclopedia of Science & Technology, vierte
Ausgabe, Sybil P. Parker, 1997.
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Wie
hierin verwendet ist „Lyophilisat" das feste, pulverförmige oder
granuläre
Material, das nach der Lyophilisierung zurückbleibt. Das feste, pulverförmige oder
granuläre
Material ist im Wesentlichen frei von Lösungsmittel.
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Bezugnehmend
auf die 1–3, 7–8 und 11,
ist eine Abdeckplatte im Allgemeinen mit der Nummer 20 gekennzeichnet. Wie
in den 1–3 gezeigt,
schließt
die Abdeckplatte 20 einen Deckelabschnitt 22 und
eine oder mehrere Ausstülpungen 30 ein.
Der Deckelabschnitt 22 schließt eine obere Seite 24,
einen mittleren Teil 26 und eine untere Seite 28 ein.
Die obere Seite 24 des Deckelabschnitts 22 zeigt
im Allgemeinen nach oben, wenn die Abdeckplatte 20 über den Behältern 4 platziert
wird. Die untere Seite 28 des Deckelabschnitts 22 befindet
sich gegenüber
der oberen Seite 24 und zeigt im Allgemeinen nach unten,
wenn die Abdeckplatte 20 über den Behältern 4 platziert
wird. Der mittlere Teil 26 des Deckelabschnitts 22 ist
jener Bereich des Deckelabschnitts 22, der die obere Seite 24 und
die untere Seite 28 trennt. Die obere Seite 24 kommt
während
der Lyophilisierung nicht mit dem Behälter 4 oder dem Lyophilisat
in Kontakt.
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Die
Abdeckplatte 20 kann jedes geeignete Gewicht und jede geeignete
Form und Größe besitzen,
soweit die Abdeckplatte während
der Lyophilisierung das Entweichen von Lyophilisat aus dem Behälter 4 verhindert,
und während
der Lyophilisierung das Entweichen von Dampf aus dem Behälter 4 erlaubt.
Die Größe und Form
der Abdeckplatte 20 können
der Anordnung und Anzahl der Ausstülpungen 30 entsprechen,
welche der Anordnung und Anzahl der Behälter 4 entsprechen
können.
Die Abdeckplatte 20 sollte ausreichend leicht sein, um
während
der Lyophilisierung das Entweichen von Dampf aus dem Behälter 4 zu erlauben,
aber ausreichend schwer sein, um sich während der Lyophilisierung nicht
von dem Behälter 4 zu
lösen.
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Der
Deckelabschnitt 22 kann jede geeignete Form haben. Weiterhin
können
die obere Seite 24 und die untere Seite 28 im
Allgemeinen jede geeignete Form annehmen. Die obere Seite 24 und
die untere Seite 28 können
zum Beispiel im Wesentlichen flach sein. Der Deckelabschnitt 22 sollte
im Allgemeinen ausreichend dick sein, um leichte Handhabung zu fördern, und
sollte ausreichend haltbar für
wiederholten Gebrauch sein. Der Deckelabschnitt 22 ist
jedoch ausreichend dünn
und leicht, um während
der Lyophilisierung das Entweichen von Wasserdampf zu erlauben,
d.h., der Deckelabschnitt 22 ist ausreichend dünn und leicht,
um keine luftdichte Abdichtung zwischen einer beliebigen der Ausstülpungen 30 und
einem beliebigen entsprechenden Behälter 4 zu verursachen.
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Die
Abdeckplatte 20 kann so konstruiert sein, dass sie etwas
größer ist,
als der Rand 14 des Aufnahmegefäßes 6 der Behälter 4 (siehe 4 und 11),
so dass die Abdeckplatte 20 das gesamte Aufnahmegefäß 6 abdeckt.
Die Abdeckplatte 20 kann so konstruiert sein, dass die
dieselbe generelle Form hat, wie das Aufnahmegefäß 6, so dass der Bereich
der Abdeckplatte 20, welcher über den Rand 14 des
Aufnahmegefäßes 6 übersteht – wenn dies
der Fall ist – nicht übermäßig oder
von umfangreicher Größe ist.
Die Abdeckplatte 20 kann so geformt sein, dass sie kleiner
ist, als der Rand 14 des Aufnahmegefäßes 6, so lange die
Abdeckplatte 20 alle Behälter 4, die lyophilisiert
werden sollen, abdeckt. Die Abdeckplatte 20 kann in den
Rand 14 des Aufnahmegefäßes 6 passen,
und kann auf eine innere Kante 90 des Aufnahmegefäßes 6 passen.
