DE2637572A1

DE2637572A1 - Verfahren und vorrichtung zum gefriertrocknen

Info

Publication number: DE2637572A1
Application number: DE19762637572
Authority: DE
Inventors: David Colin Williams
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1975-08-25
Filing date: 1976-08-20
Publication date: 1977-03-24
Also published as: JPS5228057A; AU1703676A; CA1037858A; IE43155L; GB1497517A; IE43155B1; AU497516B2; US4001944A; DE2637572C2

Description

betreffend
Verfahren und Vorrichtung zum Gefriertrocknen

Die Erfindung betrifft ein Gefriertrocknen einer wäßrigen Flüssigkeit, indem diese in Behälter eingebracht wird, welche dicht sitzen in Ausnehmungen eines tassenförmigen wärmeleitenden massiven Metallblocks guter Wärmeleitfähigkeit, der dann rasch abgekühlt wird, so daß die Flüssigkeit in jedem Behälter praktisch mit der gleichen Geschwindigkeit gefroren wird,-woraufhin das gefrorene Produkt im Vakuum im wesentlichen mit der gleichen Geschwindigkeit getrocknet wird, während es in seinem Behälter in dem Block verbleibt. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zum Gefriertrocknen biologischer Präparate, insbesondere von Blut, welche gegebenenfalls antihämophilen Faktor enthalten können. '

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Beim bisherigen Gefriertrocknen von wäßrigen Produkten, insbesondere pharmazeutischen oder biologischen .Produkten enthaltend temperaturempfindliche Bestandteile, mußte in relativ kleinem Volumen relativ langsam eingefroren werden, worauf dann getrocknet wird im Vakuum durch Sublimation (Lyophilisierung) bei ebenfalls sehr geringer Geschwindigkeit (Remington's Pharmaceutical Sciences, 14.Auflage, Seiten 1540-1542 (1970), Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania). Man benötigte eine Vakuumkammer und einen Kondensator. Das wäßrige Produkt wurde in Flaschen in einer Inertgasatmosphäre bei einer Temperatur unter der eutektischen Temperatur gefroren. Die Flaschen befanden sich auf einem Kühlbrett in der Kammer. Die Kammer wurde' im allgemeinen auf unter 0,1 Torr (100 /um Hg) evakuiert. Das sich bildende Eis wurde in den Kondensator bei einer Temperatur unter der des Produkts sublimiert. Schließlich wurde das Brett aufgewärmt, um Energie für die Sublimation zur Verfügung zu stellen)während das Produkt unter der eutektischen Temperatur verblieb. Eine Schwierigkeit bei der bekannten Methode war die geringe Flüssigkeitsmenge, z.B. 5 bis 10 cnr je Versuch oder Flasche. Darüberhinaus benötigt man außerordentlich lange Frierzeiten,im allgemeinen mehr als 1 Stunde. Es wurde festgestellt, daß durch dieses langsame Gefrieren in bestimmten Produkten nur ein schlecht kristallisiertes gefriergetrocknetes Material erhalten wird, welches sich nur schwer auflöst. So kann das Wiederanmachen mit Wasser für parenterale Verabreichung zumindest· 1 Stunde .erforderlich machen, was unpraktisch ist, insbesondere in Fällen, wo eine verzögerte Verabreichung eines Medikaments möglichst vermieden werden soll. Außerdem ist auch das bisherige Trocknen sehr langwierig und benötigt z.B. 6 Tage und darüber.

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Aufgabe der Erfindung ist daher ein Gefriertrocknen in relativ kurzer Zeit, also ein schnelles Gefrieren und/oder Trocknen wäßriger Produkte, insbesondere von pharmazeutischen oder biologischen Flüssigkeiten wie Blut, wobei sich die dabei erhaltenen Produkte leicht wieder lösen lassen sollen. Nach der Erfindung soll das Gefrieren und Gefriertrocknen aller Behälter oder Gefäße eines Ansatzes gleichmäßig stattfinden, um die Variationen von Charge zu Charge hinsichtlich Gleichmäßigkeit, Löslichkeit und Aussehen minimal zu.halten.

