DE2140747C3 - Verfahren zum Mischen von festen biologischen Stoffen mit anderen festen Stoffen - Google Patents

Verfahren zum Mischen von festen biologischen Stoffen mit anderen festen Stoffen

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DE2140747C3 DE2140747A DE2140747A DE2140747C3 DE 2140747 C3 DE2140747 C3 DE 2140747C3 DE 2140747 A DE2140747 A DE 2140747A DE 2140747 A DE2140747 A DE 2140747A DE 2140747 C3 DE2140747 C3 DE 2140747C3
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Description

Es ist bekannt. Gemische aus festen biologischen Stoffen mit überwiegenden Mengen an festen Zuckern herzustellen, indem man die zerkleinerten Bestandteile in festem Zustand miteinander vermischt. Dieses Verfahren hat aber viele Nachteile, wie insbesondere den. daß die erhaltene Mischung wenig homogen ist. Es können Schwankungen in der Zusammensetzung bis zu 20% oder darüber auftreten. Diese Schwierigkeit wird besonders schwerwiegend, wenn sehr geringe Mengen an dem einen Bestandteil mit großen Mengen an dem anderen vermischt werden sollen, wie es oft auf dem Arzneimittelgebiet der Fall ist, und wenn die zu vermischende« Bestandteile in beträchtlich verschiedener Teilchengröße, beispielsweise der eine als Pulver und der andere in der Form großer Kristalle, vorliegen. Außerdem können beim Zerkleinern und Vermischen, beispielsweise durch Vermählen, Verunreinigungen in die Mischung gelangen.
Es sind Verfahren zum Einsprühen von Lösungen in Kaltgase bekannt (US-PS 30 24 117, 24 11152 und 36 01901) bekannt. Aus diesen bekannten Verfahren ergeben sich aber keine Hinweise darauf, wie bei einem überwiegenden Anteil an Zucker absolut homogene, feste Gemische aus Zucker und einem biologischen Stoff erhalten werden können.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von festen, homogenen Gemischen aus biologischen Stoffen und überwiegenden Mengen an Zuckern zur Verfügung zu stellen. Bei Verwendung dieser Gemische soll eine leichtere Meßbarkeit des biologischen Stoffs gewährleistet sein.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Mischen von festen biologischen Stoffen mit anderen festen Stoffen durch Auflösen des biologischen Stoffes und eines zur Trockne sublimierbaren Zuckers in einem wäßrigen Lösungsmittel und anschließendes Gefriertrocknen der erhaltenen Lösung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das feste biologische Produkt in einer geringeren Konzentration als der Zucker vorliegt, daß, falls das biologische Produkt selbst nicht genügend gleitfähig ist, ein wasserlösliches Gleitmittel in einer Menge unter 10 g je 100 ml der Lösung zugegeben wird und daß das Gefriertrocknen erfolgt, indem man die Lösung in Form von Tröpfchen in ein bewegtes Bad aus einem siedenden Fluorkohlenstoff als Kühlmittel mit einer Temperatur unterhalb etwa -2O0C versprüht, die ausgefrorenen Tröpfchen einem Vakuum aussetzt und anschließend im Vakuum auf eine Temperatur bringt, bei der praktisch das gesamte in ihnen enthaltene Wasser sublimiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß es gelingt, besonders homogene, feste Gemische aus Zucker und biologischem Stoff herzustellen. Dies ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn der Zucker in sehr großem Überschuß, beispielsweise in einer Menge von 99 Prozent enthalten ist. Im letztgenannten Fall würde nämlich bei einer Schwankung Jer Konzentration des biologischen Stoffs um nur 0,1 Prozent, z. B. durch Entmischung während des Sublimationsvorgangs, bereits ein Fehler von 10 Prozent entstehen.
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung können die verschiedensten festen biologischen Substanzen zu Mischungen mit inerten Trägern verarbeitet werden. Beispiele für solche Substanzen sind Enzyme, wie Luciferase, Hexokinase, Glukose-6-phosphat-dehydrogenase, Lactat-dehydrogenase und Pyruvat-kinase. Weitere Beispiele sind Pharmazeutica sowie Proteine und andere Verbindungen wie Lueiferin. Rindernlbumin. Morpholinopropansulfonsäurc. 2,6-Dichlorphenolindophcnol, Nicotinamid-adcninin-dinucleotid (reduziert) und Nicotinamid-adenin-dinucleotid. Auch Kombinationen biologischer Produkte können nach dem Verfahren gemäß der Erfindung mit einem Träger vermischt werden.
