DE2258940B2

DE2258940B2 - Verfahren und Vorrichtung zur Sterilisation von Flüssigkeit-enthaltenden Ampullen

Info

Publication number: DE2258940B2
Application number: DE2258940A
Authority: DE
Inventors: Kanae Toyonaka Osaka Murakami; Teruo Saitama Murayama; Tokuo Tokio Takahashi; Isamu Kyoto Utsumi
Original assignee: Nihon Denshi KK; Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Jeol Ltd; Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1971-12-01
Filing date: 1972-12-01
Publication date: 1979-06-13
Also published as: CH559549A5; IT975911B; GB1392488A; NL165055B; NL165055C; NL7216260A; DE2258940C3; FR2166973A5; US3885915A; DE2258940A1

Description

Sterile flüssige pharmazeutische Präparate, wie μ Injektionspräparate, werden im allgemeinen durch Erhitzen mit Wasserdampf oder anderen Medien sterilisiert. Hält der aktive Bestandteil des Präparats eine Hitzesterilisierung nicht aus, dann ist man gezwungen, das Präparat aseptisch herzustellen.

Aus der DE-PS 20 29 792 ist es bekannt, eine injizierbare Lösung, die in einer Ampulle oder einem anderen verschlossenen Behälter enthalten ist, mit Mikrowellen mit einer Frequenz von etwa 300 bis 000 MHz zu bestrahlen. Dabei wird die Lösung sehr μ rasch auf hohe Temperaturen erhitzt, was verschiedene Vorteile bedingt So wird die Losung rasch und vollständig nicht nur durch die Sterilisationswirkung der Mikrowellen selbst sterilisiert, vielmehr erfolgt auch eine Zersetzung von aktiven in dem Präparat vorliegenden Pyrogenen, die nur schwierig zu entfernen sind.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens hat es sich jedoch herausgestellt, daß selbst bei einer guten Kontrolle der Bestrahlungsbedingungen mit Mikrowellen sowie bei Einhaltung konstanter Bedingungen bei der Ampullenzufuhr eine partielle Erhitzung eines Teils der Ampullen erfolgt, insbesondere wenn viele Ampullen sterilisiert werden, wobei diese partiell erhitzten Ampullen brechen. Auch dann, v/enn die Ampullen bestrahlt werden, während sie auf einem Förderband liegend gerollt werden, ist die Temperatur der in ihnen enthaltenen Präparate teilweise ungleichmäßig.

Die ebenso wie die obengenannte DE-PS 20 29 792 als älteres Recht zu wertende DE-OS 21 27 112 betrifft ein Verfahren zur Sterilisierung des Innenraums eines einen fluiden Stoff enthaltenden Behälters, bei dem im Inneren ein nicht ausgefüllter Raumbereich vorhanden ist Charakteristisch für dieses Verfahren ist die Bewegung einer Haltevorrichtung für den Behälter in einer solchen Weise, daß das in dem Behälter enthaltene Fluid sämtliche Behälterinnenwände wenigstens einmal benetzt, während die Haltevorrichtung durch eine mit Mikrowellenenergie beaufschlagte Strecke läuft Während der Bestrahlung tritt, falls Ampullen verwendet werden, das Fluid in den Halsteil ein, da die Ampullen durch Zentrifugalkräfte gedreht werden, während erfindungsgemäß postuliert wird, daß während der Bestrahlung kein Fluid in den Halsteil eintreten darf. Darüber hinaus erfolgt erfindungsgemäß die Drehung der Ampullen um ihre Längsachse, was im Falle der genannten älteren Anmeldung nicht der Fall ist

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Sterilisation von Flüssigkeit enthakenden Ampullen zu schaffen, bei dessen Durchführung bzw. Anwendung ein gleichmäßiges Erhitzen des Inhalts der Ampullen erfolgt so daß einesteils die Ampullen nicht mehr zerstört werden und andererseits ihr Inhalt durch eine ungleichmäßige Erhitzung keinen Schaden erleidet

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gemäß den Ansprüchen gelöst.

