DE2441761A1 - Gefriergetrocknete 2,2'-anhydro1-beta-d-arabinofuranosylcytosinsalz-praeparate, verfahren zu ihrer herstellung und injektionspraeparat - Google Patents

Gefriergetrocknete 2,2'-anhydro1-beta-d-arabinofuranosylcytosinsalz-praeparate, verfahren zu ihrer herstellung und injektionspraeparat

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Yasuo Araki
Kenji Hikawa
Yoshitaka Ikezuki
Yoshikatsu Koide
Tokuro Nakamura
Emiko Ono
Oita Saiki
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Description

  • " Gefriergetrocknete 2,2'- hydro-1-ß-D-arabinofuranosylcytoslnsalz-Präparate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Injektionspräparat II.
  • Die Erfindung betrifft gefriergetrocknete 2,2'-A ydro-1-ß-D-arabinofuranosylcytosinsalz-Präparate, nachstehend kurz aucn als Cyclocytidinsalz-Präparate bezeichnet, die sich durch eine verbesserte Löslichkeit auszeichnen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Präparate und ein Injektionspräparat, das aus einer wäßrigen Lösung des erfindungsgemäß hergestellten gefriergetrockneten Präparats besteht.
  • Bekanntlich zeigen Cyclocytidinsalze ILktlvität gegenüber Leukämie bei Mäusen (vgl. z.B. A. Hoshi et al., Gann (Cancer), Bd. 62 (1971), S. 145) und sie zeichmen sich durch eine niedrige Toxizitrat im Vergleich zu 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin aus, das für den gleichen Zweck verwendet wurde; vgl. z.B. H. Hirayama et al., Pharmacometrics, Bd. 6 (1972), S. 1259. Es ist ferner bei kamlt, daß Cyclocytidinsalze eine ausgezeichnete Antileukämiewirkung bei Menschen aufweisen;vgl. z.B. Y. Sakai et al., Jan.
  • J. Clin. Oncol., Bd. 6, Heft 2 (1972), Seiten 57 bis 64.
  • Cyclocytidinsalze haben jedoch den Nachteil, daß sie in wäßriger Lösung nicht genügend stabil sind. In wäßrig alkalischer Lösung wird die 2,2'-Bindung des Cyclocytidins leicht unter Bildung von 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin gespalten. Zur Herstellung von Arzneimitteln, die das inwäßriger Lösung instabile Cyclocytidin enthalten, wird daher gewöhnlich ein Pulver verwendet, das die Verbindung in gefriergetrockneter Form enthält.
  • Zur Herstellung steriler Präparate, wie Injektionspräparate5 wäre daher die technische Herstellung der Präparate in Form von gefriergetrockneten Produkten vorteilhaft.
  • Bei der Durchfwihrung der Gefriertrocknung von Cyclocytidinsalzen in üblicher weise zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Herstellung von Inj ektionspräparaten verwendet werden sollen, und bei der Untersuchung der Eigenschaften des Produkts wurde festgestellt, daß beim Auflösen des gefriergetrockneten Produkts in Wasser Teilchen mit geringer S-uflösun£,sgesch^.rindie^,keit ungelöst zurückbleiben und eine trübe Lösung erhalten wird Untersuchungen haben ergeben, daß beim Auflösen eines trockenen Präparats mit einem t;Eassergehalt von höchstens etwa 2 bis j Gewichtsprozent in T;.asser z.B. bis zu einer Konzentration bis zu 10 Gewichtsprozent eine trübe Lösung erhalten wird. Es wurde ferner festgestellt, daß beim Auflösen eines trockenen Präparats mit einem Wassergehalt von mindestens etwa 3 Gewichtspro-.
  • L zent in Wasser die erhaltene Lösung klar ist. Derartige trockene Präparate mit hohem Wassergehalt haben Jedoch eine unzureichende Stabilität. Es wurde ferner festgestellt, daß beim Gefriertrocknen bei verhältnismäßig niedriger Temperatur durch Verringerung der Wärmezufuhr, beispielsweise beim Trocknen bei einer Plattentemperatur der Gefriertrocknungskammer von etwa 00C, die aus dem Produkt erhaltene Lösung nicht trübe ist, selbst wenn der Wassergehalt des Endprodukts höchstens etwa 1 Gewichtsprozent beträgt. Beim Gefriertrocknen bei derart niedrigen Temperaturen sind jedoch sehr lange Trocknungszeiten erforderlich, wodurch das Verfahren unwirtschaftlich wird.
  • Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, gefriergetrocknete Cyclocytidinsalz-Präparate und ein leistungsfähiges Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen, die sich durch eine verbesserte Löslichkeit auszeichnen, und die sich zur parenteralen Verabfolgung, insbesondere zur subkutanen, intramuskulären und intravenösen Injektion eignen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit gefriergetrocknete 2,2'-Anhydro-1-ß-D-arabinofuranosylcytosinsalz-Präparate, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einem Salz einer Säure des 2,2' -Anhydro-1 -ß-D-arabinofuranosylcytosins, das durch Gefriertrocknen seiner wäßrigen Lösung hergestellt worden ist, die (1) ein Saccharid, (2) Polyvinylpyrrolidon, (3) Natrium-carboxymethylcellulose oder (4) ein nicht-ionisches Netzmittel oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Verbindungen enthält, wobei die Komponenten (1) (2) und (3) in einer Menge von jeweils 0,1 bis 6 Gewichtsprozent und die Komponente (4) in einer Menge von 0,01 bis 0,05 Gewichtsprozent, bezogen auf die Cytosinverbindung, vorliegen.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der gefriergetrockneten Präparate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wäßrige Lösung eines Salzes einer Säure des 2,2' -Anhydro-1 -ß-D-arabinofuranosylcytosins und (1) eines Saccharids, (2) Polyvinylpyrrolidon, (3) Natrium-carboxymethylcellulose oder (4) eines nichtionischen Netzmittels oder eines Gemisches aus mindestens zwei dieser Verbindungen, welche die Komponenten (1), (2) und (3) in einer Menge von jeweils 0,1 bis 6 Gewichtsprozent und die Komponente (4) in einer Menge von 0,01 bis 0,05 Gewichtsprozent, bezogen auf die Cytosinverbindung, enthält, gefriertrocknet.
  • Der Ausdruck "Salz einer Säure" bedeutet das Salz einer anorganischen oder organischen Säure. Spezielle Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Citronensäure und Oxalsäure. Ein besonders bevorzugtes- Salz ist das Cyclocytidin-hydrochlorid.
  • Der Ausdruck verbesserte Löslichkeit" bedeutet, daß beim Auflösen von 1 g erfindungsgemäß gefriergetrocknetem Cyclocytidin-Präparat in 10 ml Wasser praktisch alles in Lösung geht. Der Ausdruck "wäßrige Lösung" bedeutet Wasser und andere Medien, die zur parenteralen Verabfolgung geeignet sind, beispielsweise eine physiologische Kochsalzlösung, eine wäßrige Glucoselösung und Ringer-Lösung. Die Erfindung wird nachstehend anhand der Verwendung von Wasser als Lösungsmittel erläutert.
  • In der Praxis wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, daß die wäßrige Lösung, welche die vorgenannten Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, in einen Behälter für Injektionspräparate, beispielsweise eine Ampulle oder ein anderes Glasgefäß,einfüllt und die Lösung gefriertrocknet.
  • Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Saccharide sind Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, Pentosen und Hexosen, sowie die entsprechenden Zuckeralkohole.
  • Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendete Saccharide sind Monosaccharide, wie Fructose, Sorbit, Xylit, Mannit und Glucose, Disaccharide, wie Lactose, und Dextrane mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 20 000 bis 250 000. Besonders bevorzugt ist Sorbit.
  • Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren nicht-ionischen Netzmittel sind (a) Sorbitanfettsäureester-Äthylenoxidaddukte, wie Sorbitanmonooleat-Polyoxyäthylen (20)-Addukte, beispielsweise Polysorbate 80 und Tween 80, und Sorbitanmonolaurat-Polyoxyäthylen (20)-Derivate, wie NIKKOL TL-10, (b) Ätbylenoxidaddukte an gehärtetes Rizinusöl (Castoröl), wie NIKKOL HCO-40, 50 und 60, mit 40, 50~'bzw. Äthylenoxideinheiten im Molekül und (c) Äthylenoxid-Propylenoxid-Blockcopolymerisae, wie Pluronic L44, L62, L64 und L68.
