DE2949119A1

DE2949119A1 - Pharmazeutisches vehikel und dieses enthaltende allmaehlich freisetzende pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE2949119A1
Application number: DE19792949119
Authority: DE
Inventors: Yukio Aoda; Osamu Koyanagi; Hiroshi Ninomiya; Kooichi Yoshida
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1978-12-09
Filing date: 1979-12-06
Publication date: 1980-06-19
Also published as: IT1164772B; FR2443244B1; JPS5579323A; CA1127966A; FR2443244A1; IT7951016A0; JPS6042766B2; GB2040680A; GB2040680B; US4344968A

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Vehikel bzw. einen pharmazeutischen Träger oder Arzneistoffträger. Insbesondere betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Vehikel, das ausgezeichnet dazu geeignet ist, einen aktiven Bestandteil allmählich freizusetzen.

Es sind verschiedene allmählich freisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen bekannt, jedoch werden die meisten davon zur oralen Verabreichung verwendet und allmählich freisetzende Suppositorien-Zusammensetzungen sind kaum bekannt geworden.

In der letzten Zeit wurden verschiedene Versuche unternommen, Tumore durch Anwendung von Suppositorien zu heilen, die wirksame carcinostatische Bestandteile enthalten, im Rectum, der Uteruscervix, der Vagina, der Ureter und dgl., so daß die wirksamen Bestandteile während einer langen Zeit auf die befallenen Teile

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einwirken können. Um z. B. üteruskrebs zu heilen, wird der wirksame Bestandteil einmal täglich auf das befallene Teil angewendet. Darüber hinaus ist es im Falle des Rectumkrebses notwendig, den wirksamen Bestandteil einmal täglich anzuwenden, da gewöhnlich einmal täglich eine Entleerung erfolgt. Daher werden Supposito- rien mit carcinostatischen Mitteln gewöhnlich einmal täglich angewendet. Es besteht daher ein Bedürfnis nach der Bereitstellung eines pharmazeutischen Vehikels bzw. Trägers für derartige Suppositorien, das bzw. der zur Freisetzung des wirksamen Bestandteils in etwa 24 Stunden geeignet ist. Suppositorien, die Fettsäureglyceride als Vehikel enthalten, sind bekannt. Da diese Suppositiorien derart aufgebaut sind, daß das Vehikel durch die Körpertemperatur zur Freisetzung des wirksamen Bestandteils geschmolzen wird, wird als Vehikel ein Fettsäureglycerid mit einem Schmelzpunkt unter der Körpertemperatur (37°C) verwendet. Daher 1st das Vehikel in der Größenordnung von Minuten nach der Anwendung dieser Suppositorien geschmolzen, und der wirksame Bestandteil wird in einer relativ kurzen Zeit freigesetzt. Kurz gesagt, weisen diese Suppositorien nicht die Fähigkeit auf, den wirksamen Bestandteil allmählich freizusetzen. Muß darüber hinaus der wirksame Bestandteil in einer hohen Konzentration vorliegen, so wird die Fläche um das befallene Teil entzündet.

Suppositorien, die ein Carboxyvinyl-polymeres als Vehikel enthalten, sind als allmählich freisetzende Suppositorien bekannt. Diese Suppositorien weisen jedoch den Nachteil auf, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des wirksamen Bestandteils zu gering ist, oder der wirksame Bestandteil nicht ausreichend freigesetzt wird.

Ziel der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines pharmazeutischen Vehikels bzw. Trägers für ein Suppositorium, das bzw. der einen aktiven Bestandteil gleichmäßig während eines Zeitraums von mehreren Stunden bis etwa 24 Stunden freisetzen kann und den aktiven Bestandteil während dieses Zeitraums so vollständig wie möglich freizusetzen vermag. Es wurde nunmehr gefunden, daß beim Vermischen eines Fettsaureglycerids mit einem Schmelzpunkt von

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über 37°C , das für Suppositorien nicht verwendet wurde, mit einem wasserlöslichen, oberflächenaktiven Mittel, einer wasserlöslichen, niedrig-viskosen und nicht irritierenden organischen Substanz und einer in Wasser quellbaren polymeren Verbindung und Verwendung der resultierenden Zusammensetzung als Suppositorienvehikel, das vorstehende Ziel erreicht werden kann. Im folgenden wird die Erfindung genauer erläutert.

