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Die
Erfindung betrifft die Behandlung pharmazeutischer Produkte bei
der Gefriertrocknung.
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Das
Gefriertrocknen ist eine Möglichkeit, pharmazeutische
Produkte haltbar zu machen. Vorher müssen die pharmazeutischen Produkte
aber zunächst
abgefüllt
werden. Bei aseptischen Abfüllprozessen
werden die zu füllenden
Behältnisse
zuerst in Waschmaschinen gereinigt. Dabei werden sie in Rundläuferwaschmaschinen
oder Tunnelwaschmaschinen mit verschiedenen in der Pharmazie üblichen
Medien behandelt. Im anschließenden
Sterilisationstunnel erfolgt beim Aufheizen auf eine definierte Temperatur
eine sichere Sterilisation und Depyrogenisierung der Behältnisse.
Danach werden die Behältnisse
der Füllmaschine
zugeführt.
Mit für
die unterschiedlichen Formen der Behältnisse geeigneten Halterungen
werden diese durch die Maschine transportiert. Dabei stehen die
unterschiedlichsten Verfahren für
das Füllen
der Behältnisse
zur Verfügung.
Anschließend
werden auf die Behältnisse
speziell für die
Gefriertrocknung geeignete Gummistopfen aufgesetzt, und es erfolgt
dann die Zuführung
zum Gefriertrocknungsprozess.
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Beim
Gefriertrocknen werden die Behältnisse
mit dem darin enthaltenen pharmazeutischen Produkt in eine Kühlkammer
gebracht, wo sie auf eine Temperatur unterhalb des Tripelpunkts
von Wasser abgekühlt
werden. Danach wird die Kühlkammer
mit einer Unterdruckkammer in Verbindung gebracht, also die Kühlkammer
selbst evakuiert. Daher muss die Kühlkammer mechanisch so ausgebildet
sein, dass sie den niedrigen Drücken
widerstehen kann.
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Während beim
Abkühlen
das als Lösungsmittel
dienende Wasser gefriert, sublimiert es bei der Evakuierung. Die
dabei benötigte
Wärmeenergie wird
dadurch herbeigeführt,
dass die Kühlplatten,
auf denen die Behältnisse
in der Kühlkammer
angeordnet sind, beheizt werden. Der Wärmeübergang zwischen der Kühlplatte
und den Behältnissen
ist aber nicht optimal. Denn die pharmazeutischen Produktbehälter, bei
denen es sich um Behälter
aus Glas handelt, haben keine geometrische exakte ebene Standfläche, so
dass sich zwischen der Kühlplatte und
dem Behälter
nur wenige Berührungspunkte
ergeben, während
ansonsten Luftpolster zwischen dem Boden des Produktbehälters als
und der Kühlplatte
vorhanden sind.
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Auf
solchen Kühlplatten
stehen mehr oder weniger dicht gepackt viele Produktbehälter, von
denen die am Rand angeordneten Produktbehälter näher an den Wänden der
Kühlkammer
stehen. Aufgrund einer unkontrollierten, seitlichen Wärmestrahlung
insbesondere durch die Wände
der Kühlkammer läuft der
Trocknungsprozess bei den am Rand stehenden Produktbehältern schneller
ab als im Zentrum der Kühlplatte.
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Als
Produktbehälter
sind bei pharmazeutischen Produkten insbesondere Karpulen, Spritzen, lose
Vials und auch Vials in Trögen
bekannt. Die Produktbehälter
werden zum Teil in Magazinen untergebracht, falls es sich um nicht
standfeste Produktbehälter
handelt. Bei der Gefriertrocknung pharmazeutischer Produkte in Magazinen
ist der Wärmedurch gangskoeffizient
ebenfalls schlecht.
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Um
wirtschaftliche Trocknungszeiten zu ermöglichen, muss dieser Nachteil
durch eine erhöhte Temperatur
ausgeglichen werden. Bei pharmazeutischen Produkten ist jedoch die
maximal mögliche Temperatur
durch Eigenschaften des Produkts begrenzt, und zwar in den meisten
Fällen
auf einen Bereich in der Nähe
der Raumtemperatur. Durch die geringe Temperaturdifferenz, verursacht
durch die produktspezifischen Vorgaben, in Verbindung mit einem ungünstigen
Wärmedurchgang,
wird die zugeführte Energie
begrenzt. Dies führt
dazu, dass die erforderliche Haupttrockenzeit zur Entfernung des
Eises länger
wird. Aus diesem Grunde ist die Trocknung in Magazinen nicht immer
mit wirtschaftlich vertretbarem Aufwand durchzuführen.