  • Wie vorstehend angegeben, kann das Saccharid, das Polyvinylpyrrolidon, die Natrium-carboxymethylcellulose und das nichtionische Netzmittel allein oder als Gemisch aus mindestens zwei dieser Verbindungen verwendet werden. Ein spezielles Beispiel für ein erfindungsgemäß verwendbares Polyvinylpyrrolidon ist Plasdon,und ein spezielles Beispiel für eine verwendbare Carboxymethylcellulose entspricht der Qualität des US-Arzneibuches XVIII. Typische Beispiele für Gemische der Verbindungen sind Kombinationen aus Polyvinylpyrrolidon und Glucose und Sorbit sowie ein nicht-ionisches Netzmittel. Der Anteil dieser Zusatzstoffe beträgt etwa 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Cyclocytidins, unabhängig davon, ob diese Verbindungen allein oder im Gemisch verwendet werden. Die bevorzugte Menge der jeweils verwendeten Verbindung oder Verbindungen hängt im gewissen Ausmaß von der Art des verwendeten Zusatzes ab. Beispielsweise ist die bevorzugte Menge 2 bis 5 Gewichtsprozent im Falle von Sacchariden, 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,3 bis 5 Gewichtsprozent.im Fall von Polyvinylpyrrolidon, 0,1 bis 2 Gewichtsprozent im Fall von Natrium-carboxymethylcellulose und 0,01 bis 0,05 Gewichtsprozent im Fall des nicht-ionischen Netzmittels. Bei Verwendung einer Kombination von beispielsweise Polyvinylpyrrolidon und Glucose wird das Polyvinylpyrrolidon vorzugsweise in einer Menge von 0,3 bis 4 Gewichtsprozent und die Glucose vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 4 Gewichtsprozent verwendet.
  • Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Gemisch aus dem Cyclocytidinsalz und mindestens einer der vorgenannten Verbindungen zunächst in Wasser gelöst. Wasser wird im allgemeinen in der etwa 8- bis 20-fachen Gewichtsmenge des Cyclocytidinsalzes verwendet. Vorzugsweise werden etwa 10 ml Wasser pro Gramm Cyclocytidinsalz eingesetzt. Die Verwendung von mehr als etwa der 20-fachen Gewichtsmenge an Wasser ist für die anschließende Gefriertrocknungsstufe unwirtschaftlich. Bei Verwendung geringerer Mengen an Wasser als der etwa 8-fachen Gewichtsmenge ist das Auflösen des Gemisches erschwert. Die Bestandteile werden vorzugsweise in Wasser bei Raumtemperatur, d.h. bei etwa 20 bis 30°C, gelöst. Kühlen ist nicht erforderlich. Da die Cyclocytidinsalze bei Temperaturen von oberhalb etwa 600C zur Zersetzung neigen, sollen die Bestandteile bei Temperaturen unterhalb etwa 600C aufgelöst werden. Temperaturen unterhalb des Gefrierpunkts von Wasser sind nicht geeignet. Das -Cyclocytidinsalz und der Zusatz bzw. die Zusätze können in Wasser in jeder Reihenfolge gelöst werden, d.h. das Cyclocytidinsalz und der Zusatz bzw. die Zusätze können in Wasser gesondert oder gleichzeitig aufgelöst werden.
  • Zur Herstellung der Lösung wird im allgemeinen destilliertes.
  • Wasser von Injektionsqualität verwendet. Die erhaltene Lösung wird gewöhnlich durch ein Bakterienfilter mit einer Porengröße von etwa 0,22 Mikron oder ein Seitz-Filter filtriert und in eine übliche sterile Ampulle oder ein anderes Glasgefäß abefüllt. Vorzugsweise wird jede Ampulle bzw. jedes Glasgefäß mit einer Einzeldosis des Cyclocytidinsalzes gefüllt. Die Cyclocytidinsalzmenge pro Glasgefäß beträgt etwa lOO bis 500 mg. Anschließend wird die Lösung in dem Glasgefäß oder der Ampulle in herkömmlicher Weise gefriergetrocknet. Zu diesem Zweck werden die Ampullen oder Glasgefäße, welche die Lösung der Bestandteile enthalten, unmittelbar auf eine Platte oder in Tabletts auf eine Platte in eine Gefriertrocknungskammer eingestellt. Nach dem Verschließen der Kammer werden die Ampullen bzw. Glasgefäße bei Normaldruck abgekühlt. Die Kühltemperatur hängt im gewissen Ausmaß von der Raumtemperatur und der Temperatur des Kühlaggregats ab. Gewöhnlich wird das System so stark abgekühlt, daß die Temperatur etwa -40 bis-450C beträgt. Sobald die Temperatur des Inhalts der Ampullen oder Glasgefäße diesen Bereich erreicht hat und die elektrische Leitfähigkeit den Wert O angenommen hat, was anzeigt, daß die Lösung vollständig gefroren ist, wird die Gefriertrocknungskammer allmählich evakuiert und mit dem Trocknen begonnen. Das Evakuieren kann bis auf einen Druck von etwa 0,01 Torr oder weniger durchgeführt werden, der sich im allgemeinen innerhalb einiger Minuten einstellt. Dies hängt jedoch von der Größe der Gefriertrocknungskammer und der Pumpenleistung at. Infolge der Sublimationswärme verringert sich die Temperatur des Inhalts der Glasgefäße bzw. Ampullen.