Gemäß der Erfindung wird also eine Flüssigkeit enthaltende Ampulle mit Mikrowellen von etwa 300 bis 10 000 MHz für eine kurze Zeit bestrahlt, während diese Ampulle unter solcher Neigung, daß die Flüssigkeit nicht in den verjüngten Halsteil der Ampulle eintritt, rotiert Dadurch werden die Unterschiede in der Temperatur der Flüssigkeit nicht nur zwischen den jeweiligen Teilen in jeder Ampulle, sondern auch zwischen verschiedenen Ampullen auf ein Minimum gebracht, und der Ampulleninhalt kann wirksam sterilisiert werden, ohne daß die oben erwähnten Schwierigkeiten auftreten.

Bei der Sterilisierungsmethode gemäß der Erfindung kann der Neigungswinkel der Ampulle mehr als etwa 4ö³ zur Senkrechten sein. Damit die Flüssigkeit nicht in den verjüngten Halsteil der Ampulle eintritt, sollte der Neigungswinkel geringer als etwa 75° oder vorzugsweise geringer als etwa 70° zur Senkrechten sein, obwohl dies etwas von der Art und Kapazität der Ampulle und dem Inhalt an Flüssigkeit abhängt. Es ist durch Versuche bestätigt worden, daß innerhalb des oben erwähnten Bereichs die Temperaturverteilung in der Flüssigkeit in jeder Ampulle um so gleichmäßiger wird, je größer der Neigungswinkel ist, und auch der Effekt der Bewegung der Flüssigkeit in der Ampulle durch die Rotation der Ampulle um so größer wird. Von diesem Standpunkt aus ergeben sich die optimalen Bedingungen im Falle eines Neigungswinkels von etwa 60 bis 70°.

Die Anzahl der Umdrehungen der Ampulle kann geeignet durch die Ausgangsleistung der für die

Bestrahlung angewandten Mikrowellen und die Bestrahlungsbedingungen bestimmt werden· Wie aus den späteren Beispielen ersichtlich wird, ist es wünschenswert, die Bedingungen so zu wählen, daß die Ampulle mehrere Umdrehungen während der Bestrahlung mit den Mikrowellen machen kann.

Wenn die Ampulle mit Mikrowellen unter solchen Bedingungen bestrahlt wird, daß die Temperatur der Flüssigkeit in der Ampulle etwa 130⁰C oder vorzugsweise 130 ±5'C betragen kann, kann die Flüssigkeit perfekt sterilisiert werden.

Der Hauptgrund, warum eine gleichmäßige eindeutige Sterilisierungsbehandlung nach der oben erwähnten Methode der Erfindung möglich ist, dürfte aufgrund der durchgeführten Untersuchungen der folgende sein:

Eine Ampulle hat einen breiten Behälterteil mit großem Durchmesser und einem engen Halsteil. Die in den Halsteil eingetretene Flüssigkeit kann wegen der Oberflächenspannung nicht leicht wieder heraus, selbst wenn die Ampulle umgekehrt wird. Wenn daher die Ampullen in beliebiger Lage zugeführt werden, liegen in unregelmäßiger Folge Ampullen vor, die mit flüssigkeit im Halsteil gefüllt oder nicht gefüllt sind.

Es wird angenommen, daß bei Bestrahlung solcher regellos vorliegender Ampullen mit Mikrowellen selbst bei konstanter Aufrechterhaltung von Bestrahlungszeit, Bestrahlungsleistung und Ampullentransportgeschwindigkeit ein unregelmäßiger Temperaturanstieg durch die unregelmäßige Absorption von Mikrowellen in jeder Ampulle nicht vermieden werden kann, was das teilweise Überhitzen in der Ampulle und schließlich den Bruch derselben hervorruft