Die erfindungsgemäß zu verwendende Vorrichtung wird anhand der Figuren erläutert.

Fig. 1 ist eine Draufsicht einer erfindungsgemäß anwendbaren Tasse;

Fig. 2 zeigt eine Seitenansicht einer Lyophilisierungsflasche in der Ausnehmung der Tasse nach dem Schnitt 2-2 von Fig. 1- und

Fig. 3 iot eine Seitenansicht der Tasse.

Die Tasse oder der Block 10 ist im Hinblick auf die Lyophilisierungskammer im allgemeinen rechteckig; die obere Fläche ist eben und weist eine Anzahl von Vertiefungen 12 mit zylindrischen Seitenwänden 13 auf. Die Tasse besteht aus einem wärmeleitenden.Werkstoff und ist vorzugsweise aus einem einzigen massiven Metallblock gearbeitet. Bevorzugt ist der Werkstoff Magnesium oder Aluminium. Ein Aluminiumgußkörper ist besonders geeignet. Jede Ausnehmung ist so dimensioniert, daß sie eine zylindrische Lyophilisierungsflasche 14 dicht sitzend aufnehmen kann. Die Flasche hat einen Stopfen 15 üblicher Art mit Evakuierungsöffnung und läßt sich vakuumversiegeln unter Druck. Die Ausnehmung 12 ist am Boden flach;

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die Wände 13 sindunmittelbar benachbart der Flasche vom Boden der Ausnehmung bis auf die obere Fläche 11, so daß Hohlräume in der Ausnehmung bei eingesetzter Flasche minimal sind. Die obere Fläche der Tasse ist in etwa in der Höhe der Schulter der Flasche, so daß das Flüssigkeitsniveau 16 innerhalb der Flasche unter der oberen Fläche 11 der Tasse liegt. Mit anderen Worten befindet sich die Flüssigkeit in der Flasche unter dem Niveau 16 im wesentlichen vollständig begrenzt innerhalb des Blocks oder der Tasse* Wenn in diese Ausnehmungen der Tasse die Behälter enthaltend Flüssigkeit bis zu dem Niveau 16 eingesetzt sind, so ist die so verteilte Flüssigkeit vollständig begrenzt innerhalb der Tasse und die Behälter sind in entsprechendem Abstand voneinander innerhalb der Tasse angeordnet. Nach dem Gefrieren der Flüssigkeit und anschließendem Trocknen sinkt die Oberfläche 17, also die Trocknungsgrenzflache, allmählich immer tiefer in der Flasche, bis der Wasserdampf entfernt ist.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine derartige Vorrichtung angewandt, so daß für das Gefrieren die Flüssigkeit im wesentlichen begrenzt wird innerhalb der Tasse und die Flaschen oder Behälter dicht sitzend und im Abstand voneinander angeordnet sind. Die Tasse wird dann abgekühlt zum Gefrieren der Flüssigkeit in kurzer Zeit, d.h. weniger als etwa 1 Stunde; dabei gefriert die Flüssigkeit in jedem Behälter mit im· wesentlichen der gleichen Geschwindigkeit. Das Trocknen des gefrorenen Produkts im Vakuum erfolgt innerhalb der Tasse, so daß auch das gefrorene Produkt in jeder Flasche im wesentlichen mit der gleichen Geschwindigkeit trocknet.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht viel rascher, als. die bekannten Verfahren und führt zu einem überlegenen Tröckenprodukt, insbesonderewas die Gleichmäßigkeit, die Lösbarkeit und das Aussehen anbelangt. Das gefriergetrocknete Produkt

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hat die gewünschte kleine Kristallform, welche schneller trocknet und sich schnell auch wieder auflösen läßt.