  • Das System wird daher erwärmt, so daß die Temperatur der Platte bei einem Wert von etwa 20 bis 300C gehalten wird. In diesem Fall wird das System vorzugsweise bei einem Wert von etwa 300C in der Anfangs stufe der Trocknung gehalten. Mit fortschreitender Trocknung wird der obere Teil des Inhalts der Glasgefäße bzw. Ampullen porös und die Sublimation des gefrorenen Anteils in der Nähe des Bodens des Glasgefäßes bzw. der Ampulle geht weiter. Infolge der Gegenwart der getrockneten Cyclocytidinsalzschicht ist die Sublimation der Wassermoleküle erschwert und die Sublimationsgeschwindigkeit verlangsamt. Infolge der Abnahme der Sublimationsgeschwindigkeit nimmt die Temperatur des zu trocknenden Produktes aufgrund der verringerten Verdampfungswärme zu. Wenn auf dieser Stufe die Plattentemperatur in der Trocknungskammer immer noch auf dem gleichen Wert gehalten wird, wie während der Anfangsstufe der Trocknung, d.h. bei etwa 300C, erfolgt in dem Bodenteil des Glasgefäßes bzw. der Ampulle ein Auftauen. Um dies zu vermeiden wird vorzugsweise die Wärme zufuhr zur Platte mit fortschreitender Trocknung gesteuert, sobald die äußere Wärmezufuhr zur Platte den Verlust an Wärme durch Sublimation übersteigt. Die Breite der Temperatursteuerung wird durch die Trocknungskurve des Aufzeichnungsgerätes gesteuert. Wenn die Temperatur des Inhalts der Ampullen oder Glasgefäße mit der Temperatur der Platte zusammenfällt, ist das Trocknen beendet. Nach vollständiger Trocknung wird der Druck in de r der Gefriertrocknungskammer durch Einleiten von steriler Luft auf Normaldruck gebracht und die Ampullen bzw. Glasgefäße werden aus der Gefriertrocknungskam mer entnommen, abgeschmolzen bzw. mit sterilen Gummistopfen verschlossen. Der Wassergehalt des Produkts in den Ampullen bzw. Glasgefäßen beträgt höchstens etwa 3 Gewichtsprozent, im allgemeinen etwa 0,8 bis 3 Gewichtsprozent.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird in sämtlichen Stufen unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Selbstverständlich dürfen das Cyclocytidinsalz und die verwendeten Zusätze keine Pyrogene enthalten. Die erfindungsgemäß hergestellten Arzneipräparate werden gewöhnlich unmittelbar vor dem Verabfolgen mit in Ampullen abgefülltem sterilem destilliertem Wasser zu Injektionspräparaten verarbeitet und sofort injiziert.
  • Die Teilchengröße der erfindungsgemäß hergestellten Cyclocytidinsalz-Präparate ist von ähnlicher Größe wie die Teilchengröße der bei herkömmlichen Gefriertrocknungsverfahren hergestellten Präparate. Beim Auflösen der erfindungsgemäß hergestellten Präparate in einem wäßrigen Medium in hoher Konzentration für Injektionszwecke löst sich das Präparat sehr rasch unter Bildung einer klaren Lösung mit ausgezeichneter Stabilität.
  • Beispielsweise beträgt die Auflösungsgeschwindigkeit eines auf herkömmliche :,;ei gefriergetrockneten Cyclocytidinsalz-Präparats 45,8 Sekunden und die erhaltene Lösung hat eine Durchlässigkeit von 80,) Prozent. Die Auflösungsgeschwindigkeit des erfindungsgemäß hergestellten Cayclocytidinsalz-Präparats, das durch Auflösen von 10 g Cyclocytidinsalz in 100 ml Lösung hergestellt wurde, die 2 Gewichtsprozent Sorbit, bezogen auf das salzes -Gewicht des Cyclocytidin/7T,thält, beträgt 7,4 Sekunden und die Durchlässigkeit dieser Lösung beträgt 94,7 Prozent. Aus diesen Werten ist die Überlegenheit des erfindungsgemäß hergestellten Produkts ersichtlich.
