DE2637572C2 - Verfahren und Vorrichtung zum Gefriertrocknen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft das Gefriertrocknen einer wäßrigen Flüssigkeit, insbesondere von biologischen Präparaten, wie Blut, welche gegebenenfalls antihämophilen Faktor enthalten können; gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1.

Beim bisherigen Gefriertrocknen von wäßrigen Produkte'n, insbesondere pharmazeutischen oder biologischen Produkten enthaltend temperaturempfindliche Bestandteile, mußte in relativ kleinem Volumen relativ langsam eingefroren werden, worauf dann im Vakuum durcH Sublimation (Lyophilisierung) bei ebenfalls sehr geringer Geschwindigkeit (Remington's Pharmaceutical Sciences, H.Auflage, Seiten 1540-1542 (1970), Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania) getrocknet wird. Man benötigte eine Vakuumkammer und einen kondensator. Das wäßrige Produkt wurde in Flaschen in einer Inertgasatmosphäre bei einer Temperatur unter dei etltektischen Temperatur gefroren. Die Flaschen befanden sich auf einem Kühlbett in der Kammer. Die Kammer wurde im allgemeinen auf < 0,133 mbar evakuiert Das gebildete Eis sublimierte in den Kondensator bei einer Temperatur unter der des Produkts. Schließlich wurde das Brett aufgewärmt, um Energie für die Sublimation zur Verfugung zu stellen, während das Produkt unter der eutektischen Temperatur verblieb. Eine Schwierigkeit bei der bekannten Methode war die geringe Flüssigkeitsmenge, z. B. 5 bis 10 cm³ je Versuch oder Flasche. Darüber hinaus benötigte man außerordentlich lange Frierzeiten, im allgemeinen mehr als 1 h. Es wurde festgestellt, daß durch dieses langsame Gefrieren in bestimmten Produkten nur ein schlecht kristallisiertes gefriergetrocknetes Material erhalten wurde, weiches sich nur schwer auflöst. So kann für das Wiedeianmachen mit Wasser für parenteral Verabreichung zumindest 1 h erforderlich sein, was unpraktisch ist, insbesondere in Fällen, wo eine verzögerte Verabrei-Chung eines Medikaments möglichst vermieden werden soll. Außerdem ist auch das bisherige Trocknen von z. B. 6 Tagen und darüber sehr langwierig.

Aus der DE-OS 17 78 456 ist ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Gefriertrocknen für Gewebestückchen zu histologischen, histochemischen, autoradiographischen und elektronenmikroskopischen Untersuchungen bekannt. Nach diesem Stand der Technik soll eine gleichmäßige Temperierung der zu behandelnden Substanzen gewährleistet werden, indem Kälte auf den Behandlungsraum unmittelbar von aSlen Seiter. — mit Ausnahme der Beschickungs- und Entleerungsseite — übertragen wird. Die dazu verwendete Vorrichtung besteht aus einem Behandlungsraum in einem Trocknungsbehälter, dessen Boden mit der Kälte erzeugenden Einrichtung verbunden ist und einen Trocknungseinsatz darstellt, dessen Boden und Außenwand als Stellfläche zur Verbindung mit der Kälte erzeugenden Einrichtung dient Der Trocknungseinsatz ist mit einem Strahlungsschutzschild umgeben und kann für mehrere Substanzaufnahmekammern ringförmig gestaltet sein. Diese Kammern sind zylindrische Ausnehmungen, die sich nach oben konisch erweitern.

Aufgabe der Erfindung ist daher ein Gefriertrocknen wäßriger Produkte, insbesondere von pharmazeutischen oder biologischen Flüssigkeiten, wie Blut in relativ kurzer Zeit also ein schnelles Gefrieren und/oder Trocknen, wobei die dabei erhaltenen Produkte sich wieder leicht lösen lassen sollen. Nach der Erfindung soll das Gefrieren und Trocknen mehrerer Behälter oder Gefäße eines Ansatzes unter gleichen Bedingungen stattfinden, um die Variationen von Charge zu Charge hinsichtlich Gleichmäßigkeit Löslichkeit und Aussehen minimal zu halten.

Zur Lösung dieser Aufgabe werden die im Kennzeichen des Patentanspruches 1 angeführten Merkmale vorgeschlagen.

Die erfindungsgemäß zu verwendende Vorrichtung wird anhand der Figuren erläutert.

F i g. 1 ist eine Draufsicht einer erfindungsgemäß anwendbaren Tasse;

Fig. 2 zeigt eine Seitenansicht einer Lyophilisierungsflasche in der Ausnehmung der Tasse nach dem Schnitt 2-2 von F i g. 1 und

F i g. 3 ist eine Seitenansicht der Tasse.