Wenn die Ampullen aufrecht mit Mikrowellen bestrahlt werden, wird die Ungleichheit des Effektes der Absorption von Mikrowellen, der durch das gelegentliche Eintreten der Flüssigkeit in den Halsteil der Ampulle hervorgerufen wird, wie dies oben erwähnt ist, vermieden. Es wurde jedoch festgestellt, daß in diesem Fall die Temperatur der Flüssigkeit im Bodenteil der Ampulle ungenügend hoch steigt, so daß eine unerwartet hohe Temperaturdifferenz zwischen oberem und unterem Teil der Flüssigkeit erzeugt wird, die 15° C betragen kann, selbst wenn die Flüssigkeit in einer Ampulle kleiner Kapazität rotiert wird, oder sogar etwa 45⁰C unter stationären Bedingungen. Diese Arbeitsweise kann aiso kaum als Methode zur Sterilisierung von Ampullen angewandt werden.

Ferner besteht in der Form einer Ampulle gewöhnlich eine Differenz von etwa 10% selbst im Querschnitt des breiten Behälterteils, und es treten oft beträchtliche Abweichungen in Form und Kapazität des abgeschmolzenen Teils auf, insbesondere an der Spitze des Halses. Solange daher wie üblich die Ampullen horizontal auf ein Förderband aufgebracht und so befördert werden, wird die Flüssigkeit in den Halsteil eintreten, und selbst wenn bei der Bestrahlung der Ampullen mit Mikrowellen diese kräftig bewegt und seitlich gerollt werden, ist der Effekt der ungleichmäßigen Absorption von Mikrowellen unvermeidbar, der durch die Ungleichmäßigkeit der Gestalt des Halsteils hervorgerufen wird.

Andererseits wird .im Verfahren der Erfindung angenommen, daß bei spezieller Form des Ampullentransportes unter Drehung der geneigten Ampullen der Nachteil vermieden wird, daß Flüssigkeit in den Halsteil der Ampulle eintritt und der Effekt der gleichmäßigen Temperaturverteilufig wird durch ausreichende Bewegung der Flüssigkeit in d*r Ampulle erzielt.

Es wurde auch bei der oben erwähnten Methode festgestellt, daß beim Verschließen einer Ampulle durch Abschmelzen der Spitze der Ampulle und sofort anschließende Sterilisation der Ampulle, wie sie ist, das Innere des Halsteils der Ampulle durch das Erhitzen zum Zeitpunkt des Abschmelzen steril zu halten ist und daher kein Nachteil besteht, daß jedoch im Falle der Benetzung der Innenfläche des Halsteils der Ampulle durch das Rollen der Ampulle, während sie gefördert wird oder durch irgendeine andere Ursache nach dem

to Verschließen die Sterilisation des Inneren des Halsteils gelegentlich unvollständig sein kann, wie dies die späteren Beispiele noch zeigen. In einem solchen Fall kann die Flüssigkeit in der Ampulle durch Bestrahlung der Ampulle mit Mikrowellen für eine kurze Zeit nach der oben erwähnten Methode erhitzt werden, und das Innere des Halteteils der Ampulle kann erhitzt werden durch Wärmeleitung von der erhitzten Flüssigkeit, indem das Innere des Halsteils der Ampulle mit dieser heißen Flüssigkeit gefüllt wird. Dadurch werden nicht nur die Temperaturunterschiede in der Flüssigkeit zwischen den jeweiligen Teilen jet«./ Ampulle, sondern auch die Temperaturdifferenzen der eingeschlossenen Flüssigkeit zwischen verschiedenen Ampullen auf ein Minimum gebracht, und das Innere der die Flüssigkeit einschließenden Ampullen kann wirksam sterilisiert werde.·.

Derartige Flüssigkeit enthaltende Ampullen werden mit Mikrowellen bestrahlt, indem sie durch eine Heizkammer geführt werden, beispielsweise einen

jo Wellenleiter oder Hohlleiter, in den Mikrowellen eingestrahlt werden.

