AT204181B - - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung stabiler Zubereitungen aus miteinander nicht verträglichen Stoffen 
Bei der Herstellung chemischer Fertigprodukte ergibt sich häufig die Aufgabe, stabile Präparate aus mehreren Stoffen herzustellen, die in gemeinsamer Lösung nicht haltbar sind, die also in unerwünschter Weise miteinander reagieren. Oft sind auch Zubereitungen derartiger Substanzen in trockener Mischung nicht haltbar, weil die Gegenwart vielfach unvermeidbarer geringer Reste von Wasser allmählich, namentlich bei höherer Temperatur, die gegenseitige Zersetzung bewirkt. Das gleiche gilt für lyophilisierte Produkte. Aus der brit. Patentschrift Nr. 450, 145 ist zwar ein Verfahren zur schichtweisen   Einfri !'3rung   von zwei oder mehreren zu trocknenden Präparaten beschrieben.

   Dieses Verfahren betrifft jedoch lediglich das schichtweise Einfrieren gleichartiger Flüssigkeiten, nicht aber das schichtweise Einfrieren verschiedenartiger, miteinander nicht verträglicher Flüssigkeiten. 



   Es wurde nun gefunden, dass man stabile Präparate aus zwei oder mehreren unverträglichen Stoffen dadurch gewinnen kann, dass man sie in einem gemeinsamen Gefäss, aber räumlich getrennt, der   Gefrier-   trocknung unterwirft. Dies geschieht erfindungsgemäss in der Weise, dass man z. B. Fläschchen oder Ampullen teilweise mit einer Lösung A füllt, dann stark unterkühlt, bis die Flüssigkeit hart gefroren ist, und dann eine gegebenenfalls vorgekühlte Lösung B in die gleichen Gefässe einfliessen lässt. Infolge der Unterkühlung der Fläschchen oder Ampullen und der tiefen Temperatur der bereits gefrorenen Schicht A erstarrt auch die Lösung B an der Grenzfläche beider Schichten sofort und gefriert dann weiterhin von unten nach oben. Ein Auftauen oder Vermischen der beiden Komponenten findet dabei nicht statt.

   Es bilden sich also zwei voneinander scharf getrennte Schichten. Unterwirft man das Ganze nun in gefrorenem Zustand der Vakuumtrocknung, so erhält man ein Produkt, in dem die beiden Komponenten durch eine klare Trennungsfläche voneinander abgesetzt sind. 



   Dass tatsächlich keinerlei Vermischung der beiden Lösungen stattgefunden hat, lässt sich leicht dadurch beweisen, dass man beispielsweise die Lösung einer weissen Substanz in der einen Schicht und die Lösung eines kräftigen Farbstoffes in der andern Schicht lyophilisiert. Zerschlägt man dann die Ampulle und hebt den gefärbten Anteil des Trockenpräparates von der andern Hälfte ab, so sieht man, dass die weisse Schicht an der Berührungsstelle nicht angefärbt worden ist. Stösst man eine solche ZweischichtenAmpulle mit der Spitze mehrmals kräftig auf, so erfolgt vielfach eine saubere mechanische Trennung der beiden Anteile. 



   Natürlich lassen sich in jeder Schicht auch mehrere chemische Substanzen unterbringen, so dass durch das Verfahren je zwei Stoffgemische getrennt gehalten werden können. 



   Auch mehr als zwei Schichten übereinander können erfindungsgemäss gefriergetrocknet werden. So lassen sich z. B. Fläschchen mit drei-und mehrfarbigem Inhalt herstellen. 



   Selbst Lösungen mit gänzlich verschiedenem PH können erfindungsgemäss in einem Gefäss gemeinsam eingefroren und getrocknet werden. Wenn man beispielsweise eine Bicarbonatlösung, der zur Stabilisierung des späteren Gerüstes etwas Zucker zugesetzt wurde, und eine ebenfalls zuckerhaltige Lösung von Citronensäure nach schichtweisem Einfrieren der Lyophilierung unterwirft, so erhält man ein stabiles Produkt, das sich nach Zusatz von Wasser schlagartig unter Aufbrausen löst. 