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Der
Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine Möglichkeit zu schaffen, bei
pharmazeutischen Produkten eine gleichmäßigere Trocknung und damit kürzere Trockenzeiten
insgesamt zu erreichen.
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Zur
Lösung
dieser Aufgabe schlägt
die Erfindung einer Halterung für
die in der Pharmazie verwendeten Produktbehälter vor, für die im Folgenden vereinfachend
der Begriff Karpulen verwendet wird, der eben auch die anderen zur
Unterbringung von pharmazeutischen Produkten verwendeten Produktbehälter wie
Spritzen, Vials oder dergleichen umfassen soll. Die Erfindung schlägt ebenfalls
die Verwendung einer solchen Halterung während des Gefriertrocknens
und während
sonstiger Verfahrensabläufe vor.
Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand von Unteransprüchen.
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Im
Gegensatz zu den Vials, Karpulen oder sonstigen für die pharmazeutischen
Produkte verwendeten Behälter
lässt sich
eine solche vorzugsweise aus Metall bestehende Hülse mit einer sehr genau definierten
Standfläche
herstellen, die dann auf der Kühlplatte
steht. Aufgrund der großflächigen Berührung zwischen
der Hülse
und der Kühlplatte nimmt
die gesamte Hülse
beim Heizen durch die Kühlplatte
die Temperatur der Kühlplatte
an. Der Wärmeübergang
durch Wärmestrahlung
erfolgt dann nicht mehr nur an der kleinen Standfläche des
pharmazeutischen Produktbehälters,
sondern zusätzlich über die
gesamte nach innen gerichtete Wandfläche der Aufnahme. Es findet
also ein besserer und damit auch schnellerer Wärmeübergang auf das Innere der Karpulen
statt. Durch den hohen Anteil an Strahlungswärme für den Wärmedurchgang von der Hülse auf
den Produktbehälter
haben die Fertigungstoleranzen des Produktbehälters nur noch einen geringen
Einfluss auf den Wärmedurchgang.
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Für die Standfestigkeit
von Produktbehältern kommt
es jetzt nicht mehr auf die Form und Größe des Produktbehälters, sondern
auf die Form und Größe der Hülse an.
Daher können
auch nicht standfeste Behälter
ohne ein Magazin in einen Gefriertrockner eingebracht werden, so
dass die durch die Verwendung von Magazinen verursachten Nachteile
beseitigt werden. Die nicht standfesten Behälter können mithilfe der Hülsen in
einem Fördersystem
für lose Karpulen
befördert
werden.
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Es
können
auch verschiedene Produktbehälter,
z. B. Spritzen, Vials und Karpulen, in einem Gefriertrockner mit
dem gleichen Belade- und Entladesystem behandelt werden.
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Durch
die Verwendung der Hülsen,
die an die Produktbehälter
angepasst sein können,
können auch
Produktbehälter
mit verschiedenen Durchmessern im gleichen Fördersystem transportiert werden.
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Die
Hülsen
werden vorzugsweise aus Metall hergestellt. Sie haben dadurch für sich schon
ein nicht zu vernachlässigendes
Gewicht, wodurch sich der Schwerpunkt der Einheit aus Hülse und
Behälter nach
unten verlagert. Dadurch verbessert sich die Transportsicherheit.
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In
Weiterbildung der Erfindung kann vorgesehen sein, dass der Boden
der Hülse
Bohrungen oder Durchbrüche
aufweist, die den Wärmeübergang durch
einen Heißluftstrom
begünstigen.
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In
Weiterbildung der Erfindung kann vorgesehen sein, dass die Hülse aus
einem pharmagerechten Material besteht, also einem Material, das sich
sterilisieren lässt.
Als Beispiel kommt hier Edelstahl 316 L infrage.
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Es
ist aber ebenfalls möglich
und wird von der Erfindung vorgeschlagen, die Hülse mit einer pharmagerechten
Beschichtung zu versehen, zum Beispiel mit einer HC-Beschichtung.
Dann kann auch ein nicht pharmagerechtes Material für die Hülse verwendet
werden.
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Insbesondere
kann in Weiterbildung vorgesehen sein, dass die Hülse einstückig ausgebildet
ist, so dass keine Unterbrechungen des Wärmeübergangs auftreten können.
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Es
ist ebenfalls möglich
und wird von der Erfindung vorgeschlagen, die Hülse an den Wänden der
Aufnahme mit einer Beschichtung zu versehen, die die Wärmeabstrahlung
verbessert.