Als Mittel zur Förderung der Flüssigkeitsampullen unter Drehen in geneigtem Zustand im oben erwähnten Winkel kann beispielsweise eine Ampullenfördervor-

J5 richtung oder Unterstützjngsvorrichtung angewandt werden, die aus einem Förderband, einer Ampullenführungsschiene oder einer sonstigen Ampullenführung, die im gewünschten Grad geneigt ist, und einer Abstützung, welche das Herabfallen der Ampulle verhindert, und die in solcher Lage angebracht ist, daß sie dem Bodenteil der Ampulle entspricht, einer Vorrichtung, welche die Umfange jeder Ampulle gegen die Fortbewegungsrichtung der Ampullen auf der Ampullenfördervorrichtung oder Stützvorrichtung drückt, einer Einrichtiing, um die Ampullen in die Fortbewegungsrichtiing zu ziehen, indem die Reibung mit der Seite der Ampulle ausgenutzt wird, oder einem System zur Ampullenbeförderung durch geeignete Kombination irgendwelcher dieser Einrichtungen mit einer Einrichtung zum Ziehen

->o der Ampullen in einer Richtung umgekehrt zur Fortbewegungsricbtung besteht. Es kann auch ein Ampullenfördersystem durch eine Kombination säulenförmiger oder zylindrischer Fördereinrichtungen, wie eines Schneckenförderers mit spiralig ausgebildeten Schlitzen oder Nuten am äußeren Umfangsteil mit einer Ampullenstützführung angewandt werden, welches die Ampullen im geneigten Zustand trägt.

Als Mittel zum Füllen des Halsteils einer Ampulle mit einer Flüssigkeit !"!mittelbar nach dem Bestrahlen der

bo Flüssigkeitsampulle mit Mikrowellen kann beispielsweise ein System angewandt werden, in welchem die Ampulle gerollt und transportiert wird, indem der Neigungswinkel der Ampulle durch Veränderung des Ampullenunterstützungswinkels eines Förderbandes, der Ampullenführurg oder der Ampullenführungsschiene verändert wird, oder es wird eine Ampullenförderanlage oder Stützungseinrichtung durch geeignete Kombination dieser Elemente aneewandt.

In der Zeichnung ist die Erfindung näher erläutert. Es bedeutet

F i g. 1 einen schematischen Querschnitt eines Hauptteils eineir Vorrichtung gemäß der Erfindung,

F i g. 2 eine schematische Seitenansicht der Vorrichtung von Fig. 1,

Fig.3 und 4 jeweils eine schematische perspektivische Ansicht, die eine Ampullentransporteinrichtung und einein Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels der Ampullen zeigen,

Fi g. 5(¹A), (B) und (C) zeigen die aufeinanderfolgenden Stellungen der Ampulle, die während des erfindungsgemäßen Sterilisierungsprozesses eingenommen werden müssen,

F i g. 6 ist eine schematische perspektivische Ansicht und zeigt eine weitere Ausführungsform eines Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels von Ampullen und

lenenergie von unabhängigen Mikrowellenquellen oder gemeinsamen Mikrowellenquellen so eingestrahlt, daß die von der oben erwähnten Ampullenfördereinrichtung zugeführten Ampullen nacheinander mit Mikrowellen bestrahlt werden.

F i g. 4 zeigt ein weiteres Beispiel einer Ampullen fördereinrichtung, in welcher die Ampullen durch einen mit Schlitzen versehenen Bandförderer 8, der Schlitze 16a und 166 aufweist, und eine Förderstütze 7 seitlich gerollt und transportiert werden. Der mit Schlitzen versehene Bandförderer 8 ist mit Stützen 10a. \0b zur Verhinderung des Herauffallens der Ampulle und mit Andruckeinrichtungen 9a, 9b versehen, um den Umfang jeder Ampulle auf der Seite anzudrücken und sie in der gleichen Weise zu rollen, wie die in Fig. 3 gezeigte Einrichtung. Der mit Schlitzen versehene Bandförderer 8 transportiert die Ampullen 6a, %b kontinuierlich mittels einer geeigneten Antriebsvorrichtung (nicht

Γ I g. / ΛΛ, U UlIU

CCIgCII Jtntll3Ul(. TLIIHI UUI

wärmeempfindlichen Anstriches, der auf die Ampullenoberfläche aufgebracht ist.