Der Träger muß zur Trockne sublimierbar sein und darf keine abbauende Wirkung auf das biologische
Produkt, mit dem er vermischt werden soll, haben.
Ein geringerer Anteil des Trägers, d, h. weniger als die Hälfte, kann von anderen Zuckern, die nicht zur Trockne sublimierbar sind, gebildet werden. Andere Anforderungen an den Träger ergeben sich aus der Art der Verwendung der Gemische. Wenn beispielsweise das biologische Produkt einer photometrischen Bestimmung unterworfen werden soll, muß der Träger bei der entsprechenden Wellenlänge durchlässig sein. Wenn das Gemisch als Arzneimittel verwendet werden soll, darf der Träger die Wirkung des biologischen Produktes nicht beeinträchtigen oder nachteilige Nebenwirkungen auf den Patienten verursachen.
Das Mengenverhältnis von Träger zu biologischem Produkt kann in weiteren Grenzen variieren. Beispielsweise konnten nach dem Verfahren gemäß der Erfindung homogene Mischungen aus ein Teil biologischem Produkt und 350 und mehr Teilen Träger erhalten werden. Fin weiterer Bestandteil, der der Lösung zugesetzt werden kann, ist ein Gleitmittel. Die Anwesenheit eines Gleitmittels ist zweckmäßig, weil sie das Abmessen, Tablettieren usw. des Pulvers ohne Agglomerieren oder Haften an der Vorrichtung erleichtert. Einige biologische Produkte haben, wenn sie in ausreichender Menge verwendet werden, selbst eine geeignete Gleitwirkung, so daß keine weiteren Materialien zugesetzt werden müssen. Wenn jedoch solche biologischen Produkte in Mengen, die keine ausreichende Gleitwirkung ergeben, verwendet werden, oder wenn das biologische Produkt unabhängig von der Menge, in der es verwendet wird, keine Gleitwirkung hat, muß ein in dein wäßrigerv Lösungsmittel lösliches und dem biologischen Produkt gegenüber inertes Gleitmittel verwendet werden. Zwei "»leitmittel, die zusammen mit biologischen Produkten wie Enzymen verwendet werden können, sind Polyäthylenglykol und Leucin.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß der Zusatz eines Elektrolyten zu der Lösung sich günstig sowohl auf das Verfahren als auch auf das erhaltene Produkt auswirkt. Die Sublimationsgeschwindigkeit wird bis zum Zwei- oder Dreifachen erhöht. Die statische Aufladung der lyophilisierten Tröpfchen wird beträchtlich vermindert, wodurch Schwierigkeiten beim Umfüllen der erstarrten Tröpfchen vermindert oder in manchen Fällen vollständig behoben werden. Schließlich wird in manchen Fällen auch die chemische Stabilität des biologischen Produktes in dem fertigen Gemisch beträchtlich erhöht. Diese Wirkungen beruhen vermutlich auf einer Änderung der Struktur des Wassers in der Umgebung des als Kühlmittel verwendeten Fluorkohlenstoffs durch den Elektrolyten.
Der verwendete Elektrolyt muß mit dem biologischen Produkt verträglich sein und darf die spätere Verwendung des Gemisches nicht beeinträchtigen. Elektrolyte, die sich als für diesen Zweck geeignet erwiesen haben, sind z. B. KCI, NaCI, MgSO4, MgCb und (NH4J2SO4. Vorzugsweise wird nicht mehr Elektrolyt als etwa 5 g je 100 ml fertiger Lösung zugesetzt. Wenn eine beträchtlich größere Menge verwendet wird, so zerbrechen lyophilisierte Tröpfchen, woraus sich Schwierigkeiten bei der Umfüllung der erstarrten Tröpfchen ergeben und beim Tablettieren Tabletten von unterschiedlichem Gewicht erhalten werden.