Insbesondere wird erfindungsgemäß ein pharmazeutisches Vehikel bzw. ein pharmazeutischer Träger bereitgestellt, das bzw. der

a) ein Fettsäureglycerid mit einem Schmelzpunkt von über 37 C,

b) eine wasserlösliche, niedrig-viskose und nicht-irritierende bzw. nicht-reizend wirkende organische Substanz mit einer Teilchengröße von kleiner als 0,59 mm (28 mesh) und mit einer Viskosität von unter 300 mPa.s (bzw. cP), gemessen in bezug auf eine 2 %ige wässrige Lösung,

c) eine organische polymere Substanz mit einer Teilchengröße von unter 0,59 mm (28 mesh), die im Kontakt mit Wasser quellbar ist, und

d) ein wasserlösliches, oberflächenaktives Mittel, enthält.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Vehikel ist dadurch charakterisiert, daß das Vehikel in einer Ringerschen Lösung allmählich im Verlauf der Zeit gequollen wird und allmählich gespalten und desintegriert wird, und daher in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen in dieses Vehikel eingearbeiteten wirksamen Bestandteil enthält, der wirksame Bestandteil allmählich gleichmäßig und in ausreichender Weise während eines Zeitraums von mehreren bis etwa 24 Stunden freigesetzt werden kann. Außerdem kann in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Vehikel die Frei-

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setzungszeit für den wirksamen Bestandteil frei innerhalb eines Bereichs von einigen Stunden bis zu mehreren Tagen gesteuert werden durch geeignete Einstellung der Mengen der jeweiligen Bestandteile.

Die beigefügte Figur 1 stellt ein Diagramm dar, das die Beziehung zwischen dem Freisetzungsverhältnis des wirksamen Bestandteils und der vergangenen Zeit veranschaulicht, festgestellt an pharmazeutischen Vehikeln gemäß der Erfindung und pharmazeutischen Vergleichs-Vehikeln.

Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Vehikel enthält als wesentliche Bestandteile

a) ein Fettsäureglycerid mit einem Schmelzpunkt von über 37°C,

b) eine wasserlösliche niedrig-viskose und nicht-irritierende organische Substanz mit einer Teilchengröße von kleiner als 0,59 mm ( 28 mesh) und einer Viskosität von unter 300 mPa.s (bzw. cP), gemessen in bezug auf eine 2 % ige wässrige Lösung

c) eine organische polymere Substanz mit einer Teilchengröße von kleiner als 0,59 mm ( 28 mesh), die im Kontakt mit Wasser quellbar ist und

d) ein wasserlösliches oberflächenaktives Mittel.

Diese wesentlichen Bestandteile werden im folgenden beschrieben.

Als Fettsäureglycerid, das erfindungsgemäß verwendet wird, können beispielsweise genannt werden Monoglyceride, Diglyceride und Triglyceride von pflanzlichen Fettsäuren (gewöhnlich Gemische von Fettsäuren mit einer Kohlenstoffatomanzahl von 10 bis 18),

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erhalten aus Kokosnußöl, Olivenöl und dgl. und Gemische dieser Glyceride. Diese Glyceride sollten einen Schmelzpunkt von über 37°C aufweisen und vorzugsweise liegt der Schmelzpunkt nicht höher als 42°C. Beispielsweise kann ein Gemisch aus Witepsol H15 (Handelsprodukt der Dynamic Nobel Chemicals Co. Ltd.) oder

Suppocire AM (H_andelsprodukt der Gattefosse Co., Ltd.), erhalten aus Kokosnußöl und mit einem Schmelzpunkt von 34,6 C und R R

Witepsol E85 oder Suppocire DM mit einem Schmelzpunkt von 42°C verwendet werden. Das Fettsäureglycerid wird in einer Menge von 10 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise von 4O bis 80 Gew.-%, bezogen auf das gesamte pharmazeutische Vehikel, verwendet.