Die Erfindung soll ausführlicher unter Bezugnahme auf die in F i g. 1 bis 5 gezeigte Ausführungsform beschrieben werden. In Fig. 1 bedeuten die Bezugszeichen Xa und ib rechteckige Wellenleiter, die an einem Ende mit jeweils unabhängigen Quellen 2a und 26 für Mikrowellen oder mit gemeinsamen Quellen für Mikrowellen vrSunden sind und am anderen Ende jeweils mi: ,wellenabsorbern 3a und 3b. beispielsweise Wasser, verbunden sind. In diesem Fall kann auch eine Einrichtung zur Fortpflanzung von überschüssigen Mikrowellen zum benachbarten Wellenleiter eingepaßt werden anstelle des Mikrowellenabsorbers 3a. so daß der Verlust an Mikrowellen vermindert wird. Ferner können die Mikrowellenenergien zu den jeweiligen Wellenleitern in Richtungen gestrahlt werden, die sich voneinander unterscheiden, oder in der gleichen Richtung. Im mittleren Teil der beiden Seitenwandungen in der Längsrichtung des Wellenleiters sind enge lange Schlitze 4a und 4b (in F i g. 2 im nur 4a gezeigt) ausgebildet, und Einrichtungen 5a. 5b, 5c und 5d zur Absrhwächung vor Mikrowellen sind vorgesehen, um die Mikrowellenenergie, welche durch diese Schlitze leckt, abzuschwächen.

F i g. 3 und 4 zeigen vergrößerte Teilansichten einer Fördereinrichtung, mit welcher Ampullen 6a. 6b und 6c eerollt und fortbewegt werden, und einen Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels der Ampullen. In F i g. 3 besteht die Ampullenfördereinrichtung aus einer Förderstütze 7 und einem Förderer 8, der sich in der durch den Pfeil angedeuteten Richtung auf der Stütze bewegt. Dieser Förderer 8 ist mit Andruckplatten 9a und 9b versehen, um Ampullen auf den Seiten anzudrücken und sie zu rollen sowie mit Haltern 10a und 106, welche das Herausfallen der Ampullen verhindern.

Ein Ampullenhalterungstei! 11a oder 116 mit einem Abstand, der etwas größer ist als der Durchmesser des Behälterteils einer Ampulle, ist zwischen benachbarten Andruckplatten (z. B. 9a und 9b) vorgesehen, so daß bei Bewegung des Förderers 8 in der durch den Pfeil angegebenen Richtung durch einen geeigneten Antrieb (nicht gezeigt) die in den Ampullenhalteteil eingebrachten Ampullen kontinuierlich den oben erwähnten Wellenleitern 1 a und 1 b durch die Schlitze 4a und 4b (in F i g. 2 ist nur 4a gezeigt) zugeführt werden können, während sie seitlich durch die Reibung zwischen der Seite der Ampulle und der Förderstütze 7 gerollt werden. In den jeweiligen Wellenleitern wird Mikrowel

ggj

die Schlitze 4a und 4b, so daß die Ampullen in die Wellenleiter Ia und 1 b eingeführt werden, während sie seitlich durch die Reibung zwischen dem Umfang der Ampulle und der Förderstütze 7 gerollt werden. Wenn die Förderstütze 7 kontinuierlich in einer Richtung umgekehrt zur Fortbewegungsrichtung bewegt wird, kann die Anzahl der Umdrehungen der Ampulle erhöht werden, so daß die Temperatur der Flüssigkeit in der Ampul!; gleichmäßiger gemacht werden kann. In den jeweiligen Wellenleitern wird Mikrowellenenergie von unabhängigen Mikrowellenquellen oder gemeinsamen Mikrowellenquellen so eingestrahlt, daß die von dem mit Schlitzen versehenen Bandförderer 8 zugeführten Ampullen mit Erfolg bestrahlt werden.