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Die
Abdeckplatte 20 kann aus jedem geeigneten Material konstruiert
sein. Das Material sollte widerstandsfähig gegenüber den Temperatur- und Druckänderungen
sein, die während
des Lyophilisierungsverfahrens auftreten. Weiterhin sollte das Material
haltbar, preiswert und wiederverwendbar sein. Geeignete Materialien
schließen,
Kunststoffe, TEFLON®, Gummi, Fiberglas, Glas
und jede Kombination davon ein. Kunststoff ist ein zu bevorzugendes
Material zur Herstellung der Abdeckplatte 20, da es relativ leicht,
haltbar, einfach zu verwenden und relativ preiswert ist.
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Die
Abdeckplatte 20, wie in den 7 und 8 dargestellt,
kann so konstruiert sein, dass sie zu der Hypak® oder
Steripak® Konfiguration
von vorverpackten Spritzen in einer Wanne 8 passt, die
von Becton, Dickinson & Company
verkauft werden. Spezifisch kann die Länge der Abdeckplatte 20,
wie in 7 dargestellt, etwa 7,6 Inch bis etwa 8,4 Inch, und
spezifischer etwa 7.9 Inch bis etwa 8,1 Inch betragen. Die Breite
der Abdeckplatte 20, wie in 7 dargestellt,
kann etwa 7,2 Inch bis etwa 8,0 Inch, und spezifischer etwa 7,5
Inch bis etwa 7,6 Inch betragen. Die Dicke des Deckelabschnitts 22 der
Abdeckplatte 20, wie in 7 dargestellt,
kann zwischen etwa 0,005 Inch und etwa 0,2 Inch, und spezifischer
etwa 0,020 Inch bis etwa 0,080 Inch betragen.
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Die
Abdeckplatte 20 kann eine oder mehrere Ausstülpungen 30 einschließen. Spezifisch
kann die Abdeckplatte 1 bis etwa 300, 1 bis etwa 200, 50
bis etwa 150 oder etwa 75 bis etwa 125 Ausstülpungen 30 einschließen. Wie
hierin verwendet, ist eine „Ausstülpung" ein Objekt, dass
sich aus einer angrenzenden Oberfläche (d.h., dem Deckelabschnitt 22)
ausstülpt.
Wie in den 3 und 8–9 gezeigt, kann
eine Ausstülpung 30,
sich senkrecht vom Deckelabschnitt 22 erstrecken. Jede
geeignete Ausstülpung
kann in der vorliegenden Erfindung angewandt werden. Geeignete Ausstülpungen
können
als nicht luftdichte Verschlüsse,
Stopfen oder Kappen über
einem Behälter 4 dienen,
so dass während
der Lyophilisierung das Entweichen von Lyophilisat aus dem Behälter 4 verhindert
wird. Weiterhin können
geeignete Ausstülpungen
Lyophilisat auffangen, dass die Ausstülpung 30 während der
Lyophilisierung berührt. Dementsprechend
verhindert eine geeignete Ausstülpung 30,
dass Lyophilisat während
der Lyophilisierung von einem Behälter 4 in einen anderen
Behälter 4 gelangt,
und so den Inhalt eines Behälters 4 mit
dem Inhalt eines anderen Behälters 4 verunreinigt.
Weiterhin erlaubt eine geeignete Ausstülpung 30, dass die
Lyophilisierung fortschreitet, indem während der Lyophilisierung Dampf
aus dem Inneren des Behälters 4 zum Äußeren des
Behälters 4 entweichen
kann.
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Die
Ausstülpung 30 kann
in die Öffnung 40 des
Behälters 4 passen,
um während
der Lyophilisierung das Entweichen von Lyophilisat aus dem Behälter 4 zu
verhindern, und Dampf aus dem Inneren des Behälters 4 zum Äußeren des
Behälters 4 entweichen
zu lassen (siehe 4 und 10–11). Dergestalt kann
die Ausstülpung 30 jede
geeignete Form haben. Die Ausstülpung 30 kann
jede geeignete Form annehmen, die der Form der Öffnung 40 des Behälters 4 entspricht,
solange die Ausstülpung 30 mit
der Öffnung 40 des
Behälters 4 zusammenpasst. Die
Ausstülpung 30 kann
auf jede geeignete Weise geformt sein, sofern sie die Öffnung 40 des
Behälters 4 bedeckt
oder verschließt
und das Entweichen von Dampf während
der Lyophilisierung erlaubt. Dergestalt kann die Form der Ausstülpung 30 von
der Form der Öffnung 40 des
Behälters 4 abhängen.