Fun besonderer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß man die lokale Umgebung des biologischen Produktes genau einstellen und damit seinen Abbau weitgehend verhindern kann. So kann der pH-Wert der
fertigen Mischung durch Zusatz einer Säure, einer Base oder eines Puffers zu der Lösung vor dem Versprühen eingestellt werden, z. B. ist häufig in handelsüblichen Zuckern eine sehr geringe Säuremenge enthalten. Diese Säure würde wegen der geringen Menge an Wasser in der fertigen Mischung von großem Einfluß auf deren pH-Wert sein, wodurch ein Abbau des biologischen Produktes verursacht werden könnte. Diese Schwierigkeit kann durch Einstellen des pH-Wertes mit einem Elektrolyt, beispielsweise NaHCO3, vor dem Versprühen, behoben werden.
Die in dem Verfahren gemäß der Erfindung als Kühlmittel verwendeten Fluorkohlenstoffe haben u. a. die Vorteile ungiftig und nicht entzündlich zu sein und
ii geeignete Siedepunkte zu besitzen. Die Siedepunkte sind einerseits so niedrig, daß eine rasche Erstarrung der Tröpfchen erzielt wird, andererseits aber nicht so niedrig, daß sich eine trennende Dampfschicht um die Tröpfchen ausbildet und die Erstarrung verzögert Ein
.'(i rasches Erstarren ist wesentlich, damit Konzentrationsgradienten vermieden und eine gute Homogenität erzielt wird. Als besonders geeignet hat sich Dichlordifluormethan vom Kp -300C erwiesen. Weitere verwendbare Fluorkohlenstoffe sind: Trichlorfluorme-
.'-. than, Chlortrifluormethan, Teirafluormethan, Dichlorfiuormethan, Chlordiflueemethan, Trifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Chlorpentafluoräthan, Bromtrifluormethan und Dibromtetrafluoräthan.
Die Ausfriergeschwindigkeit der Lösung kann durch
κι die Anwendung von Ultraschallwellen 2uf das Kühlmittel in dem Gebiet, wo die Lösung versprüht wird, noch erhöht werden. Die Wirkung der Ultraschallwellen beruht möglicherweise darauf, daß dünne trennende Dampfschichten um die Tröpfchen durchdrungen oder die Wärmeübertragung innerhalb der Tröpfchen verbessert wird.
Beispiel 1
Aus den folgenden Materialien wira eine Lösung hergestellt, wobei das Nicotinamid-adenin-dinucleotid, reduziert, als letztes zugesetzt wird:
g/100 ml fertige
Lösung in dcstil
liertem Wasser
1. Mannit - 23,000
2. Polyäthylenglykol - 2,000
3. Kaliumchlorid - 0^00
4. NaHCOj - 0,115
5, Nicotinamid-adenin-
dinucleotid, reduziert - 0,570
26,185
Damit das Produkt ein möglichst hohes Schüttgewicht hat, wird möglichst viel Mannit in die Lösung eingebracht. Mannit, Polyäthylenglykol und KCI werden durch Erwärmen der Lösung in Lösung gebracht. Nach Kühlen auf Zimmertemperatur wird NaHCOi und anschließend des Nicotinamid-adenin-dinucleotid zugesetzt. Das NaHCOj darf nicht zugesetzt werden, solange clic Lösung warm ist, weil es dann in Na2CO, übergehen und dadurch der pH-Wert des Produktes verändern würde.
