DE2415936C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
gefriergetrockneten pharmazeutischen Zubereitungen unter
Bildung von dehydratisierten oder desolvatisierten Präparaten
in Gegenwart eines hochmolekularen Polymeren oder
eines leicht flüchtigen Lösungsmittels sowie gegebenenfalls
üblicher Trocknungshilfsmittel. Insbesondere betrifft die
Erfindung gefriergetrocknete, dehydratisierte oder desolvatisierte
pharmazeutische Präparate, die geeignet sind,
entweder ihre ursprüngliche Form durch begrenzte Wasser
aufnahme wieder anzunehmen oder sich zu dispergieren oder
sich schnell und vollständig in Wasser aufzulösen.
Bisher stellte man derartige pharmazeutische Präparate
durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung oder einer
wäßrigen Paste aktiver Substanzen in Mischung mit üblichen
Hilfsmitteln für die Gefriertrockung her. Nach diesem
Wirkungsprinzip gefriert man die Lösung oder die Paste in
Gefriertrocknungsanlagen bei einer Temperatur von -18 bis
-40°C. Dann wird die gefrorene Masse im Hochvakuum bei etwa
10-2 mmHg Säule getrocknet, um die Entfernung des
Wassers durch Sublimation zu bewirken.
DE-OS 20 17 373 beschreibt ein Verfahren zur Gefriertrocknung
von pharmazeutischen Präparaten bei kombinierter
Verwendung von
- a) einem Kolloid oder einem Polymeren hohen Molekulargewichts, wie Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon oder von Blockpolymeren aus Ethylenoxid und Propylenoxid, und
- b) einem kristallisierbaren, solubilisierbaren Ballaststoff, wie Lactose, Glucose, Saccharose, Glykokoll, Mannit, Sorbit, in den zum Lyophilisieren vorgesehenen pharmazeutischen, wäßrigen Präparaten.
In der Publikation "Einführung in die Verfahrenstechnik
der Arzneiformung" von F. Gstirner, 4. Auflage, Stuttgart,
1972, S. 286, wird ein Verfahren zur Gewinnung von Medikamenten
in Form eines Schaumes beschrieben. Hierzu wird das
Medikament in Wasser, oder besser in einem leicht flüchtigen
Lösungsmittel gelöst, durch Filtration sterilisiert,
die Lösung in Ampullen verteilt und dieselben der Lyophilisation
unterworfen. Das verbleibende Medikament erhält
man dabei in Form eines festen Schaumes. Der Artikel nennt
die Verwendung eines leicht flüchtigen Lösungsmittels nur
allgemein; ein Beispiel für ein derartiges Lösungsmittel
wird nicht angegeben.
Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren der eingangs genannten
Art zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man der gefrierzutrocknenden pharmazeutischen
Zubereitung folgende Stoffe zusetzt:
- a) ein polymeres Bindemittel, das in Wasser löslich ist oder das kolloide Lösungen in Wasser gibt, aus der Gruppe Copolymere aus Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkoholen, Polyvinylalkohole, Carboxypolymethylene, Copolymere aus Maleinsäureanhydrid und Polyvinylmethylether, Copolymere aus Polyethylen und Maleinsäureanhydrid, und
- b) ein leicht flüchtiges, organisches Lösungsmittel für das angegebene Bindemittel mit einer Verdunstungsgeschwindigkeit unter dem 50-fachen, vorzugsweise unter oder entsprechend dem 10-fachen Wert für Ether, ausgewählt aus der Gruppe Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Benzol, Cyclohexan, Dimethylamin, Dimethylsulfoxid, tert.-Butanol, Diethylaminethanol,
wobei man die erhaltene Paste gefriert, gegebenenfalls in
Formen abfüllt und anschließend die gefrorene Masse
lyophilisiert.
Man gefriert die erhaltene Paste, die man gegebenenfalls
in Formen abfüllt bei einer Temperatur von -15°C bis
-50°C. Die Gefriertrocknung erfolgt anschließend durch
Behandlung der gefrorenen Masse im Vakuum.
Die Verdunstungsgeschwindigkeit des Ethers, der als Maßeinheit
angewandt ist, wird als die Zeit ermittelt, die
0,5 cm³ Ether, aufgegossen auf ein Filterpapier, benötigt,
um keinen sichtbaren Fleck mehr zu hinterlassen.