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Spezifisch
kann die Ausstülpung 30 sphärisch, konisch
oder zylindrisch geformt sein, wie in den 1, 8 bzw. 3 gezeigt.
Weiterhin kann die zylindrisch geformte Ausstülpung 30 sich verjüngend geformt
sein (siehe z.B. 8–9). Die
Ausstülpung 30 kann
von der unteren Seite 28 des Deckelabschnitts 22 zum
vertikal niedrigsten Punkt der Ausstülpung 30 nachdem die
Abdeckplatte 20 auf der Wanne 8 platziert ist,
hin verjüngt
sein. Alternativ kann die Ausstülpung 30 von
dem vertikal niedrigsten Punkt der Ausstülpung 30, nachdem
die Abdeckplatte 20 auf der Wanne 8 platziert
ist, zur unteren Seite 28 des Deckelabschnitts 22 hin
verjüngt sein.
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Die
Ausstülpung 30 kann
mit der Öffnung 40 eines
Behälters 4 passgenau
zusammenpassen. Wenn der Behälter 4 zylindrisch
geformt ist – zum Beispiel
wie eine Spritze – kann
die Öffnung 40 des Behälters 4 sphärisch geformt
sein. Dergestalt kann die Ausstülpung 30 sphärisch, konisch
oder zylindrisch geformt sein.
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Wie
hierin verwendet, ist „zylindrisch
geformt" jede Form,
welche annähernd
jene Oberfläche oder
einen Teil davon aufweist, die von einer geraden Linie, die sich
parallel zu einer fixierten geraden Linie bewegt und eine ebene
Kurve schneidet, gebildet wird; „sphärisch geformt" ist jede Form, welche
annähernd
jene Oberfläche
oder einen Teil davon aufweist, die gebildet wird, wenn alle Punkte
darin abstandsgleich von einem fixierten Punkt sind; und „konisch
geformt" ist jede
Form, welche annähernd
jene Oberfläche
oder einen Teil davon aufweist, die von einer geraden Linie, die
durch einen fixen Punkt verläuft,
und sich entlang des Schnitts mit einer fixen Kurve bewegt, gebildet
wird.
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Die
Abdeckplatte 20 kann ein Gitter oder eine Anordnung 51 von
Ausstülpungen 30 enthalten, wie
zum Beispiel in den 3, 4, 7 und 8 gezeigt,
so dass die Abdeckplatte 20 eine Anzahl von Behältern 4,
die gleichzeitig lyophilisiert werden, abdecken kann (siehe 11).
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Die
Ausstülpung 30 kann
in die Öffnung 40 des
Behälters 4 in
solcher Form und zu einem solchen Grad vorragen, welche die Fähigkeit
der Ausstülpung 30 relativ
genau in die Öffnung 40 des
Behälters 4 zu
passen, verstärken.
Entsprechend kann die Ausstülpung 30 während der
Lyophilisierung verhindern, dass sich die Abdeckplatte 20 von
dem Behälter 4 löst. Die
Länge jeder
Ausstülpung 30,
gemessen von der Stelle, an der die Ausstülpung 30 mit der unteren
Seite 28 des Deckelabschnitts 22 verbunden ist,
bis zum vertikal niedrigsten Punkt der Ausstülpung 30 nachdem die
Abdeckplatte 20 auf der Wanne 8 platziert ist,
kann unterschiedlich sein, solange die Ausstülpung 30 während der
Lyophilisierung Lyophilisat auffängt,
die Abdeckplatte relativ fest am Platz hält, und das Entweichen von
Dampf erlaubt. Die Länge
kann abhängig
von der Größe und Tiefe
der Behälter 4 zum
Beispiel so kurz wie ein Hundertstel eines Inch oder mehrere Inch
lang sein. Im Allgemeinen halten die Ausstülpungen 30 während der
Lyophilisierung die Abdeckplatte 20 relativ zu den Behältern 4 umso
fester am Platz, je länger sie
sind. Die Ausstülpungen 30 sollten
nicht zu lang sein, so dass sie sich nicht zu nah am Inhalt der
Behälter 4 befinden.
Im Beispiel dieser Ausführungsform,
die in 9 dargestellt ist, kann die Länge jeder Ausstülpung 30,
etwa 1,0 Inch bis etwa 2,0 Inch, und spezifischer etwa 1,4 Inch
bis etwa 1,6 Inch betragen.