Die Erfindung wird nun an dem Gefriertrocknen von Blutpräparaten oder mehr speziellen in der Kälte ausgefällten Produkten wie antihämophiler Faktor in wäßriger Lösung erläutert. Bei diesem Verfahren wird zuerst eine wäßrige Lösung enthaltend antihämophilen Faktor (erhalten nach Hershgold et al., J. Lab. & Clin. Med. 67:23, .1966) bis zum Niveau 16 in die Flaschen gefüllt, wobei diese dann ein Fassungsvermögen von 40 cm besitzen. Eine massive Tasse 10 aus Aluminiumguß mit einem Gewicht von 4,5 kg mit einer Anordnung von Ausnehmungen 12 im Sinne der Figur 1 und zwar 39 jeweils mit einem Durchmesser von 44 mm wurde angewandt. Die Tasse hatte eine Abmessung von 305 x 305 χ 54 mm. Bevorzugt wird die Lösung bei Raumtemperatur direkt in die in die Tasse eingesetzten Flaschen steril einpipetbiert. Die Tasse mit den Flaschen, die nach Fig. 2 einen offenen " Stopfen besaßen, wurde in einem Gefrierschrank auf Horden gestellt, welche ihrerseits in direkter Verbindung mit flüssigem Stickstoff standen. Die Gasatmosphäre im Gefrierschrank war Stickstoff, so daß der in den Flaschen enthaltende Sauerstoff verdrängt wurde. Die Temperatur lag zwischen etwa -140 und -.196⁰C. .Es wird gekühlt, bis die Flüssigkeit gefroren war; dies erfolgte üblicherweise in maximal etwa 45 Minuten. Wenn gewünscht, kann man das gefrorene Produkt im Gefrierschrank über längere Zeiten ohne Qualitätsverlust belassen. Die ganze Tasse wird nun in eine Vakuumkammer eingesetzt und bei 50 /um bis zur Trockne belassen, was im all·" gemeinen nicht mehr als etwa 4,5 Tage dauert.

Das gefriergetrocknete Produkt ist voll zufriedenstellend, insbesondere hinsichtlich Gleichmäßigkeit, Aussehen, Stabilität, Antihämolyt-Faktor-Gehalt und Rekonstitutionseigenschaften.

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Für die Verwendung läßt sieh das gefriergetrocknete Material mit einer physiologischen Kochsalzlösung in kurzer Zeit auf ein Volumen von 6 cm lösen normalerweise innerhalb von 2 bis 5 Minuten und ergibt eine klare,Sediment-freie Flüssigkeit, die unmittelbar parenteral verabreicht werden kann.

für

Im Gegensatz dazu sind AHF-Produkte, erhalten nach den bekannten Verfahren . also Gefrieren über mehr als 1 Stunde und Trocknen in etwa 6 Tagen,wesentlich längere Zeiten erforderlich, oft 1 Stunde und mehr, um auf ein vernünftiges Volumen zu kommen, d.h. zumindest 6 cm^.

Patentansprüche ι

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Leerseite

Claims

1.7 Verfahren zum Gefriertrocknen einer Flüssigkeit, daiurch g e k e η η ζ ei c h net , daß man diese in Behälter einbringt, weiche in Ausnehmungen eines tassenartigen massiven Blocks aus wärmeleitendem Werkstoff eingesetzt sind, Abkühlen des Blocks zum Gefrieren der Flüssigkeit in ' weniger als 1 Stunde in den einzelnen Behältern' mit im wesentlichen gleicher Geschwindigkeit und Trocknen des gefrorenen Produktes im Vakuum in -jedem Behälter in im wesentlichen der gleichen Zeit innerhalb des Blocks.

2. Verfahren nach Anspruch !,dadurch g e k e η η ζ e ich η e t , daß man bei einer Temperatur zwischen -140 und -196°C gefriert. .

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge k en η ze i c. h ώ e t ., daß man in weniger als etwa 4,5 Tagen trocknet. ". .^:- ^: -- _; ■"-.-.- ■."■■""_■ - ; ■

4. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 bis 3, g e k e η η zeich η e;-t; durch einen Block aus gut wärmeleitendem Werkstoff mit Ausnehmungen, in die dicht passend Flüssigkeitsbehälter eingesetzt sind und die Ausnehmungen so tief sind, daß das Flüssigkeitsniveau in den Behältern noch innerhalb des Blocks liegt.

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