Die Tasse oder der Block 10 ist im Hinblick auf die Lyophilisierungskammer im allgemeinen rechteckig; die obere Fläche 11 ist eben und weist eine Anzahl von Vertiefungen 12 mit zylindrischen Seitenwänden 13 auf. Die Tasse besteht aus einem wärmeleitendem Werkstoff und ist vorzugsweise aus einem einzigen massiven Metallblock gearbeitet. Bevorzugt wird als Werkstoff Magnesium oder Aluminium. Ein Aluminiumgußkörper ist besonders geeignet Jede Ausnehmung ist so dimensioniert daß sie eine zylindrische Lyophilisierungsflasche 14 dicht sitzend aufzunehmen vermag. Die Flasche hat einen Stopfen 15 üblicher Art mit Evakuierungsöffnung und läßt sich unter Druck vakuumversiegeln. Die Ausnehmung 12 ist am Boden flach; die Wände 13 sind unmittelbar benachbart der Flasche vom Boden der Ausnehmung bis auf die obere Fläche 11, so daß Hohlräume in der Ausnehmung bei eingesetzter Flasche minimal sind. Die obere Fläche der Tasse ist in etwa in der Höhe der Schulter der Flasche, so daß das Flüssigkeitsniveau 16 innerhalb der Flasche unter der oberen Fläche 11 der Tasse liegt. Die Tasse wird zum Gefrieren der Flüssigkeit in kurzer Zeit abgekühlt, d. h. weniger als etwa 1 h; dabei gefriert die Flüssigkeit in jedem Behälter mit im wesentlichen der gleichen Geschwindigkeit Das Trocknen des gefrorenen Produkts im Vakuum erfolgt innerhalb der Tasse, so daß auch das gefrorene Produkt in jeder Flasche im wesentlichen mit der gleichen Geschwindigkeit trocknet Beim Trocknen sinkt die Oberfläche 17, also die Trocken-Grenzfläche, allmählich immer tiefer in der Flasche, bis der Wasserdampf entfernt ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht viel rascher als die bekannten Verfahren und führt zu einem überlegenen Trockenprodukt, insbesondere was die Gleichmäßigkeit, die Lösbarkeit und das Aussehen anbelangt Das gefriergetrocknete Produkt hat die gewünschte s kleine Kristallform, welche schneller trocknet und sich schnell auch wieder auflösen läßt

Die Erfindung wird nun am Gefriertrocknen von Blutpräparaten oder mehr speziellen in der Kälte ausgefällten Produkten wie antihämcphiler Faktor in wäßriger Lösung erläutert Bei diesem Verfahren wird zuerst eine wäßrige Lösung enthaltend antihämophilen Faktor (erhalten nach Hershgold etaL, J. Lab. & Clin. Med.67 :23, 1966) bis zum Niveau 16 in die Flaschen gefüllt — Fassungsvermögen 40 cm³. Eine massive Tasse 10 aus Aluminiumguß — 305 · 305 · 54 mm — mit einem Gewicht von 4,5 kg mit einer Anordnung von Ausnehmungen 12 im Sinne der F i g. 1 — und zwar 39 jeweils mit einem Durchmesser von 44 -im — wurde angewandt Bevorzugt wird die Lösung bei Raumtemperatur direkt in die in die Tasse eingesetzten Flaschen steril einpipettiert Die Tasse mit den Flaschen ohne Stopfen (Fig.2) wurde in einem Gefrierschrank auf Horden gestellt, welche ihrerseits in direkter Verbindung mit flüssigem Stickstoff standen. Die Gasatmo-Sphäre im Gefrierschrank war Stickstoff, so daß der in den Flaschen enthaltende Sauerstoff verdrängt wurde. Die Temperatur lag zwischen —140 und —196° C Es wird gekühlt bis die Flüssigkeit gefroren war; dies erfolgte üblicherweise in maximal 45 min. Wenn gewünscht kann man das gefrorene Produkt im Gefrierschrank über längere Zeiten ohne Qualitätsverlust belassen. Die ganze Tasse wurde nun in eine Vakuumkammer eingesetzt und bei 0,07 mbar bis zur Trockne belassen, was im allgemeinen nicht mehr als etwa 4, 5 Tage dauert

Das gefriergetrocknete Produkt ist voll zufriedenstellend, insbesondere hinsichtlich Gleichmäßigkeit, Aussehen, Stabilität Antihämolyt-Faktor-Gehalt und Rekonstitutionseigenschaften.

Das gefriergetrocknete Material läßt sich mit einer physiologischen Kochsalzlösung in kurzer Zeit, normalerweise innerhalb von 2 bis 5 min, auf ein Volumen von 6 cm³ lösen und ergibt eine klare Sediment-freie Flüssigkeit, die unmittelbar parenteral verabreicht werden kann. Im Gegensatz dazu sind für AHF-Produkte, erhalten nach den bekannten Verfahren also Gefrieren über mehr als 1 h und Trocknen in etwa 6 Tagen, wesentlich längere Zeiten erforderlich, oft 1 h und mehr, um auf ein vernünftiges Volumen zu kommen, d. h. zumindest 6 cm\

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Gefriertrocknen einer Flüssigkeit in einem Behälter, eingesetzt in Ausnehmungen eines tassenartigen massiven Blocks aus wärmeleitendem Werkstoff, Abkühlen des Blocks zum Gefrieren der Flüssigkeit und Trocknen des gefrorenen Produkts im Vakuum, dadurch gekennzeichnet, daß man die Flüssigkeit in einen in den Block dicht passenden Behälter bei einer Temperatur zwischen —140° und — 196°C gefriert und in weniger als etwa 4,5 Tagen trocknet

2. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Block is aus gut wärmeleitendem Werkstoff mit Ausnehmungen, in welche dicht passend die Flüssigkeitsbehälter eingesetzt sind und welche so tief sind, daß das Flüssigkeibmiveau in den Behältern noch innerhalb des Blocks liegt