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Die
geeignete Länge
der Ausstülpung 30 kann üblicherweise
von der Länge
der Behälter 4 und der
Menge des Inhalts in den Behältern 4 abhängen. Vorzugsweise
wird die geeignete Länge
der Ausstülpung 30 die
Erscheinung minimieren oder verringern, dass der Inhalt der Behälter 4 ausreichende
kinetische Energie erlangt, um aufzupuffen oder aus den Behältern 4 herausgeschleudert
zu werden. Die geeignete Länge
der Ausstülpung 30 wird
diese Erscheinung minimieren oder verringern, indem sie sich innerhalb
von etwa 0,5 Inch, innerhalb von etwa 0,25 Inch oder innerhalb von
etwa 0,1 Inch vom Inhalt der Behälter 4 erstreckt.
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Die
Ausstülpung 30 kann
einen oberen Abschnitt 44 und einen unteren Abschnitt 46 einschließen (siehe 8),
die in die Öffnung 40 eines
Behälters 4,
und insbesondere in die proximale Öffnung 84 einer Spritze 42 passen.
Der obere Abschnitt 44 kann zylindrisch geformt sein. Der
untere Abschnitt 46 kann konisch geformt oder zylindrisch
geformt sein.
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Jeder
obere Abschnitt 44 kann eine obere Seite 64 des
oberen Abschnitts und eine untere Seite 66 des oberen Abschnitts
einschließen.
Weiterhin kann jeder untere Abschnitt 46 eine obere Seite 60 des
unteren Abschnitts und eine untere Seite 62 des unteren
Abschnitts einschließen.
Der obere Abschnitt 44 kann sich von der oberen Seite 64 des
oberen Abschnitts zur unteren Seite 66 des oberen Abschnitts hin
verjüngen.
Desgleichen kann sich der untere Abschnitt 46 entsprechend
von der oberen Seite 60 des unteren Abschnitts zur unteren
Seite 62 des unteren Abschnitts hin verjüngen. Demgemäss kann,
wie in 8 gezeigt, der obere Abschnitt 44 einen
größeren Durchmesser
besitzen, als der untere Abschnitt 46, d.h. jeder Querschnitt
des oberen Abschnitts kann breiter sein, als jeder Querschnitt des
unteren Abschnitts. Die sich verjüngenden Formen des unteren
Abschnitts 46 und des oberen Abschnitts 44 können vorteilhaft
sein. Derartige Formen können
effizienter dabei sein, das Entweichen von Dampf aus dem Behälter 4 während der
Lyophilisierung zu erlauben, während
gleichzeitig Lyophilisat aufgefangen und sichergestellt wird, dass
sich die Abdeckplatte 20 während der Lyophilisierung nicht
ausreichend bewegt.
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Die
Form des oberen Abschnitts 44 kann einen Zwischenraum oder
eine Lücke
zwischen dem äußeren Rand 91 des
distalen Endes 78 der Spritze 42 (siehe 6)
und der unteren Seite 28 des Deckelabschnitts 22 erzeugen,
wodurch die Leichtigkeit, mit der Dampf während der Lyophilisierung aus dem
Inneren der Spritzen 42 zum Äußeren der Spritzen 42 hin
entweichen kann, gesteigert wird. Die Ausstülpung 30 der Abdeckplatte 20,
einschließlich der
optionalen oberen Abschnitte 44, kann – wenn gewünscht – hohl sein, um das Gewicht
der Abdeckplatte 20 und die Menge des zu deren Herstellung
benötigten
Materials zu minimieren.
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In
einer spezifischen Ausführungsform,
wie in den 7–9 dargestellt,
kann die Länge des
oberen Abschnitts 44 etwa 0,10 Inch bis etwa 0,80 Inch,
und spezifischer etwa 0,30 Inch bis etwa 0,40 Inch betragen. Die
Länge des
unteren Abschnitts 46 kann etwa 1,0 Inch bis etwa 1,5 Inch,
und spezifischer etwa 1,1 Inch bis etwa 1,2 Inch betragen.
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Die
Ausstülpungen 30 können so
im Abstand voneinander verteilt und positioniert sein, dass jede in
ein Set käuflich
erhältlicher,
vorverpackter, vorsterilisierter Spritzen passt. Die Ausstülpungen 30 können auf
eine gitter- oder feldartige Weise positioniert sein, so wie in
den 2 und 7 gezeigt, um sich entsprechenden
Sets von Spritzen 42 anzupassen.