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Aufgrund
der Verwendung der Hülse
und der dadurch bewirkten Verbesserung des Wärmedurchganges wird es auch
möglich,
Kunststoffbehälter
für pharmazeutische
Produkte zu verwenden.
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Insbesondere
kann vorgesehen sein, dass der Boden der Aufnahme nur von einer
umlaufenden Schulter gebildet wird, auf der der Behälter aufruht, während der
Rest des Bodens eine Öffnung
aufweist.
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Die
Hülse soll
den Wärmeübergang
und, sofern erforderlich, auch die Standfestigkeit des Produktbehälters verbessern.
Es ist dadurch sinnvoll und liegt im Rahmen der Erfindung, dass
die Hülse
in ihrem unteren Bereich, in dem sie auf der Kühlplatte aufsteht, eine größere Wandstärke aufweist
als in ihrem oberen Bereich. Als Wandstärke wird ein Bereich von circa
0,5 mm bis 2 mm als Minimum vorgesehen.
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Aufgrund
des verbesserten Wärmeübergangs
zwischen der Kühlplatte
und den in den Aufnahmen der auf der Kühlplatte stehenden Hülsen angeordneten
Behältern
wird der Einfluss einer unkontrollierten Wärmestrahlung, die nicht von
den Kühlplatten
stammt, in der Hülse
kompensiert.
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Es
wird durch die Hülse
ebenfalls möglich, das
Temperaturniveau der Wärmezufuhr
zu Gunsten der Produktsicherheit zu senken beziehungsweise bei gleichem
Temperaturniveau die Trocknungszeiten zu verkürzen.
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Die
Erfindung schlägt
in Weiterbildung vor, die Behälter
schon vor dem eigentlichen Gefriertrocknungsvorgang in den Hülsen anzuordnen,
nämlich während des
Sterilisierens, bei dem dann gleichzeitig eine Sterilisierung der
Hülse erfolgt,
während
des Befüllens
der Karpulen und beim Transport in die Kühlkammer. Die Behälter können auch
nach dem Gefriertrocknen, nämlich
beim Entladen und Verschließen,
in den Hülsen
bleiben. Dabei dienen die Hülsen in
erster Linie der Sicherung und der Aufnahme der Behälter während des
Transportes und während
der Stillstandszeiten den. Beim eigentlichen Befüllen kann es auch sinnvoll
sein, die Karpule aus der Hülse herauszunehmen
und nach dem Befüllen
wieder in die Hülse
einzusetzen. Das gleiche gilt beim Setzen eines Stopfens.
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Weitere
Merkmale, Einzelheiten und Vorzüge
der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und der Zusammenfassung,
deren beider Wortlaut durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung
gemacht wird, der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
der Erfindung sowie anhand der Zeichnung. Hierbei zeigen:
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1 die
Seitenansicht einer bei der Gefriertrocknung pharmazeutischer Produkte
benutzten Karpule;
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2 einen
Axialschnitt durch eine für
den Behälter
der 1 verwendeten Hülse;
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3 die
Seitenansicht der in der Hülse
der 2 angeordneten Karpule;
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4 einen
der 2 entsprechenden Schnitt durch eine Hülse einer
zweiten Ausführungsform.
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Die 1 zeigt
eine Seitenansicht einer Karpule, die die Form einer schlanken langen
Flasche aufweist. Der Querschnitt dieses Behälters ist kreisförmig. Aufgrund
der großen
Länge im
Verhältnis
zu der kleinen Grundfläche 2 ist
dieser Behälter
nicht sehr standsicher. An der der Grundfläche 2 gegenüberliegenden
Oberseite ist über
einen im Durchmesser verringerten Hals 3 eine Öffnung 4 vorhanden, auf
die während
des Gefriertrocknens ein Stopfen lose aufgesetzt oder aufgelegt
ist.
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Zur
Handhabung einer solchen Karpule 1 während des Gefriertrocknens
wird von der Erfindung eine Hülse 5 vorgeschlagen,
die in 2 im Längsschnitt
dargestellt ist. Die Hülse 5 ist
einstückig ausgebildet
und besteht aus Metall, beispielsweise aus Edelstahl. Sie weist
eine zylinderförmige
Mantelfläche 6 auf,
die glatt ist. An der Unterseite der Hülse 5 ist eine Standfläche 7 gebildet,
die in einer Ebene liegt und nur geringe Fertigungstoleranzen aufweist. Koaxial
zu der Außenseite 6 ist
in der Hülse 5 eine
zylindrische Aufnahme 8 ausgebildet, die von der Oberseite 9 der
Hülse 5 glattflächig bis
zu einem Boden durchgeht, der durch eine Schulter 10 gebildet
wird. Die Schulter 10 liegt in einer Ebene senkrecht zur Längsachse
der Hülse 5 und
parallel zu der Standfläche 7.