Als wasserlösliche, nidrig-viskose und nicht-irritierende bzw. nicht-reizend wirkende organische Substanz können beispielsweise verwendet werden Aminosäuren, Saccharide und niedrig-viskose wasserlösliche, polymere Substanzen. Als Aminosäuren können beispielsweise genannt werden: Alanin, Glycin, Phenylalanin, Leucin, Isoleucin, Valin, Lysin, Prolin und Serin. Als Saccharide können beispielsweise genannt werden Glucose, Maltose, Mannit, Fructose, Galactose, Lactose, Dextrose, Xylit, Sorbit, Mannose und Saccharose. Als niedrig-viskose, wasserlösliche, polymere Substanz können beispielsweise genannt werden polymere Substanzen, die sich von Naturprodukten herleiten, wie Dextrin, Dextran, Xylan, Carragheen, Mannan, ein Alginsäureester von Propylenglykol, lösliche Stärke, Gummi arabicum, Traganthgummi, oL -Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin, Galactan und Inulin. Diese Substanzen werden zur erleichterten Elution des wirksamen Bestandteils aus dem pharmazeutischen Vehikel verwendet. Die Wasserlöslichkeit dieser Substanzen beträgt mindest 5 %, vorzugsweise 10 bis 30 % und die Viskosität liegt unter 300 mPa.s bzw. cP, gemessen in bezug auf eine 2 %ige wässrige Lösung. Die Teilchengröße dieser Substanzen ist kleiner als 0,59 mm (28 mesH, '

Tyler Standard), und vorzugsweise kleiner als 0,074 mm (200 mesh). Diese Substanzen können entweder allein oder in Form eines Gemischs von zwei oder mehreren davon verwendet werden. Diese Substanzen werden in einer Menge von 5 bis 80 Gew.-, vorzugsweise

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von 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das gesamte pharmazeutische Vehikel, verwendet. Als organische polymere Substanz, die zur Quellung im Kontakt mit Wasser geeignet ist, können beispiels-

weise genannt werden Carboxyvinylpolymere, wie Carbopol (Handelsprodukt der B. F. Goodrich Chemical Co., Ltd.) und Polyacrylsäure, Metallsalze davon, wie Natrium- und Calciumsalze, Polyäthylenoxid, Gelatine, Chondroitinsulfat, Amylose, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose, Metallsalze davon, wie Natrium- und Calciumsalze, Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Natriumpolyacrylat ist besonders bevorzugt, da es eine höchste Quellkapazität aufweist. Diese organischen polymeren Substanzen sollten eine Teilchengröße von kleiner als 0,59 mm (28 mesh, Tyler Standard),

vorzugsweise von kleiner als 0,074 mm (200 mesh) aufweisen. Diese organischen polymeren Substanzen können entweder einzeln oder in Form eines Gemisch von zweien oder mehreren davon verwendet werden. Wenn das Verhältnis bzw. der Anteil einer polymeren Substanz mit einer hohen Wasserlöslichkeit, wie Natriumpolyacrylat, zu hoch ist, so wird die Freisetzung des wirksamen Bestandteils beträchtlich verzögert, wegen dessen hoher Viskosität. Wird das Verhältnis bzw. der Anteil einer polymeren Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit, wie mikrokristalliner Cellulose, erhöht, so wird die Desintegrationsgeschwindigkeit des Vehikels zu groß und das Charakteristikum der allmählichen Freisetzung geht verloren .

Diese in Wasser quellbare organische Substanz wird in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das gesamte pharmazeutische Vehikel verwendet.