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In
einer spezifischen erfindungsgemäßen Ausführungsform,
wie in den 7 und 8 dargestellt,
kann der Abstand zwischen den Achsenzentren nebeneinander befindlicher
Ausstülpungen
in derselben Reihe etwa 0,5 Inch bis etwa 0,9 Inch, und spezifischer
etwa 0,6 Inch bis etwa 0,7 Inch betragen. Der horizontale Abstand
zwischen den Achsenzentren der beiden am nächsten liegenden Ausstülpungen 30 in
nebeneinander befindlichen Reihen kann etwa 0,25 Inch bis etwa 0,5
Inch, und spezifischer etwa 0,3 Inch bis etwa 0,4 Inch betragen.
Der vertikale Abstand zwischen den Achsenzentren der beiden am nächsten liegenden
Ausstülpungen 30 in
nebeneinander befindlichen Reihen kann etwa 0,4 Inch bis etwa 0,9
Inch, und spezifischer etwa 0,6 Inch bis etwa 0,7 Inch betragen.
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Der
Deckelabschnitt 22 kann einen äußeren Randbereich 36 enthalten,
der sich vom äußeren Rand 38 des
Deckelabschnitts 22 bis hin zu jeder der äußeren Reihen
von Ausstülpungen 30 erstreckt,
um es zu ermöglichen,
dass die Abdeckplatte 20 auf der Kante 52 der
Wanne 8 aufliegt. In einer spezifischen Ausführungsform,
wie in 7 gezeigt, kann die Breite des Randbereichs etwa
0,6 Inch bis etwa 1,2 Inch, und spezifischer etwa 0,8 Inch bis etwa
0,9 Inch betragen. Die Breite des Randbereichs kann etwa 0,2 Inch
bis etwa 0,7 Inch, und spezifischer etwa 0,3 Inch bis etwa 0,4 Inch
betragen.
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Die
Abdeckplatte kann verwendet werden, um eine Lösung, die ein Arzneimittel
enthält,
in einem Behälter
zu lyophilisieren. Jedes geeignete Arzneimittel kann eingesetzt
werden. Geeignete Arzneimittel schließen Substanzen ein, welche
in der Lage sind, eine Infektion systemisch in einem tierischen oder
menschlichen Lebewesen oder lokal an der verletzten Stelle zu verhindern,
zum Beispiel antibakterielle Mittel wie Penicillin, Cephalosporine,
Bacitracin, Tetracyclin, Doxycyclin, Gentamycin, Chinoline, Neomycin,
Clindamycin, Kanamycin und Metronidazol; entzündungshemmende Mittel wie Hydrocortison und
Prednison; antiparasitische Mittel wie Chinacrin, Chloroquin oder
Vidarabin; antifungale Mittel wie Nystatin; antivirale Mittel wie
Acyclovir, Ribarivin und Interferone; analgetische Mittel wie Salizylsäure, Acetaminophen,
Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam, Flurbiprofen und Morphin; lokale
Anästhetika
wie Kokain, Lidokain, Bupivakain und Benzokain; Immunogene (d.h.
Impfstoffe) zur Stimulierung von Antikörpern gegen Hepatitis, Influenza,
Masern, Röteln,
Tetanus, Polio und Tollwut; Peptide wie ein LH-RH-Antagonist (z.B.
Leuprolidacetat), Nafarelin, Ganirelix und Goserelin.
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Andere
geeignete Arzneimittel schließen Substanzen
oder metabolische Vorstufen davon ein, die in der Lage sind, das
Wachstum und Überleben von
Zellen und Geweben zu fördern,
oder das Funktionieren von Zellen zu verstärken. Geeignete Verbindungen,
die in der Lage sind, das Wachstum und Überleben von Zellen und Geweben
zu fördern,
oder das Funktionieren von Zellen zu verstärken schließen eine Substanz zur Förderung
des Nervenwachstums, wie ein Gangliosid oder einen Nervenwachstumsfaktor;
einen Wirkstoff zur Wachstumsförderung von
hartem oder weichem Gewebe, wie Fibronektin (FN), menschliches Wachstumshormon
(HGH), ein koloniestimulierender Faktor, knochenmorphogenetisches
Protein, Plättchen-Wachstumsfaktor
(PDGF), insulinähnlicher
Wachstumsfaktor (IGF-I, IGF-II), transformierender Wachstumsfaktor
alpha (TGF-α), transformierender
Wachstumsfaktor beta (TGF-β), epidermaler
Wachstumsfaktor (EGF), Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), Interleukin-1
(IL-1) und Prostaglandine
wie PGE1, PGE2 und
PDG2; ein osteoinduktives Mittel oder eine
knochenwachstumsfördernde
Substanz wie Knochensplitter oder demineralisiertes Knochenmaterial;
und antineoplastische Mittel wie Methotrexat, 5-Fluorouracil, Adriamycin,
Vinblastin, Cisplatin, tumorspezifische, mit Toxinen konjugierte
Antikörper
und Tumor-Nekrosefaktor ein.