In der Mitte weist der Boden 10 eine Durchgangsöffnung 11 auf.
Der Innendurchmesser der Aufnahme 8 ist auf den Außendurchmesser
der Karpule 1 der 1 abgestimmt.
Er ist etwas größer als
der Außendurchmesser
der Karpule 1. Die Hülse 5 weist eine
Wandstärke
auf, die im dargestellten Beispiel etwa 20% des Gesamtdurchmessers
der Hülse 5 beträgt. Die
Karpule 1 der 1 wird von oben in die Aufnahme 8 der
Hülse 5 eingeschoben
und liegt dann auf der Schulter 10 auf. Das Ergebnis ist
in 3 dargestellt. In dieser Weise wird die Kombination
aus metallischer Hülse 5 und
Karpule 1 auf eine Unterlage gesetzt, beispielsweise ein
Förderband, mit
dem die Einheit aus beiden Teilen bis in die Kühlkammer geschoben werden kann.
Durch die Vergrößerung der
Standfläche
und das zusätzliche
Gewicht der metallischen Hülse 5 verbessert
sich die Standfestigkeit, und durch die geringeren Fertigungstoleranzen
der Hülse 5 verbessert
sich der Wärmeübergang
zwischen der Kühlplatte
und der Hülse 5.
Von der Wand der Aufnahme 8 erfolgt der Wärmeübergang
auf das Innere der Karpule 1. Man kann allein der 2 schon
entnehmen, dass bei einer doch relativ kurzen Hülse 5 die Fläche, längs der
ein Wärmeübergang
durch Strahlung erfolgen kann, schon deutlich vergrößert ist.
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4 zeigt
einen der 2 entsprechenden Schnitt durch
eine Hülse
einer weiteren Ausführungsform.
Die Hülse 15 ist
im unteren Bereich praktisch genauso aufgebaut wie die Hülse 5 der 2.
Sie hat also eine Standfläche 7 mit
den gleichen Eigenschaften wie bei der Ausführungsform der 2.
In diesem Bereich liegt die Außenfläche 6 des
unteren Hülsenabschnitts
ebenfalls auf einer zylindrischen Mantelfläche. Oberhalb des unteren Teils
ergibt sich über
eine schräge
Schulter 12 eine Durchmesserverringerung an der Außenseite,
nicht aber an der Innenseite. Daher ist die Wandstärke im oberen
Bereich verringert.
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Im
Inneren dieser Hülse 15 ist
eine Aufnahme 18 ausgebildet, die im unteren Bereich ebenfalls zylindrisch
ist, und dann über
einen Schulterabschnitt 13 in einen zweiten im Durchmesser
etwas größeren Bereich übergeht.
Insgesamt ist die Hülse 15 also deutlich
länger.
Sie ist für
die gleiche Karpule 1 bestimmt wie die Hülse 5 der 2.
Setzt man die Karpule 1 in die Aufnahme 18 ein,
so ist die Fläche,
längs der
ein Wärmeübergang
von der Hülse
auf das Innere der Karpule 1 erfolgen kann, nochmals deutlich vergrößert.
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Die
vergrößerte Wanddicke
im unteren Bereich trägt
mit zur Verbesserung der Standsicherheit bei. In dem oberen Bereich
reicht eine geringere Wandstärke
aus, die beispielsweise im Bereich von 1 bis 2 mm liegt. Die Hülse benötigt eine
ausreichende Wandstärke,
um die abgestrahlte Energie über
Wärmeleitung
wieder zuzuführen.
Die vergrößerte Wandstärke im Sockelbereich
dient zur Verbesserung der Standsicherheit und zur Vergrößerung der
Fläche, über die
die Wärme
von der Kühlplatte
eingeleitet wird.
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Die
Verwendung derartiger Hülsen
hat den Vorteil, dass die nicht standfesten Behälter, für die bislang ein Magazin verwendet
werden musste, auch ohne ein solches Magazin in einen Gefriertrockner eingebracht
werden können.
Es können
unterschiedliche Produktbehälter,
z. B. Vials und Karpulen, in einen Gefriertrockner mit dem selben
Beladesystem und Entladesystem eingebracht werden. Es können auch
Produktbehälter
mit verschiedenen Eigenschaften, insbesondere mit verschiedenen
Durchmessern in einem Fördersystem
transportiert werden, ohne dass eine Umrüstung erforderlich ist.