Ether stellt im Hinblick auf die Verdunstungsgeschwindigkeit
die Bezugsbasis 1 dar. Der entsprechende Wert für Dioxan
beträgt 7,3, für Tetrachlorkohlenstoff 4, für Chloroform
2,5 und für Benzol 3.
Die Anwendung organischer Lösungsmittel anstelle des
anwesenden Wassers ergibt zahlreiche Vorteile.
- 1. Allgemein nach wirtschaftlichen Gesichtspunkten erfordert das Gefrieren und die Gefriertrocknung mit organischen Lösungsmitteln bedeutend weniger Energie als die Gefrier trocknung aus wäßriger Phase.
- 2. Im speziellen Fall der gefrierzutrocknenden Präparate vereinfacht die Anwendung organischer Lösungsmittel die Herstellungsverfahren beträchtlich.
In bezug auf Präparate mit Brauseeffekt wird das Brausen
im Augenblick der Anwendung durch eine Umsetzung einer
organischen Säure (Zitronen-, Wein-, Ascorbinsäure etc.)
mit einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder Hydrogen
carbonat in Gegenwart von Wasser hervorgerufen, wobei
gasförmige Kohlensäure entsteht.
Es ist also außerordentlich schwierig, gefriergetrocknete
Präparate mit Brauseeffekt herzustellen, wenn die Herstellung
der Zubereitung für die Gefriertrocknung mit
Wasser erfolgt.
Damit die Umsetzung zwischen der Säure und dem Hydrogen
carbonat oder dem Carbonat nicht zum Zeitpunkt der Herstellung
einsetzt, muß man bei sehr tiefen Temperaturen
arbeiten und zwei Ansätze getrennt herstellen und
gefrieren:
- - Eine saure Paste und
- - eine alkalische Paste,
die nicht ohne Nachteil gemischt werden können, bis der
Zustand festgewordener Teile bei Temperatur < -20°C erhalten
worden ist.
Im Gegensatz dazu kann die Umsetzung zwischen der organischen
Säure und dem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder
Hydrogencarbonat nicht in organischen Lösungsmitteln
stattfinden.
Die Anwendung solcher Flüssigkeiten zur Herstellung der
Ausgangspasten für die Anfertigung von Präparaten mit
Brauseeffekt erlaubt also mit einem einzigen homogenen
Ansatz zu arbeiten, wobei normale Temperaturbedingungen
angewendet werden.
Das Bindemittel wird in einer Menge bis zu 10 Gew.-%, bezogen
das Trockengemisch, angewendet.
Als übliche Hilfsmittel für die Gefriertrocknung kann
man wasserlösliche, genießbare Ballaststoffe gebrauchen, wie
Lactose, Saccharose, Glucose, Xylose, Laevulose, Glykocoll,
Sorbit, Mannit und mehr oder weniger gelierte Stärke.
Man kann gleichermaßen den Zusatz von Absüßmitteln,
Aromen und Farbstoffen vorsehen.
Ein prinzipieller Vorteil der Anwendung organischer Lösungs
mittel anstelle von Wasser im Herstellungsverlauf
pharmazeutischer Präparate, die durch Gefriertrocknung
entwässert werden, liegt also in der Tatsache, daß das
gleiche Verfahren für die einfache und die Brausezubereitung
angewendet werden kann.
Nach einer besonderen erfindungsgemäßen Herstellungsart
kann man die trockene Zubereitung in Verbindung mit
den pharmazeutischen Rezepturbestandteilen unter Zuhilfenahme der
genannten polymeren Bindemittel und gegebenenfalls üblicher
Hilfsmittel für die Gefriertrocknung herstellen, diese
trockene Mischung mittels organischer Lösungsmittel anteigen,
anschließend die erhaltenen Pasten gefrieren,
die man gegebenenfalls in Formen füllt, und die gefrorene
Masse gefriertrocknen.
Nach einer Verfahrensvariante stellt man eine trockene
Mischung, ausgehend von dem pharmazeutischen Ansatz her,
wobei man gegebenenfalls übliche Hilfsmittel für die
Gefriertrocknung und gegebenenfalls einen Teil des Bindemittels
zusetzt. Man stellt getrennt eine 0,1 bis
10 Gew.-%-ige Lösung des Bindemittels oder des restlichen
Bindemittels in dem organischen Lösungsmittel her. Man
fügt diese Lösung der genannten trockenen Mischung zu,
um eine Paste mit 5 bis 75 Gew.-% Lösungsmittelgehalt,
bezogen auf das Trockengemisch herzustellen. Man knetet
die Paste bis zur gleichförmigen Beschaffenheit durch
und füllt gegebenenfalls in Formen ab und man gefriert
die erhaltene Paste und gefriertrocknet anschließend
im Vakuum.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt im allgemeinen die
folgenden Schritte:
- - Man mischt im trockenen Zustand alle pulverförmigen Bestandteile der Rezeptur, mit Ausnahme des gesamten Bindemittels oder eines Teils hiervon.