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Andere
geeignete Arzneimittel schließen Hormone
wie Progesteron, Testosteron und follikelstimulierendes Hormon (FSH)
(verwendet zur Geburtenkontrolle und Fruchtbarkeitssteigerung),
Insulin oder Somatotropine; Antihistamine wie Diphenhydramin und
Chlorphencramin; kardiovaskuläre
Mittel wie Digitalis, Nitroglycerin, Papaverin und Streptokinase; Anti-Ulcus-Mittel
wie Cimetidinhydrochlorid und Isopropamidiodid; Bronchiodilatatoren
wie Metaproternalsufat und Aminophyllin; Vasodilatatoren wie Theophyllin,
Niacin und Minoxidil; Zentralnervensystem-Mittel wie Tranquilizer, β-Adrenolytika
und Dopamin; antipsychiotische Mittel wie Risperidon oder Olanzapin;
und narkotische Antagonisten wie Naltrexon, Naloxon oder Buprenorphin
ein.
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Weitere
geeignete Arzneimittel sind im US Patent Nr. 5234529 gegeben, dessen
Offenbarung durch Referenz hierin eingeschossen ist.
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Das
Arzneimittel kann optional einen geeigneten Trägerstoff enthalten. Geeignete
Trägerstoffe schließen ionische
und nichtionische (amphotere) oberflächenaktive Substanzen (z.B.
Polysorbate, Cremophore und Tyloxapole), Füllstoffe (z.B. Natriumphosphate,
Kaliumphosphate, Zitronensäure, Weinsäure, Gelatine
und Kohlenwasserstoffe wie Dextrose, Mannitol und Dextran), und
Lyophilisierungs-Schutzstoffe z.B. Glucose, Katalase, Maltose, Maltotriose
und Maltohexose) ein.
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Der
Behälter 4 schließt jedes
Gefäß ein, in dem
ein Arzneimittel lyophilisiert werden kann. Spezifisch kann der
Behälter 4 eine
Ampulle, ein Fläschchen
oder eine Spritze 42 sein. Spritzen sind spezifisch geeignet
zum Lyophilisieren von Arzneimitteln, deren letztliche Verwendung
die Verabreichung aus einer Spritze sein wird. Das Arzneimittel
kann – wenn erforderlich – in der
Spritze rekonstituiert werden, in der das Arzneimittel lyophilisiert
wurde. Dementsprechend sind Spritzen besonders geeignet zur Lyophilisierung
eines injizierbaren Arzneimittels (d.h. Medikaments), da das Medikament
letztlich aus der Spritze verabreicht wird.
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Die
Spritze 42 kann aus jedem geeigneten Material hergestellt
sein. Geeignete Materialien sind jene Materialien, die widerstandsfähig gegenüber den
Temperatur- und Druckänderungen
sind, die während
des Lyophilisierungsverfahrens auftreten. Das Material kann haltbar
und preiswert sein. Geeignete Materialien schließen Kunststoffe, Glas und jede Kombination
davon ein.
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Spezifisch
kann die Spritze aus Kunststoff hergestellt sein. Kunststoffspritzen
sind im Allgemeinen stärker
als Glasspritzen. Die gesteigerte Stärke von Kunststoff resultiert
in einer haltbareren Spritze. Die gesteigerte Haltbarkeit ermöglicht eine
sicherere Spritze, da eine Kunststoffspritze bei der Verabreichung
nicht so leicht bricht, wie eine Glasspritze. Dergestalt werden
weniger im Gesundheitsbereich Tätige
während
der Rekonstitution und Verabreichung injizierbarer Medikamente in
einer Kunststoffspritze im Vergleich zu einer Glasspritze verletzt
werden.
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Durch
die gesteigerte Stärke
von Kunststoffspritzen ist die Bohrungsgröße bei Kunststoffspritzen routinemäßig größer als
jene von vergleichbaren Glasspritzen, wodurch die Kraft verringert
wird, die zur Verwendung der Kunststoffspritze notwendig ist. Dies
ist besonders nützlich,
wenn ein injizierbares Medikament mit einem sehr viskosen Verdünnungsmittel
rekonstituiert wird oder bei Spritze-zu-Spritze Rekonstitution.