Als wasserlösliches oberflächenaktives Mittel können beispielsweise genannt werden Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat, wie Tween ^R 80 (Handelsprodukt der Nikko Chemical Co., Ltd.) und Polyoxyäthylen-sorbitan-hydriertes-Rizinusöl-Derivate, wie HCO ^R 60 (Handelsprodukt der Nikko Chemical Co., Ltd.). Das wasserlösliche oberflächenaktive Mittel wird in einer Menge von

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0,001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,05 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das gesamte pharmazeutische Vehikel, verwendet.

Es können verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich in der Freisetzungsgeschwindigkeit des wirksamen Bestandteils unterscheiden, unter Anwendung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Vehikels erhalten werden, durch geeignete Einstellung der Mischungsverhältnisse der jeweiligen Komponenten. Insbesondere kann die Freisetzungsgeschwindigkeit des wirksamen Bestandteils leicht gesteuert werden durch Einstellung des Mischungsverhältnisses von wasserlöslicher, niedrig-viskoser und nicht-irritierender organischer Substanz.

Im folgenden wird die Herstellung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Vehikels beschrieben.

Das Fettsäureglycerid mit einem Schmelzpunkt von über 37°C wird erwärmt und geschmolzen, und die wasserlösliche, niedrig-viskose organische Substanz, die organische polymere Substanz, die im Kontakt mit Wasser gequollen werden kann, und das wasserlösliche oberflächenaktive Mittel werden eingearbeitet und mit der Schmelze des Fettsäureglycerids geknetet.

Das nach dem vorstehenden Verfahren hergestellte pharmazeutische Vehikel ist besonders geeignet als ein Vehikel bzw. Träger für Suppositorien, es kann jedoch auch als ein Vehikel bzw. Träger für ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung verwendet werden. Ein allmählich freisetzendes Suppositorium oder Arzneimittel zur oralen Verabreichung kann hergestellt werden durch Einarbeitung eines wirksamen Bestandteils in das erfindungsgemäße pharmazeutische Vehikel gegebenenfalls mit Geschmacks- und Geruchs-Korrigentien im Falle des Arzneimittels zur oralen Verabreichung und Formung der resultierenden Zusammensetzung zu einer geeigneten Form.

Es können alle wirksamen Bestandteile, die in allmählich frei-

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setzende pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden sollen, oder die vorzugsweise in allmählich freisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen eingarbeitet werden sollten, verwendet werden. Beispielsweise können genannt werden antipyretische, analgetische und anti-inflammatorische Mittel, wie Acetylsalicylat, Aminopyrin, Indomethacin, Oxyphenbutazon, Sulpyrin, Pyrrabital, Natriumdichlorfenac und Ibuprophen, Antihistaminica, wied-Maleinsäure, Chloropheniramin, Triprolidin-hydrochlorid, Promethazin, Thonzylamin-hydrochlorid und Clemastin-fumarat, Antibiotika, wie Penicilline, Cephalosporine, Tetracycline, Erythromycin, Josamycin und Spiramycin, carcinostatische Mittel, wie Bleomycine, wie in den US-PSen 3 681 491, 3 846 400 und der DE-OS 28 28 933 beschrieben, Futraful, Mitomycin und 5FU, Lokalanästhetika, wie Procain-hydrochlorid, T-Cain, Dibucain und Lidocain, antiseptische Mittel, wie Fradiomycin-sulfat, Gentamycinsulfat und Sulfonamide, Vitamine, wie Ascorbinsäure und Hormone, wie Testosteron und Progesteron. Die Menge des wirksamen Bestandteils differiert in Abhängigkeit von der Art des wirksamen Bestandteils. Beispielsweise werden Hormone in Mengen von 0,0001 %, Vitamine in Mengen von etwa 50 % und Bleomycine in Mengen von 0,25 bis 3 %, bezogen auf das pharmazeutische Vehikel, eingearbeitet.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die unter Anwendung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Vehikels gebildet werden, können zu allmählich freisetzenden Suppositorien mit einer Form geformt werden, die für das anzuwendende Teil geeignet sind, beispielsweise eine tablettenartige Form,eine pelletartige Form, eine spindelartige Form, eine bleistiftartige Form oder eine sphärische bzw. kugelförmige Form. Darüber hinaus können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen zu allmählich freisetzenden Arzneimitteln geformt werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, unter Anwendung üblicher Techniken auf dem Gebiet der Pharmazeutika. Darüber hinaus können diese allmählich freisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kombination mit sofort freisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet

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werden.

Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemaßen pharmazeutischen Vehikels wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 26,1 g Witepsol H15 und 39,2gWitepsol E85 wurde erwärmt und bei etwa 50⁰C geschmolzen. Ein Teil der Schmelze wurde mit 30 g pulverisiertem Glycin, das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) getrieben worden war, 0,5 g Natriumpolyacrylat, das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,062 mm (250 mesh) getrieben worden war und 2,5 g Tween 80 vermischt und ausreichend geknetet, und das geknetete Gemisch wurde mit dem Rest der Schmelze vereint. Das Gemisch wurde ausreichend und homogen vermischt und geknetet, wobei die Temperatur bei etwa 50°C gehalten wurde, unter Bildung eines pharmazeutischen Vehikels.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 20,4 g Suppocire AM und 35,6 g Suppocire DM wurde auf etwa 50 C erwämrt und geschmolzen, und ein Teil der Schmelze wurde mit 20 g Mannit, geleitet durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,062 mm (250 mesh), 2,0 g Gelatine, geleitet durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) und 2,0 g eines Polyoxyäthylen-hydriertes-Rizinusöl-Derivats (HCO-60) vermischt und ausreichend geknetet. Das Gemisch wurde mit dem Rest der Schmelze vereint, und das resultierende Gemisch wurde ausreichend und homogen vermischt, und geknetet, unter Bildung eines Vehikels. '

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In den folgenden Beispielen wird das Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen unter Verwendung des pharmazeutischen Vehikels der Erfindung beschrieben.

Beispiel 3

Zu der Gesamtmenge des in Beispiel 1 hergestellten Vehikels wurden 1,7 g (Aktivitätsfaktor von etwa 3 g) pulverförmiges Bleomycin-hydrochlorid gefügt, während das Vehikel bei 50⁰C gehalten wurde, und nach ausreichendem Vermischen wurde die Temperatur auf 45°C gesenkt, und das Gemisch wurde in spindelförmige Formen eingebracht, so daß 1 g des Gemischs in jede Form ge füllt wurde, und das Gemisch wurde gekühlt und verfestigt. Man erhielt so Arzneimittel, die jeweils Bleomycin-hydrochlorid mit einem Aktivitätsfaktor von etwa 30 mg enthielten.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 26,1 g Witepsol H15 und 39,2 g Witepsol E85 wurde auf etwa 50°C erwärmt und geschmolzen. Ein Teil des geschmolzenen Gemischs wurde mit 30 g pulverförmigem Glycin, das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) ge trieben worden war, 0,5 g Natriumpolyacrylat, das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,062 mm (250 mesh) getrieben worden war, 2,5 g Tween 80 und 2 g (Aktivitätsfaktor von etwa 2g) 3-^~(S)-1^l-Phenyläthylamino_7-propylaminobleomycinpulver.vermischt und ausreichend verknetet, und das Gemisch wurde mit dem Rest der Schmelze vereint. Das resultierende Gemisch wurde ausreichend und homogen vermischt und geknetet , während das Gemisch bei etwa 50°C gehalten wurde. Anschließend wurde die Temperatur auf etwa 45°C gesenkt, und das Gemisch wurde in gewehrkugelförmige Formen eingebracht, so daß in jede Form 1,0 g des Gemischs gefüllt wurden.