Wenn die Ampullen durch die jeweiligen Wellenleiter gehen, absorbieren sie Mikrowellenenergie, so daß ihre Temperatur erhöht wird. Wenn sie durch alle Wellenleiter geführt wurden, sind sie auf eine festgesetzte Temperatur erhitzt. Wenn Mikrowellenabsorber 3a und ib an den Enden der Wellenleiter vorgesehen sind, werden die überschüssigen Mikrowellen absorbiert, so daß die durch den anderen Wellenleiter gehen&en Ampullen nicht übermäßig erhitzt werden und brechen, indem sie mehr als die festgesetzte Menge an Mikrowellenenergie absorbieren.

Die mit den in F i g. 3 oder 4 gezeigten Einrichtungen iransporiierien Ampullen, die in den Wellenleitern erhitzt sind, werden dann dem Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels der Ampullen zugeführt, der auf der linken Seite von F i g. 3 gezeigt ist. Ein solcher Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels ist mit einem Führungsstab 12 für das u.itere Ampullenende versehen, um den Boden jeder Ampulle gegen die senkrechte Richtung anzuheben, und ein ausgeschnittener Teil 13 ist in einem Teil der Förderstütze 7 vorgesehen, um die Spitze des Halsteils jeder Ampulle abzusenken. Ein Stab 14, der den Ampullenhals unterstützt, ist im ausgeschnittenen Teil 13 vorgesehen. Wenn Ampullen kontinuierlich diesem Mechanismus zur Einstellung der Ampullenneigung durch die oben erwähnte Fördereinrichtung zugeführt werden, wird der untere Teil des Ampullenkörpers durch den Führungsstab 12 für das Ampullenunterteil senkrecht nach oben geschoben, und die Spitze des Halsteils der Ampulle wird gleichzeitig unter die Ebene der Förderstütze 7 abgesenkt, so daß heiße Flüssigkeit in der Ampulle schnell unter Einwirkung der Schwerkraft in den Halsteil der Ampulle fließen kann, um ihn zu füllen.

Der Prozeß zur Sterilisation des Ampulleninnenraumes in einem solchen Fall ist in Stufen gemäß dem Wechsel des Neigungswinkels der Ampulle in Fig. 5 gezeigt. Fig.5(A) zeigt eine in den Wellenleiter durch die oben erwähnte Fördereinrichtung eingeführte > Ampulle, so wie sie mit Mikrowellen bestrahlt wird. (B) zeigt die Ampulle, deren Neigungswinkel durch den oberi erwähnten Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels unmittelbar nach der Bestrahlung mit Mikrowellen eingestellt ist, damit die heiße Flüssigkeit in in den Halsteil eintritt, und (C) zeigt eine Ampulle, die auf den Neigungswinkel zurückgeführt ist, nachdem die Umstellung des Neigungswinkels durch den Umstellmechanismus wieder aufgehoben ist.

Ein solcher Mechanismus, wie er in teilweise η vergrößerter Ansicht in Fig. 6 dargestellt ist, kann als Mechanismus zur Einstellung bzw. Umstellung des Neigungswinkels der Ampullen ebenfalls angewandt wciucir. Dci in r ί g. & gcZcigic meChänismüS ZUr Einstellung des Neigungswinkels ist eine Einrichtung. 2» bei welcher eine Auskehlung 15 in Form eines sanft geneigten Abhanges in einem Teil der Förderstütze 7 vorgesehen ist, und der gleiche Führungsstab 12, wie er oben erwähnt ist, in einer Stellung vorliegt, in welcher die untere Seite des \mpullenkörpers die Aussparung >■> berührt. Auch bei Verwendung dieses Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels kann man bewirken, daß die heiße Flüssigkeit in den Halsteil der Ampulle fließt.