- - Man löst das Bindemittel oder den Rest des Bindemittels in dem organischen Lösungsmittel, um eine Lösung einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-% zu erhalten.
- - Man setzt eine ausreichende Menge dieser Lösung zur Mischung der pulverförmigen Bestandteile zu, um eine Paste mit geeigneter Konstistenz zu erhalten. Entsprechend den Eigenschaften und der Korngrößenverteilung der pulverförmigen Bestandteile kann die Menge der zu verwendenden organischen Lösung zwischen 5 und 75 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pulverförmigen Bestandteile betragen.
- - Nach dem homogenen Verkneten der Paste wird diese in Formen geeigneter Abmessung und Formgebung abgefüllt.
- - Man friert bei einer Temperatur von -15°C bis -50°C ein und man gefriertrocknet im Vakuum, das je nach Eigenschaften des organischen Lösungsmittels viel geringer sein kann als es zur Sublimation des Wassers erforderlich ist.
Bei diesen Bedingungen der Gefriertrocknung ergibt sich
ein weiterer wichtiger Vorteil der Anwendung organischer
Lösungsmittel. Es ist nicht erforderlich eine derartig
perfektionierte Gefriertrocknungsapparatur zu benutzen,
die man ungebingt zur klassischen Gefriertrocknung wäßriger
Phasen benötigt.
Da der Aufwand an Wärmeenergie und Unterdruck weniger
bedeutsam ist, ergibt sich ein günstigerer Energie
verbrauch.
Man kann gleichermaßen die Dämpfe der sublimierten organischen
Phase in einer Falle kondensieren und diese Flüssigkeit
wiedergewinnen und durch ihre Zurückführung in die
Fabrikation noch die Herstellungskosten senken.
Als weiterer Vorteil der Anwendung organischer Lösungs
mittel ist hervorzuheben, daß die Löslichkeit und demzufolge
auch die physiologische Aktivität verschiedener
Wirkstoffe, die unmittelbar wenig in einer wäßrigen
Phase löslich sind, verbessert wird.
Wenn diese Wirkstoffe in dem organischen Lösungsmittel
aufgelöst sind, befinden sie sich nach der Gefriertrocknung
in einem gleichförmigen Zustand außerordentlich
feiner Verteilung in der ganzen Masse, so daß ihre Auflösung
im Wasser bei der Anwendung begünstigt wird.
Man mischt die Heilmittelbestandteile im trockenen Zustand
mit den Bestandteilen der Brauserezeptur und den
Trocknungshilfsmitteln.
Das Carboxypolymethylene wird getrennt in tertiärem Butanol
aufgelöst und mit der erhaltenen Lösung vermengt man die
wie oben hergestellte trockene Mischung. Nach homogenem
Verkneten der Paste füllt man auf Gefriertrocknungsschiffchen
gleicher Füllhöhe, etwa von 5 × 5 ×3 cm ab und unterwirft
den Inhalt der Gefriertrocknung.
Die während der Gefriertrocknung angewendeten Temperatur-
und Druckbedingungen sind in den folgenden Tabellen
I und II wiedergegeben.
Nach der Gefriertrocknung werden die Schiffchen in kurzen
Zeitabständen gewogen und es wird während der ersten sechs
Stunden der Feuchtigkeitsgehalt ermittelt und in mg Wasser,
aufgenommen durch den Schiffcheninhalt angegeben.
Die Messung der mechanischen Widerstandsfähigkeit der
gefriergetrockneten Präparate wurde mit einem Nadelpene
trometer ausgeführt. Man läßt auf die auf Härte zu unter
suchende Probe eine zunehmende Kraft auf eine konstante
Oberfläche einwirken und man mißt die Bruchkraft oder
die Eindringtiefe der Nadel. Für die oben beschriebenen,
gefriergetrockneten Präparate sind die erzielten Härte
grade und die Kennwerte der wiederaufgenommenen Feuchtigkeit
befriedigend gewesen.