Siehe US Patent Anmeldung Nr. 09/405463, eingereicht am 24.9.99.
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Die
Spritze kann eine Einwegspritze, oder wiederverwendbar sein. Einwegspritzen
sind käuflich erhältlich,
und üblicherweise
aus Kunststoff oder Glas konstruiert. Einwegspritzen sind aufgrund
ihrer Bequemlichkeit und dadurch, dass sie relativ preiswert sind,
beliebt. Eine geeignete Einwegkunststoffspritze, die geeignet in
der vorliegenden Erfindung ist, wird von Becton Dickinson & Company in einer sogenannten „Hypak" Konfiguration hergestellt
und ist im US Patent Nr. 4.758.230 offenbart.
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Der
Behälter 4 kann
vertikal in ein Gestell 10 in einem Auffanggefäß 6,
wie eine Kunststoffwanne 8, eingebracht werden, so dass
die Lösung
in Richtung des Bodens 86 der Wanne 8 ausgerichtet
ist, und das offene Ende 88 des Behälters 4 nach oben zeigt.
Wenn mehr als ein Behälter 4 mit
Arzneimittellösung
gleichzeitig lyophilisiert wird, können die mehreren Behälter 4 in
das Gestell 10 in der Kunststoffwanne 8 eingebracht
werden. Während
es möglich ist,
den Behälter 4 vor
dem Einbringen in die Wanne 8 mit Lösung zu füllen, kann der Behälter 4 alternativ zuerst
in die Wanne 8 eingebracht werden, und die Lösung kann
dann eingefüllt
und lyophilisiert werden. Das heißt, der Behälter 4 kann in das
Kunststoffgestell 10 in der Kunststoffwanne 8 eingebracht,
und dann mit Lösung gefüllt werden.
Dergestalt können mehrere
Behälter 4 gleichzeitig
lyophilisiert werden.
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Wie
hierin verwendet, ist ein „Auffanggefäß" jedes geeignete
Vesikel, dass in der Lage ist, ein Gestell 10 aufzunehmen.
Spezifisch ist das Auffanggefäß eine Wanne 8.
Wie hierin verwendet, ist eine „Wanne" eine runder, quadratischer oder rechteckiger
offener Behälter
mit flachem Boden, üblicherweise
breiter als hoch, und ein „Gestell" ist jedes geeignete
Gerüst
oder jeder geeignete Ständer,
in dem ein oder mehrere Behälter 4 gehalten
werden können.
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Wie
hierin verwendet, ist eine „Lyophilisierungsvorrichtung" jede Vorrichtung,
die zum Lyophilisieren einer lyophilisierbaren Lösung verwendet wird. Die Vorrichtung
kann die Lösung
zum gefrorenen Zustand kühlen
oder die Vorrichtung kann die Lösung während der
Durchführung
der Lyophilisierung im gefrorenen Zustand halten. Weiterhin kann
die Vorrichtung während
der Durchführung
der Lyophilisierung an der Innenseite des Behälters 4, und optional
an der Außenseite
des Behälters 4 den
Druck reduzieren (d.h. ein partielles Vakuum erzeugen).
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Die
Lösung,
welche das Arzneimittel enthält, kann
vor der Lyophilisierung zum gefrorenen Zustand gekühlt werden.
Die Lösung
kann durch jedes geeignete Kühlverfahren
(z.B. Konventionskühlung,
Konduktionskühlung
oder Strahlungskühlung)
gekühlt werden.
Spezifisch kann die Lösung
durch Konvektion gekühlt
werden.
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Nachdem
die Lösung
zu einem gefrorenen Feststoff gekühlt wurde, wird ein partielles
Vakuum an die Lyophilisierungsvorrichtung 70 angelegt,
um ein partielles Vakuum in der Lyophilisierungsvorrichtung 70 zu
erhalten (d.h. im Inneren des Behälters 4 und an der
Außenseite
des Behälters 4).
Das partielle Vakuum kann – im
gefrorenen Zustand – an
die Lösung
angelegt werden, bis im Wesentlichen das gesamte Lösungsmittel
entfernt ist (d.h. bis zur Trockne).