In einer Sterilisationsvorrichtung gemäß der Erfin- x> dung, wie oben erwähnt, können Ampullen durch eine Heizkammer oder einen Wellenleiter geführt werden, worin Mikrowellen eingestrahlt werden, während sie in geneigtem Zustand rotiert werden, so daß die im Inneren befindliche Flüssigkeit nicht in den Halsteil der r> Ampulle eintritt, jedoch in der Ampulle während der Bestrahlung mit Mikrowellen gut bewegt werden kann. Daher wird eine gleichmäßige Absorption der Mikrowellen in jeder Ampulle erzielt, und die Ampulle kann ohne Bersten perfekt sterilisiert werden. Ferner kann 4n durch Anwendung der Einrichtungen gemäß Fig. 3 oder 6 der Halsteil der Ampulle mit der heißen Flüssigkeit aus dem Ampulleninnern gefüllt werden, indem der Neigungswinkel der Ampulle sofort nach Bestrahlung der Ampullen mit Mikrowellen vergrößert wird. Daher kann sogar das etwa unvollständig sterilisierte Innere des Halsteils der Ampulle mit der heißen Flüssigkeit sterilisiert werden, und somit wird das gesarnie innere der Ampulle einwandfrei und eindeutig sterilisiert.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Farblose transparente Glasampullen mit einem Inhalt von jeweils 2 ml einer physiologischen Salzlösung

Tabelle I

wurden konfektioniert und auf der Oberfläche Tnit einem wärmeempfindlichen Anstrich versehen, der sich bei 110 oder 140⁰C verfärbt. Diese Ampullen wurden kontinuierlich mit einer Fördergeschwindigkeit von

1.2 m pro Minute durch einen Wellenleiter geführt, in welchem Mikrowellen mit einer Ausgangsleistung von

1.3 bzw. 1,5 kW eingestrahlt wurden. Die Verweilzeit im Wellenleiter betrug 12 Sekunden/Ampulle bzw. 80 Ampullen/Minute. Während der Bestrahlung wurden die Ampullen mit 30 Upm bei einer Neigung von 70, 60 bzw. 45° zur Senkrechten unter Anwendung der in den Fig. I und 2 gezeigten Vorrichtung gedreht, wobei die in F i g. 4 gezeigte Fördereinrichtung verwendet wurde, und die Restenergie der aus 2a eingestrahlten Mikrowellen durch den Teil 3a fortgepflanzt und wieder von 2b gegen 36 eingestrahlt und wiederholt nacheinander in der gleichen Weise fortgepflanzt wurde, so daß die Ampulle insgesamt viermal bestrahlt werden konnte λ j:„

UtIVJ UtI.

Restenergie durch einen mit Wasser gefüllten Absorber am Ende absorbiert werden konnte. Die Temperaturverteilung der gesamten Flüssigkeit in der Ampulle und die Temperatur auf der Oberfläche der Flüssigkeit in der Ampulle wurden durch den Grad der Verfärbung des wärmeempfindlichen Anstriches und mit einem Oberflächenthermometer gemessen. Andererseits wurden die gleichen Ampullen mit Mikrowellen bestrahlt, ohne daß sie gedreht wurden, indem ein schlitzloses Förderband unter den gleichen Bedingungen verwendet wurde. Das Ergebnis des Vergleichs beider Versuche ist in Tabelle I und in Fig. 7 angegeben. Es ist gezeigt, daß beim Arbeiten ohne Drehen der Ampullen die Temperatur im Bodenteil der Ampulle niedrig war, jedoch die Oberfläche der medizinischen Flüssigkeit in der Ampulle teilweise hohe Temperatur hatte, und die Flüssigkeitstemperatur in der Ampulle nicht gleichmäßig war. Andererseits ist gezeigt, daß beim Drehen der geneigten Ampulle die gesamte medizinische Flüssigkeit in der Ampulle gleichmäßig erhitzt wird. In Fi g. 7 bedeutet der gestrichelte Teil, daß hier keine Verfärbung des wärmeempfindlichen Anstriches erfolgte. Die Werte für F i g. 7 sind wie folgt:

F i g. 7-A nicht gedreht, Mikrowellenleistung 1,3 kW, wärmeempfindlicher Anstrich 110⁰C, Flüssigkeitsobernächenieinperaiur 132 bis 133°C

Fig. 7-8 nicht gedreht, Mikrowellenleistung 1,5 kW, wärmeempfindlicher Anstrich 140°C, Flüssigkeitsoberflächentemperatur 145 bis 146° C