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Das Gemisch wurde gekühlt und in diesen Formen verfestigt, unter Erzielung von allmählich freisetzenden Arzneimitteln, die jeweils den wirksamen Bestandteil mit einem Aktivitätsfaktor von etwa 20 mg enthielten.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 20,4 g Suppocire AM und 35,6 g Suppocire DM wurde auf etwa 50 C erwärmt und geschmolzen. Ein Teil der Schmelze wurde ausreichend und homogen mit 20 g Mannit, der durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,062 mm (250 mesh) getrieben worden war, 2,0 g Gelatine, die durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) getrieben worden war, 2,0 g eines Polyoxyäthylen-hydriertes Rizinusöl-Derivats (HCO-60) und 20 g Erythromycin ausreichend urd homogen vermischt. Anschließend wurde die Temperatur auf etwa 45°C gesenkt, und das Gemisch wurde in sphärische Formen gefüllt, so daß in jede Form 1 g des Gemischs gefüllt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und in diesen Formen verfestigt, unter Erzielung von allmählich freisetzenden Arzneimitteln, die jeweils 200 mg Erythromycin enthielten.

Aus dem folgenden Versuch ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße pharmazeutische Vehikel eine geeignete Geschwindigkeit für die allmähliche Freisetzung des wirksamen Bestandteils besitzt und daß diese Freisetzungsgeschwindigkeit frei gesteuert werden kann.

Versuch

1. Herstellung der Proben:

Bleomycin-hydrochlorid wurde als aktiver Bestandteil mit einem

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Aktivitätsfaktor von 30 mg in ein Vehikel eingearbeitet, das in gleicher Weise wie im Beispiel 1 nach der in der Tabelle I angegebenen Rezeptur hergestellt worden war, und die Gesamtmenge wurde auf 1000 mg eingestellt. Das Gemisch wurde zu
Spindeln mit einem Bodendurchmesser von 10 mm und einer Höhe von 16 mm geformt. Man erhielt so die Proben E bis M, entsprechend der Erfindung, sowie Vergleichsproben A bis D, wie in
Tabelle I angegeben.

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Tabelle

Rezeptur Fettsäureglycerid

Witepsol H15 (a) Witepsol E85 (a) Schmelzoder Suppocire ^R AM (b) oder Suppocire^R DM (b) 8JJ^nkt niedrig- wasser- wasserviskose quellen- lösliwasserde poly- ches oberlösliche mere flächen-Substanz Substanz aktives

Mittel

	A	a	100,	O
0300;	B C D	a a a	80, 70, 60,	O 0 O
οι	E	a	38,	,1
Ό726	F G	a a	36, 26,	,6 ,8
	H	a	45,	,9
	I	a	45,	,9
	J	b	23	,1
	K	b	30	,4
	L	b	31	,4
	M	b	48	,9

a	20,
a	30
a	40
a	16
a	24
a	40
a	30
a	30
b	53
b	45
b	47
b	32
,0
,0
,0
,4
,4
,2
,6
,6
,9
,6
,1
,6

34,	6	—	—	—	80	)	80	HCO 60	ι	ro (D
36,	6	-	-	-	80	80		co	(D
37,	8	-	-	-	80	80		I	(O
38,	8	-	-	-	80
37,	8	Glycin 40	PANA ⁺* 2,0	Twee n 3,5
38,	,8	Mannit 35	CMC-Ca⁺"^ 1,5	Twee n 2,5
4O₁	,5	Glycin 30	PANA 0,5	Twee n 2,5
38,	,8	Maltose 20	Gelatine 1,5	HCO 6C 2,0
38,	,8	Glycin 20	PANA 1,0	Twee n 2,5
41,	,6	Alanin 20	PANA 0,5	Twee η 2,5
40	,5	Dextrin 20	Gelatine 2,0	Twee η 2,0
40	,5	Mannit 20	PANA 0,5	Twee η 1,0
38	,8	Glycin	mikrokri-

15 stalline 3,0 CelluloseO,5

Anmerkung:

⁺' PANA: Natriumpolyacrylat CMC-Ca: Calcium-carboxymethyl-cellulose

2. Untersuchungsverfahren:

In ein Testrohr mit einem Durchmesser von 17 mm wurden 10 ml Ringersche Lösung gefügt (Japanese Pharmacopoeia). 12 Teströhrchen wurden für jede Probe verwendet. Die Testrohie wurden in einen Thermostatentank getaucht, der bei 37 C gehalten wurde, und eine allmählich freisetzende Arzneimittelprobe, wie vorstehend hergestellt, die mit Gaze umhüllt war, wurde in die Ringersche Lösung in dem ersten Testrohr getaucht, und das Testrohr wurde stehengelassen. Anschließend wurden in Intervallen von 2 Stunden Proben in die frischen Testrohre nacheinander eingeführt. Zu vorbestimmten Zeitpunkten wurden die in die Ringersche Lösung freigesetzten Mengen an Bleomycinhydrochlorid durch Messung der Absorption bei einer Wellenlänge von 292,5 nm bestimmt.

3. Ergebnisse:

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Figur 1 aufgeführt. Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Vergleichsproben A und B, die unter Verwendung von Fettsäureglycerid mit einem Schmelzpunkt von unter 37°C hergestellt wurden, etwa 50 % des wirksamen Bestandteils innerhalb von 30 Minuten vom Beginn der Untersuchung freisetzen, und daß in den Vergleichsproben C und D, die nur unter Verwendung des Fettsäureglycerids mit einem Schmelzpunkt von über 37°C gebildet wurden, nur 17 %

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(in der Probe C) oder 7 % (in der Probe D) des wirksamen Bestandteils selbst nach 24 Stunden vom Beginn der Untersuchung freigesetzt wurden. Im Gegensatz hierzu ist aus den in der Figur 1 angegebenen Ergebnissen ersichtlich, daß bei Verwendung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Vehikels der wirksame Bestandteil gewöhnlich in etwa 24 Stunden im wesentlichen vollständig herausgelöst ist (vgl. Proben F, G und H) und diese Freisetzungszeit kann innerhalb eines Bereichs von etwa 10 Stunden (vgl. Probe E) bis zum einem längeren Zeitraum von 24 Stunden (Proben I bis M) gesteuert werden. Es ist so ersichtlich, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des wirksamen Bestandteils frei durch geeignete Einstellung der Mischungsverhältnisse der Bestandteile des pharmazeutischen Vehikels der Erfindung eingestellt werden kann.

Zusammenfassend betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Vehikel, enthaltend

a) ein Fettsäureglycerid mit einem Schmelzpunkt von über 37°C,

b) eine wasserlösliche, niedrig-viskose und nicht-irritierende bzw. nicht-reizend wirkende organische Substanz, mit einer Teilchengröße von kleiner als 0,59 mm (28 mesh) und einer Viskosität von unter 300 mPa.s bzw. cP, gemessen in bezug auf eine 2 %ige wässrige Lösung,

c) eine organische polymere Substanz mit einer Teilchengröße von kleiner als 0,59 mm (28 mesh), die im Kontakt mit Wasser quellbar ist, und

d) ein wasserlösliches oberflächenaktives Mittel.

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Claims

T 52 065 Anmelder: Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha New Kaijo Bldg., 2-1, 1-Chome Marunouchi Chiyoda-ku Tokyo / Japan P atentanspriic he

1. Pharmazeutisches Vehikel, enthaltend

a) ein Fettsäureglycerid mit einem Schmelzpunkt von über 37°C,

b) eine wasserlösliche, niedrig-viskose und nicht-irritierende organische Substanz mit einer Teilchengröße von kleiner als 0,59 mm (28 mesh) und einer Viskosität unter 300 mPa.s (bzw. cP), gemessen an einer 2 %igen wässrigen Lösung,

c) eine organische polymere Substanz mit einer Teilchengröße von kleiner als 0,59 mm (28 mesh), die im Kontakt mit Wasser quellbar ist und

d) ein wasserlösliches oberflächenaktives Mittel.

2. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 1, in dem das Fettsäureglycerid mindestens ein Glied, ausgewählt aus der Gruppe von Monoglyceriden, Diglyceriden und Trigliceriden von

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pflanzlichen Fettsäuren ist.

3. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 1, in dem die Menge des Fettsäureglycerids 10 - 95 Gew.-%, bezogen auf das gesamte pharmazeutische Vehikel, beträgt.

4. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 1, in dem die organische Substanz mindestens ein Glied, ausgewählt aus der Gruppe von Aminosäuren, Sacchariden und niedrig-viskosen, wasserlöslichen polymeren Substanzen ist.

5. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 4, in dem die Aminosäure mindestens ein Glied,ausgewählt aus der Gruppe von Alanin, Glycin, Phenylalanin, Leucin, Isoleucin, Valin, Lysin, Prolin und Serin ist.

6. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 4, in dem das Saccharid mindestens ein Glied, ausgewählt aus der Gruppe von Glukose, Maltose, Mannit, Fruktose, Galactose, Lactose, Dextrose, Xylit, Sorbit, Mannose und Saccharose ist.

7. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 4, in dem die wasserlösliche polymere Substanz von einem Naturprodukt stammt.

8. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 7, in dem die polymere Substanz, die von einem Naturprodukt stammt, mindestens

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ein Glied aus der Gruppe von Dextrin, Dextran, Xylan, Carragheen, Mannan, einem Alginsäureester von Propylenglykol, lösliche Stärke, Gummi arabicum, Traganthgummi, U> -Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin, Galactan und Inulin ist.

9. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 1, in dem die Wasserlöslichkeit der organischen Substanz mindestens 5 % beträgt.

10. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 1, in dem die Menge der organischen Substanz 5-80 Gew.-%, bezogen auf das gesamte pharmazeutische Vehikel, beträgt.

11. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 1, in dem die organische polymere Substanz mindestens ein Glied aus der Gruppe von Gelatine, Chondroitinsulfat, Carboxyvinylpolymeren, Metallsalzen davon, mikrokristalliner Cellulose, Amylose, Poläthylenoxid, Carboxymethylcellulose, Metallsalzen davon, Methylcellulose und Hydroxypropy!-cellulose ist.

12. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 1, in dem die organische polymere Substanz Natriumpolyacrylat ist.

13. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 1, in dem die Menge der organischen polymeren Substanz 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das gesamte pharmazeutische Vehikel, beträgt.

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14. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 1, in dem das wasserlösliche oberflächenaktive Mittel mindestens ein Glied, aus der Gruppe von Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat und Polyoxyäthylen-sorbitan-hydriertes-Rizinusöl-Derivate ist.

15. Pharmazeutisches Vehikel nach Anspruch 1, in dem die Menge des wasserlöslichen oberflächenaktiven Mittels 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das gesamte pharmazeutische Vehikel, beträgt.

16. Allmählich freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend

a) ein Fett-säureglycerid mit einem Schmelzpunkt von über 37°C,

b) eine wasserlösliche, niedrig-viskose und nicht-irritierende organische Substanz mit einer Teilchengröße von kleiner als 0,59 mm (28 mesh) und mit einer Viskosität von unter 300 mPa.s (bzw. cP), gemessen an einer 2 %igen wässrigen Lösung,

c) eine organische polymere Substanz mit einer Teilchengröße von kleiner als 0,59 mm ( 28 mesh), die im Kontakt mit Wasser quellbar ist,

d) ein wasserlösliches, oberflächenaktives Mittel und

e) einen wirksamen Bestandteil.

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17. Allmählich freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung

nach Anspruch 16, in der das Fettsäureglycerid ein Glycerid einer pflanzlichen Fettsäure ist, erhalten aus Kokosnußöl,
die organische Substanz Glycin ist, die organische polymere Substanz Natrium-polyacrylat ist, das wasserlösliche, oberflächenaktive Mittel Polyoxyäthylen-sorbitan-monoleat ist
und der aktive Bestandteil aus Bleomycinen besteht.

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