Ein Bad aus Dichlordifluormethan als Kühlmittel wird mit solcher Geschwindigkeit gerührt, daß sich ein bis zu 50% der Tiefe des Bades erstreckender Wirbel ausbildet. Der Schallkopf eines Ultraschallgenerators wird 1,3 bis 1.9 cm unter die Oberfläche des Bades eingeführt, und seine Energieabgabe wird auf 35 bis 40
Watt eingestellt
Die Lösung, die stetig gerührt wird, um eine Ausfällung von Mannit zu verhindern, wird nahe der Basis des Schallkopfes in das Kühlmittelbad versprüht Die erstarrten Tröpfchen werden kontinuierlich auf einem Sieb gesammelt bis zu einer Tiefe von nicht über 5,1 cm in mit Polytetrafluoräthylen überzogene Schalen gefüllt uno in einem Gefriertrockner einem Vakuum unter 400 μ ausgesetzt Die Böden des Gefriertrockners werden bei 24°C gehalten. Die Temperatur der Tröpfchen wird mit einem Thermistor überwacht Wenn die Temperatur des Produktes gleich der des Bodens ist ist das Produkt trocken. Die Fraktion des Produktes mit einer Korngröße von 0,25 bis 0,43 mm (40 mesh+ 60 mesh) wird mittels einer Rotationspresse mit ftblichem Beschickungsrahmen zu Tabletten verpreßt. Die erhaltenen Tabletten sind hinsichtlich ihres Gewichts, etwa 50 mg, und ihrer Zusammensetzung praktisch homogen. Ihre Zusammensetzung ist:
Zusammensetzung des
trockenen
Produktes
mg
je Tablette
1. Mannit
2. Polyäthylenglykol
3. Kaliumchlorid
4. NaHCO-,
5. Nicotinamid-adenindinucieotid
87,83
7,63
1,92
0,44
2,18
43,915
3,815
0,960
0,220
1,090
100%
50,000
Volumen bzw
Gewicht
Mannit 20 g
Polyäthylenglykol 4g
Dextran (MG etwa 10 000) 20 g
Morpholinopropansulfon-
säure, 0,1 m 10ml
Rinderserumalbumin 0,8 g
Luciferin 110mg
Luciferase 2,3 ml
Beispiel 3
Wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, wird eine Nicotinamid-adenin-dinucleotid enthaltende Tablettier-Mischung aus den folgenden Bestandteilen:
Beispiel 2
Mannit Polyäthylenglykol vom Molekulargewicht 6000, Dextran und Rinderserumalbumin werden in etwa 150 ml destilliertem Wasser gelöst, und 10 ml O1Im Morpholinopropansulfonsäure werden zugesetzt. Diese Lösung wird filtriert, Luciferin wird zugesetzt, und die Lösung wird durchmischt, bis alle Bestandteile völlig in Lösung gegangen sind. Der pH-Wert wird mit verdünntem Kaliumhydroxyd auf 7,4 eingestellt, Luciferase wird zugesetzt, und die Lösung wird auf 200 ml aufgefüllt und dann bis zur Homogenität vermischt. Die Zusammensetzung der Lösung ist:
Die Lösung wird unter einem Druck von 1,969-2,109 kg/cm2 durch eine Nadel mit einem Innendurchmesser von etwa 0,4 mm in das Kühlmittel verspritzt. Die Tröpfchen werden gemäb Beispiel 1 aufgearbeitet.
Das Produkt ist hinsichtlich Gewicht und Zusammensetzung praktisch homogen.
Gewicht je !0OmI
fertige Lösung
in destilliertem
Wasser, g
Mannit 12,3
Polyäthylenglykol 2,0
Kaliumchlorid 0,5
Nicotinamid-adenin-
dinucleotid 10.7
hergestellt und tablettiert Die Lösung wird mittels einer Injektionsnadel mit einem Innendurchmesser von etwa 0,4 mm in einer Menge von 7 bis 8 ml/min in Dichlcrdifluormethan als Kühlmittel versprüht. Die erhaltenen Tröpfchen werde: gemäß Beispiel aufgearbeitet wobei homogene ""eiichen erhalten werden.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung hat sich gezeigt daß es für die Konzentration der verwendeten Materialien optimale Bereiche gibt, die in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind:
Optimale Konzentration
Bestandteil
Mindestkonzentr.
Höchstkonzentr.
Gew.-/Vol.*) Gew.-/Vol.*)
Mannit
Maltose
Lactose
Inosit
Luciferase
Hexokinase
Glucose-6-phosphat-
dehydrogenase
Lactat-dehydrogenase
Pyruvatkinase
Rinderserumalbumin
Morpholinopropansulfonsäure
Luciferin
2,6-Dichlorphenolindophenol
Nicotinamid-adenindinucleotid, reduziert
Nicötinäfnid-aderiin-
dinuclcntid
KCI
NnHCO
(NIL)-SO1
Polyäthylenglykol
vom Mg 6000
*) 1% G0W.-/V0!. hedcutiM
1% 1%
1% 1% 0,001%
0,001% 0,001% 0.001% 0,001%
0,4% 0,1%
0,05% 0,01% 0.1% 0.05%
0,1% 0.05% 0.05% 1%
23%
95% Sättigung
10%
14%
95% Sättigung
95% Sättigung
95% Sättigung
95% Sättigung
95% Sättigung
20% 90% Sättigung
90% Sättigung
5% 5%
5%
5% 5%
10% I u ic 100 ml fcrliec Lösunii
Beispiel 4
Die Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele wird angewendet zur Herstellung einer lösliche Stärke enthaltenden Tablettier-Mischung aus den folgenden Bestandteilen:
1. Mannit
2. Polyäthylenglykol
3. Kaliumchlorid
4. lösliche Stärke
g/100 ml fertige
Lösung in destilliertem Wasser
21
Diese Lösung wird mittels einer Injektionsspritze in das Dichlordifluormethan-Kühlmittel in einer fvienge von 7 bis 8 ml pro Minute gespritzt unter Bildung von Tröpfchen, welche dann anschließend, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt werden. Man erhält homogene Teilchen mit einem Schüttgewicht von 0,12 g/ml.