  • Es wurden verschiedene gefriergetrocknete Cyclocytidinsalz-Präparate mit oder ohne Zusätze unter den Bedingungen der Bildung von unlöslichen Substanzen, d.h. bei einer Plattentemperatur von etwa 20 bis 300C, hergestellt, und die Durchlässigkeit und die Auflösungsgeschwindigkeit der Präparate wurde bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die Durchlässigkeit bedeutet die prozentuale Durchlässigkeit einer wäßrigen Lösung, die 10 g des gefriergetrockneten Präparats pro 100 ml Lösung enthält, bei einer Wellenlänge von 400 "r (die prozentuale Durchlässigkeit von destilliertem Waaser als Standard wird zu 100 angenommen). Die Auflösungsgeschwindigkeit ist die Zeit in Sekunden, die zur vollständigen Lösung.des Präparats erforderlich ist, wenn wasser dem Trockenpräparat in der 10-fachen Gewichtsmenge versetzt und das Gemisch gelinde gerührt wird. Aus Tabelle 1 sind die Wirkungen der erfindungsgemäß verwendeten Zusätze ersichtlich.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Prozentangaben und Mengenverhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Beispiel 1 In destilliertem Wasser für Injektionszwecke werden 50 g -hydrochlorid Cyclocytidin e d 1 g Sorbit gelöst. Es werden 500 ml einer wäßrigen Lösung dieser Verbindungen hergestellt. Die Lösung wird durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 Mikron unter sterilen Bedingungen filtriert und in einer Menge von jeweils 5 ml steril in 20 ml fassende Glasgefäße abgefüllt. Die Glasgefäße werden auf einem Tablett angeordnet und auf eine Platte in einer Gefriertrocknungskammer gestellt.
  • Einrichtungen zur Bestimmung des elektrischen Widerstandes und der Temperatur werden in gesonderte Glasgefäße eingestellt.
  • Die Temperatur des Systems wird allmählich auf etwa -40°C verringert. Bei einer Temperatur der erhaltenen gefrorenen Lösung von--400C nimmt der elektrische Widerstand den Wert unendlich an. Das System wird allmählich evakuiert und gleichzeitig wird die Temperatur der Platte durch Beheizen der Platte auf etwa 30°C eingestellt. Mit fortschreitender Trocknung des Präparats wird die Temperatur der Platte allmählich auf etwa 200C verringert. Sobald die Temperatur des gefriergetrockneten Präparats die gleiche Temperatur erreicht hat wie die Platte, wird das Präparat 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, bis das Gefriertrocknen vollständig ist.
  • Beispiel 2 In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g -hydrochlorid Cyclocytidin/und 1 g Glucose zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die wäßrige Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert und in einer Menge von jeweils 5 ml in sterilisierte Glasgefäße abgefiillt.
  • Sodann wird die Lösung gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 300C gefriergetrocknet.
  • Beispiel 3 In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g -hydrochlorid Cyclocytidin/und 1 g Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert> und jeweils 5 ml der Lösung werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und bei einer Plattentemperatur von 30°C gemäß Beispiel 1 gefriergetrocknet.
  • Beispiel 4 In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g -hydroch]orid CyclocytidinXund 1,5 g Sorbit zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert,und jeweils 5 ml werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt. Die Lösung wird gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 300C gefriergetrocknet.
  • B e i s-p i e 1 5 In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g -hydro chlorid Cyclocytidin And 2 g Sorbit zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert, und jeweils 5 ml werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 300C gefriergetrocknet.
  • Beispiel 6 In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g -hydro chlorid Cyclocytidin/und 0,02 g HCO-50 zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert,und jeweils 5 mol werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 300C gefriergetrocknet.
  • B e i 5 p i e 1 7 In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g -hydrochlorid Cyclocytidin/und 2 g Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert, und jeweils 5 ml werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 300C gefriergetrocknet.
  • Beispiel 8 In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g -hydro chlorid Cyclocytidin/und 2 g Glucose zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert, und jeweils 5 ml werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 300C gefriergetrocknet.