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Nachdem
die Lyophilisierung vollendet ist, kann die Wanne 8 aus
der Lyophilisierungsvorrichtung 70 entfernt werden. Die
Abdeckplatte 20 kann von dem Behälter 4 entfernt, und
auf etwaiges zurückgebliebenes
Lyophilisat überprüft werden.
Wenn die Ausstülpungen 30 der
Abdeckplatte 20 etwaiges Lyophilisat enthalten, kann jeder
Behälter 4,
aus dem das Lyophilisat stammt, verworfen oder wiederverwendet werden,
und das Lyophilisat kann wiederverwendet oder verworfen werden.
Wenn Arzneimittel einen Behälter
verlässt,
und an der Reduzierplatte aufgefangen wird, ist die Menge des lyophilisierten Arzneimittels,
dass in dem Behälter
verbleibt, unbekannt. Daher kann jeder Behälter, der Lyophilisat verliert,
dass von der Abdeckplatte aufgefangen wird, verworfen oder wiederverwendet
werden. Entsprechend wird die Abdeckplatte von der Oberseite des Behälters entfernt
und auf etwaiges zurückgehaltenes
Lyophilisat untersucht. Wenn die Abdeckplatte etwaiges Lyophilisat
enthält,
kann jeder Behälter,
aus dem das Lyophilisat stammt, verworfen oder wiederverwendet werden.
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Nach
dem Lyophilisieren kann die Öffnung 40 jedes
nicht verworfenen Behälters 4 zur
Lagerung versiegelt werden. Der Behälter 4 kann mit jedem
geeigneten Versiegelungsgerät
versiegelt werden, dass zur Versiegelung von Behältern 4 bekannt ist.
Wenn der Behälter 4 eine
Spritze 42 ist, kann die proximate Öffnung 84 des Spritzenkörpers 82 mit
dem Kolben 74 der Spritze 42 versiegelt werden.
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Zur
Verwendung kann das Siegel von dem Behälter 4 entfernt werden,
und Lösungsmittel
kann zur Rekonstitution zum Behälter 4 (z.B.
Spritze 42) gegeben werden. Das lyophilisierte Arzneimittel
kann dann verwendet werden. Wenn der Behälter 4 eine Spritze 42 ist,
kann eine Kappe 76, die das distale Ende 78 eines
Spritzenkörpers 82 abdeckt,
entfernt werden, und eine Injektionsnadel kann an dem distalen Ende 78 eingebracht
werden, indem sie auf das Gewinde geschraubt wird, dass die Nadel
aufnehmen kann. Das Nadel-Ende der Spritze 42 kann dann in
das Gefäß, welches
das Verdünnungsmittel
enthält,
eingeführt
werden, und der Spritzenkolben 74 kann zum proximalen Ende 84 des
Spritzenkörpers 82 gezogen
werden, bis die geeignete Menge an Verdünnungsmittel zur Rekonstitution
in die Spritze 42 gezogen ist. Die Spritze 42 kann
aus dem das Verdünnungsmittel
enthaltenden Gefäß entfernt
werden, und der Inhalt der Spritze 42 kann durch Agitation
gemischt werden, bis der Lyophilisat-Kuchen in dem Verdünnungsmittel
gelöst
oder suspendiert ist. Das rekonstituierte Arzneimittel kann dann
verabreicht werden.
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Jeder
Behälter 4,
der lyophilisiert werden soll, kann in ein Auffanggefäß 6 eingebracht
werden, welches wiederum in einer Lyophilisierungsvorrichtung 70 platziert
wird. Typischer wird jeder Behälter 4 vertikal
in ein Kunststoffgestell 10 in einer Wanne 8 eingebracht,
so dass die Lösung,
die das Arzneimittel enthält,
in Richtung des Bodens der Wanne ausgerichtet ist, und das offene
Ende jedes Behälters
nach oben zeigt. Wenn der Behälter
eine Spritze 42 ist, wird die Spritze 42 so in
das Kunststoffgestell in der Wanne 8 eingebracht, dass
das distale Ende 78 der Spritze 42, welches von
einer Kappe 76 abgedeckt ist, in Richtung des Bodens der
Wanne 8 ausgerichtet ist, und das proximale Ende 84 der
Spitze 42 nach oben zeigt. Alternativ kann jeder Behälter 4 in
die Wanne 8 eingebracht werden, bevor die Lösung, welche
das Arzneimittel enthält,
darin eingebracht wird. Nach dem Einbringen in die Wanne 8 kann
jeder Behälter 4 in
der Wanne 8 mit einer Abdeckplatte 20 abgedeckt
werden.