   Vielseitige Anwendung kann das Verfahren vor allem in der pharmazeutischen Industrie finden, die häufig vor der Aufgabe steht, mehrere Wirkstoffe, die gleichzeitig verabreicht werden sollen, sich aber 

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 in gemeinsamer Lösung allmählich gegenseitig zersetzen, in einer Ampulle zu vereinigen. 



   Der Erfindungsgedanke lässt naturgemäss mancherlei technische Abwandlungen zu. So kann beispielsweise das Aufeinanderfrieren der einzelnen Schichten auch nach dem Spinning- oder Shelling-Verfahren durchgeführt werden, wobei das Einfrieren unter kräftiger Rotation   desAufnahmegefässes   erfolgt. Man kann die beiden agressiven Komponenten auch noch zusätzlich durch Dazwischenfrieren einer inerten Lösung oder einer Wasserschicht trennen. 



     Beispiel l :   In weithalsige Fläschchen   von5cmInhaltfülltmanje Scm einerwässerigenLö-   sung, die im cm3 20 mg Glykokoll und 2 mg Gelatine enthält. Die Fläschchen werden auf eine Metallplatte gestellt, die mit einer Kältemischung aus Kohlensäure-Aceton von   etwa-850   C gekühlt wird. 



   Wenn die Glykokoll-Lösung hart gefroren ist, füllt man darauf unter weiterer Kühlung in   jedesFläsch-   chen 1 cm einer Lösung, die 20 mg Glykokoll, 2 mg Gelatine und 10 mg des Natriumsalzes der 4-Sulfonamido-phenylazo-7-acetylamino-1-oxynaphthalin-3,8-dislfosäureenthält. 



   Wenn der gesamte Inhalt aller Fläschchen gut durchgefroren ist, unterwirft man ihn bei einem Hochvakuum von 1/100 mm und einer Temperatur   von-400   C der Gefriertrocknung. Man erhält ein gleichmässig lyophilisiertes Produkt, in dem die kirschrote obere Schicht von der weissen durch eine scharf markierte Trennungsfläche abgegrenzt ist. Der Flascheninhalt löst sich spielend leicht in Wasser. 



     Beispiel 2 :   Das Verfahren wird in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel l. Dabei wird in Ampullen von 5 ems Inhalt als untere Schicht 2   cm s   einer Lösung eingefüllt, die 45 mg Natriumbicarbonat und 40 mg Rohrzucker enthält, als obere Schicht 2   cm3,   in denen 25 mg Citronensäure und 40 mg Rohrzucker gelöst wird. Dabei tritt keinerlei Kohlensäureentwicklung auf. Man erhält nach der Gefriertrocknung eine fein strukturierte Masse in zwei Schichten. Bringt man auf das Produkt 2   cm3   Wasser, so schäumt es sofort stark auf, und die Kohlensäure entweicht. 



     Beispiel 3 :   Das Verfahren wird wiederum grundsätzlich nach Beispiel 1 durchgeführt. Als untere Schicht wird in die 5 cms Ampullen 1   cm3   einer wässerigen Lösung eingefüllt, die 15 mg Aneurin und 10 mg Glykokoll enthält (PH 3,7). Darauf füllt man als Oberschicht 3 cms einer wässerigen Lösung von 1, 5 mg Lactoflavin, 4 mg Pyridoxin, 20 mg Nicotinsäureamid, 6 mg Paithenol und 0,5 cm3 eines Hefeextraktes vom PH 5, 5 (mit einem Trockengewicht von etwa 155 mg), der aus 2,5 g Frischhefe gewonnen   warde.   



   Nach der Gefriertrocknung erhält man in den Ampullen ein Produkt, dessen untere Schicht weiss, und dessen obere Schicht goldgelb gefärbt ist. Das Präparat ist in 2 cm3 Wasser leicht löslich und ist zur parenteralen   AnwendungbeimMenschen geeignet.   Die Vitamine bleiben auch bei monatelanger Aufbewahrung im Brutschrank unverändert wirksam.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung stabiler Zubereitungen aus miteinander nicht verträglichen Stoffen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösungen derartiger Stoffe in an sich bekannter Weise einzeln und schichtweise in einem Gefäss einfriert und im gefrorenen Zustand im Vakuum trocknet.