  • B e i s p i e l 9 In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g -hvdrochlorid Cyclocytidin/und 2 g Xylit zur Herstellung von 500 ml einer -wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert, und-jeweils 5 ml der Lösung werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur 300C gefriergetrocknet.
  • B e i s p i e 1 10 Gemäß Beispiel 1 werden verschiedene gefriergetrocknete Präparate unter Verwendung der in Tabelle I angegebenen Zusatzstoffe und Mengen hergestellt. Die Ergebnisse der Beispiele 1 bis 10 sind in Tabelle I zusammengefaßt.
  • Tabelle I Zusatz Menge, Durchläs- Auflösungs- Beispiel sigkeit, geschwin- Nr.
  • s digkeit, Sek.
  • Sorbit 1 89,6 9,5 10 2 94,7. 7,4 1 3 98,3 14,0 4 4 97,9 17,9 5 5 85,2 20,2 10 6 82,3 24,6 10 Mannit 1 90,1 17,8 10 4 92,0 20,1 10 Polyvinyl- 0,4 93,8 16,4 10 pyrrolidon (PVP) 1 94,4 - 10 2 95,3 - 3 4 95,0 11,5 7 Xylit 1 94,3 7,9 10 4 96,0 11,8 9 Lactose 1 92,0 26,6 10 4 95,0 30,1 10 Glucose 1 94,1 32,0 10 2 94,9 35,0 2 4 96,3 40,0 8 Fructose 1 90,3 19,4 10 4 91,0 21,4 10 5 87,5 24,3 10 6 83,3 26,6 10 Dextran 250 1 84,8 11,5 10 4 85,1 14,8 10 5 81,3 17,1 10 Dextran 20 1 91,3 9,8 10 4 79,0 20,2 10 HCO-50 0,04 96,5 7,4 6 0,004 86,4 14,9 10 CMC-Na 1 91,6 15,3 10 Sorbit 0,04 1 HCO-50 0,04 - 7,9 10 PVP 1 Glucose 1 ' Kein Zusatz 0 80,3 45,8 Vergleich Anmerkungen: 1. Zugesetzte Menge: Gewichtsprozent, bezogen auf Cyclocytidinsalz 2. HCO-50: Äthylenoxidaddukt von gehärtetem Rizinusöl 3. Dextran 250: Dextran mit einem mittleren Molekulargewicht von 250 000.
  • Dextran 20: Dextran mit einem mittleren Molekulargewicht von 20 000.
  • B e i 5 p 1 e 1 11 Gemaß Beispiel 1 bis 9 wird Cyclocytidin-sulfat gefriergetrocknet. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.
  • B e 1 s p i e 1 12 Gemäß Beispiel 1 bis 9 wird Cyclocytidin-formiat gefriergetrocknet. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.
  • B e i s p i e 1- 13 bis 9 Gemaß Beispiel 1 wird Cyclocytidin-acetat gefriergetrocknet..
  • Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.
  • B e i 5 p i e 1 14 Gemäß Beispiel 1 bis 9 wird Cyclocytidin-citrat gefriergetrocknet. Es werden -ihnliche Ergebnisse erhalten.
  • B e 1 s p i e 1 15 Gemäß Beispiel 1 bis 9 wird Cyclocytidin-oxalat gefriergetrocK-net. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Claims (22)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    0 Gefriergetrocknete 2,2' -Anhydro-1 -ß-D-arabinofuranosylcytosinsalz-Präparate, g e k e n n z e i c h n e t durch einen Gehalt an einem Salz einer Säure des 2,2'-Anhydro-1-ß-D-arabinofuranosylcytosins, das durch Gefriertrocknen seiner wäßrigen Lösung hergestellt worden ist, die (1) ein Saccharid, (2) Polyvinylpyrrolidon, (3) Watrium-carboxymethylcellulose oder (4) ein nicht-ionisches Netzmittel oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Verbindungen enthält, wobei die Komponenten (1), (2) und (3) in einer Menge von jeweils 0,1 bis 6 Gewichtsprozent und die Komponente (4) in einer Menge von 0,01 bis 0,05 Gewichtsprozent, bezogen auf das Cytosinsalz, vorliegen.
  2. 2. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Saccharid Fructose, Sorbit, Xylit, Mannit, Gluccose, Lactose oder Dextran ist.