Anmerkung: Die Gefriertrocknung wurde unter den genannten Bedingungen von Temperatur und
Vakuum ausgeführt, die deutlich weniger scharf und weniger beschwerlich sind wie
die bei der Zusammensetzung 1 angewendeten Bedingungen. Nach einer 3-stündigen
Gefrierzeit wird das Vakuum auf 25 mmHg-Säule eingestellt und die Temperatur so
gehalten, daß das Material auf -10°C bleibt.
Die Sublimation erfordert einige Stunden.
Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, indem man die
trockene Mischung aus Heilmitteln mit der Brausemischung
und den Trocknungshilfsmitteln überstreut mittels der Bindemittel
lösung in einem organischen Lösungsmittel. Anschließend
wird die erhaltene Paste in Schiffchen gefüllt und unter
den angegebenen Bedingungen für dieses Beispiel
gefriergetrocknet.
Die Kennwerte für die Feuchtigkeitswiederaufnahme und die
mechanische Festigkeit des erhaltenen Lyophilisats sind mit
denen aus Beispiel 1 vergleichbar.
Dieses Beispiel betrifft die Herstellung einer gefrier
getrockneten Brausemischung, die keine Trocknungshilfs
mittel enthält.
- Zitronensäure11,9 g
- Monokaliumcitrat17,2 g
- Mononatriumcitrat18,4 g
- Natriumhydrogencarbonat12 g
- 2%ige Lösung von Polyäthylenglykol 4000
in tert. Butanol35 ml
in tert. Butanol35 ml
Man geht wie in Beispiel 1 angegeben vor, um ein gefrierge
trocknetes Brausepräparat zu erhalten. Die Kennwerte für
die Feuchtigkeitswiederaufnahme und die mechanische Festigkeit
des gefriergetrockneten Materials sind befriedigend. In
diesem Beispiel nehmen die Zitronensäure und die Citrate
sowohl die Rolle des Medikaments als auch des Brause
prinzips ein.
Dieses Beispiel illustriert den Fall eines gefrier
getrockneten Präparates ohne Brauseeffekt, das keine
Gefriertrocknungshilfsmittel enthält.
- Zitronensäure11,9 g
- Monokaliumcitrat17,2 g
- Mononatriumcitrat18,4 g
- 2%ige Lösung von Polyäthylenglykol 4000
in tert. Butylalkohol30 ml
in tert. Butylalkohol30 ml
Man geht nach Beispiel 1 vor, um ein gefriergetrocknetes
Präparat zu gewinnen. Die Kennwerte für die Feuchtigkeits
wiederaufnahme und die mechanische Festigkeit des
erhaltenen getrockneten Materials sind befriedigend.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von gefriergetrockneten pharmazeutischen
Zubereitungen unter Bildung von dehydratisierten oder desolvatisierten
Präparaten in Gegenwart eines hochmolekularen Polymeren oder
eines leicht flüchtigen Lösungsmittels sowie gegebenenfalls
üblicher Trocknungshilfsmittel, dadurch gekennzeichnet,
daß man der gefrierzutrocknenden
pharmazeutischen Zubereitung folgende Stoffe zusetzt:
- a) ein polymeres Bindemittel, das in Wasser löslich ist oder das kolloide Lösungen in Wasser gibt, aus der Gruppe Copolymere aus Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkoholen, Polyvinylalkohole, Carboxypolymethylene, Copolymere aus Maleinsäureanhydrid und Polyvinylmethylether, Copolymere aus Polyethylen und Maleinsäureanhydrid, und
- b) ein leicht flüchtiges, organisches Lösungsmittel für das angegebene Bindemittel mit einer Verdunstungsgeschwindigkeit unter dem 50-fachen, vorzugsweise unter oder entsprechend dem 10-fachen Wert für Ether, ausgewählt aus der Gruppe Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Benzol, Cyclohexan, Dimethylamin, Dimethylsulfoxid, tert.-Butanol, Diethylaminethanol,
wobei man die erhaltene Paste gefriert, gegebenenfalls in
Formen abfüllt und anschließend die gefrorene Masse
lyophilisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das angewendete organische Lösungsmittel in
Mengen von 5 bis 75 Gew.-% bezogen auf das Trockengemisch
eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das Bindemittel bis zu 10 Gew.-%,
bezogen auf das Trockengemisch, eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die gefriergetrocknete pharmazeutische
Zubereitung eine Brausemischung enthält.
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