Beispiel 5
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 werden folgende Bestandteile vermischt:
g/100 ml fertige
Lösung in destil
liertem Wasser
1. Mannit 25,6
2. Polyäthylenglykol 2,4
3. Natriumbicarbonat 0,15
4. NADH 0,79
5. (ADP) Adenosin-
5'-diphosphat
(Trilithiumsalz) 1,04
Diese Lösung wird durch eine Injektionsnadel in einer ivienge von 7 bis 8 ml pru minute in das Dich!crd:f!uormethan-Kühlmittel gespritzt und bildet Tröpfchen, die anschließend gemäß Beispiel 1 behandelt werden. Man erhält homogene Teilchen mit einem Schüttgewicht von 0.18 g/ml.

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Verfahren zum Mischen von festen biologischen Stoffen mit anderen festen Stoffen durch Auflösen des biologischen Stoffes und eines zur Trockne sublimierbaren Zuckers in einem wäßrigen Lösungsmittel und anschließendes Gefriertrocknen der erhaltenen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß das feste biologische Produkt in einer geringeren Konzentration als der Zucker vorliegt, daß, falls das biologische Produkt selbst nicht genügend gleitfähig ist, ein wasserlösliches Gleitmittel in einer Menge unter 10 g je 100 ml der Lösung zugegeben wird und daß das Gefriertrocknen erfolgt, indem man die Lösung in Form von Tröpfchen in ein bewegtes Bad aus einem siedenden Fluorkohlenstoff als Kühlmittel mit einer Temperatur unterhalb etwa -200C versprüht, die ausgefrorenen Tröpfchen einem Vakuum aussetzt und anschließend im Vakuum auf eine Temperatur bringt, bei der praktisch das gesamte in ihnen enthaltene Wasser sublimierL
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man während des Versprühens Ultraschallwellen auf den Fluorkohlenstoff in der Nähe des Gebietes, in das die Lösung versprüht wird, anwendet
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,daß man vordem Versprühen einen Elektrolyten in einer Menge von weniger als 5 g je 100 ml fertiger Lösung in der Lösung taflöst.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Elektrolyt KCI, NaCI, MgSO4, MgCI2 oder (N H-O2SO* verwendet
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Zucker und das Gleitmittel in dem wäßrigen Lösungsmittel löst, bevor man das biologische Produkt auflöst, und daß man den pH-Wert der Lösung mittels einer Säure, einer Base oder eines Puffers in den Bereich von etwa 3 bis 10 bringt, bevor man das biologische Produkt löst.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) vor der Zugabe der Säure, der Base oder des Puffers einen Elektrolyten, nämlich KCI, NaCI, MgSO4, MgCI2 oder (NHt)2SO4 in einer Menge von weniger als etwa 5 g je 100 ml fertiger Lösung in dem Lösungsmittel löst,
(b) als Gleitmittel Polyäthylenglykol oder Leucin verwendet und
(c) als biologisches Produkt Luciferase, Hexokinase, Glucose-6-phosphat-dehydrogenp.se, Lactatdehydrogenase oder Pyruvat-kinase
verwendet.
DE2140747A 1970-08-14 1971-08-13 Verfahren zum Mischen von festen biologischen Stoffen mit anderen festen Stoffen Expired DE2140747C3 (de)

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DE2140747B2 DE2140747B2 (de) 1979-08-23
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