  3. 3. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionische Netzmittel ein Sorbitanfettsaureester-J\thylenoxidaddukt, ein Äthylenoxidaddukt von gehärtetem Rizinusöl oder ein Äthylenoxid-Propylenoxid-Blockoopolymerisat ist.
  4. 4. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zum Gefriertrocknen eingesetzte wäßrige Lösung 50 Gewichtsteile des Cytosinsalzes und 1 bis 2,5 Gewichtsteile Sorbit gelöst in sterilisiertem destilliertem Wasser enthält.
  5. 5. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zum Gefriertrocknen eingesetzte wäßrige Lösung 50 Gewichtsteile des Cytosinsalzes und 0,15 bis 2,5 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon gelöst in sterilisiertem destilliertem Wasser enthält.
  6. 6. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zum Gefriertrocknen eingesetzte wäßrige Lösung 50 Gewichtsteile des Cytosinsalzes und 0,05 bis 1 Gewichtsteil Natriumcarboxymethylcellulose gelöst in sterilisiertem destilliertem Wasser enthält.
  7. 7. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zum Gefriertrocknen eingesetzte wäßrige Lösung 50 Gewichtsteile des Cytosinsalzes und 0,005 bis 0,025 Gewichtsteile eines Athylenoxidadduktes von gehärtetem Rizinusöl gelöst in sterilisiertem destilliertem Wasser enthält.
  8. 8. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zum Gefriertrocknen eingesetzte wäßrige Lösung 50 Gewichtsteilee des Cytosinsalzes, 0,15 bis 2 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon und 0,5 bis 2 Gewichtsteile Glucose gelöst in sterilisiertem destilliertem Wasser enthält.
  9. 9. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cytosinsalz das Hydrochlorid, Sulfat, Formiat, Acetat, Citrat oder Oxalat ist.
  10. 10. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cytosinsalz das Hydrochlorid ist.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der gefriergetrockneten Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung eines Salzes einer Säure des 2,2'-Anhydro-1-ß-D-arabinofuranosylcytosins und (1) ein Saccharid, (2) Polyvinylpyrrolidon, (3) Natriumcarboxymethylcellulose oder (4) ein nicht-ionisches Netzmittel oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Verbindungen gefriertrocknet, wobei die Komponenten (1), (2) und (3) in einer Menge von jeweils 0,1 bis 6 Gewichtsprozent und die Komponente (4) in einer Menge von 0,01 bis 0,05 Gewichtsprozent, bezogen auf das Cytosinsalz, vorliegen.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Saccharid Fructose, Sorbit, Xylit, Mannit, Glucose, Lactose oder Dextran verwendet.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-ionisches Netzmittel ein Sorbitanfettsäureesteräthylenoxidaddukt, ein Äthylenoxidaddukt von gehärtetem Rizinusöl oder ein Äthylenoxid-Propylenoxid-Blockcopolymerisat verwendet.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 1i, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gefriertrocknen bei einer Plattentemperatur der Gefriertrocknungskammer von 20 bis 300C durchführt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung einsetzt, die 50 Gewichtsteile des Cytosinsalzes und 1 bis 2,5 Gewichtsteile Sorbit in sterilisiertem destilliertem Wasser enthält.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung einsetzt, die 50 Gewichtsteile des Cytosinsalzes und 0,15 bis 2,5 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon in sterilisiertem destilliertem Wasser enthält.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung einsetzt, die 50 Gewichtsteile des Cytosinsalzes und 0,05 bis 1 Gewichtsteil Natrium-carboxymethylcellulose in sterilisiertem destilliertem Wasser enthält.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung einsetzt, die 50 Gewichtsteile des Cytosinsalzes und 0,05 bis 0,025 Gewichtsteile eines Äthylenoxidadduktes von gehärtetem Rizinusöl in sterilisiertem destilliertem Wasser enthält.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung einsetzt, die 50 Gewichtsteile des Cytosinsalzes, 0,15 bis 2 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon und 0,5 bis 2 Gewichtsteile Glucose in sterilisiertem destilliertem Wasser enthalt.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cytosinsalz das Hydrochlorid, Sulfat, Formiat, Acetat, Citrat oder Oxalat einsetzt.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cytosinsalz das Hydrochlorid einsetzt.
  22. 22. Injektionspräparat, bestehend aus einer wäßrigen Lösung des gefriergetrockneten Präparats gemäß Anspruch 1.
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