Fig. 7-C gedreht, Mikrowellenleistung 13 kW, wärmeempfindlicher Anstrich 110° C, Flüssigkeitsoberflächentemperatur 125 bis 127° C

Verfärbungstemperatur des
Anstriches

Leistung

(KW)

Neigungswinkel der Ampulle Oberflächentemperatur der
Flüssigkeit

Verfärbung des wärmeempfindlichen Anstriches

!,3

70
60

45

132-133 Fig. 7A (unter 110 C im

Bodenteil der Ampulle)

	9	Leistung	22 58	940	10
Fortsetzung		(KW)
	Verfarbungs- temperatur des Anstriches	1,5	Neigungs winkel der Ampulle	Oberflächen- temperatur di;r Flüssigkeit	Verfärbung des wärmeempfindlichen Anstriches
	C		η	( C)
Nicht gedrehi	140	1,3	70 60	145-146	Fig. 7B (unter 140 C im Bodenteil der Ampulle)
			45
Gedreht	110	1,5	70 60	125-127	gleichmäßig verfärbt (über IIO C in der gesamten Ampulle
			45		Fig. 7C (unter 110 C im Bodenteil der Ampulle)
	110	70	132-133	gleichmäßig verfärbt (über 110 C
		60		in uci yc-Hinucii ampulle/

45

Beispiel 2

Es wurden 2 Gruppen einer großen Menge von farblosen transparenten Glasampullen mit jeweils 2 ml einer physiologischen Salzlösung als Inhalt verwendet. In einer Gruppe war der Unterschied in der Form der Ampulle, insbesondere bezüglich der Kapazität des Halsteils, besonders klein. In der anderen Gruppe wurde keine solche Auswahl vorgenommen. Unter Verwendung der gleichen Vorrichtung wie im Versuch 1 wurde jede Ampulle auf durchschnittlich 120⁰C erhitzt, indem die Ampullen kontinuierlich bei einer Fördergeschwindigkeit von 1,2 m pro Minute durch einen Wellenleiter geführt wurden, in welchen Mikrowellen mit einer Leistung von 1,5 kW eingestrahlt wurden, während die Ampulle mit 30 Upm seitlich gerollt und horizontal geneigt wurde. Die Verweilzeit im Wellenleiter betrug 12 Sekunden pro Ampulle bzw. 80 Ampullen pro Minute. Die Temperatur im mittleren Teil der Oberfläche der Füllflüssigkeit in jeder Ampulle wurde mit einem Oberflächenthermometer gemessen. Es wurde festgestellt, daß in der untersuchten Gruppe, in welcher die Form der jeweiligen Ampullen gleichmäßig war, die Abweichungen der Flüssigkeitsoberflächentemperatur gering war (etwa ± 2 bis 3°C), daß jedoch in der Gruppe nicht besonders ausgesuchter Ampullen die Differenz der Flüssigkeitsoberflächentemperatur in jeder Ampulle beträchtlich größer war und ±7 bis 8° C erreichte. Der Einfluß der ungleichmäßigen Gestalt jeder Ampulle, insbesondere des Unterschieds in der Kapazität des Halsteils, war beträchtlich.

Beispiel 3

Eine Bakterienkultur von bacillus Subtilis PCl-219 wurde in Phosphorsäurepufferlösung (vom pH 7,2), die aus einer wäßrigen Lösung von 1,77% Kaliumphosphat und einer wäßrigen Lösung von 3,56% Natriumphosphat bestand, suspendiert Die Suspension wurde in eine farblose transparente Ampulle von 2 ml Fassungsvermögen eingebracht Vor dem Erhitzen wurde die Ampulle umgekehrt, um das Innere des Halsteils der zu untersuchenden Ampulle zu benetzen. Unter Verwendung der in F i g. 1 und 2 gezeigten Vorrichtung, wobei die in F i g. 3 gezeigte Transporteinrichtung verwendet wurde, wurden die oben erwähnten zu untersuchenden Ampullen um 70° geneigt und kontinuierlich bei einer Transportgeschwindigkeit von 0,99 m pro Minute durch einen Wellenleiter geführt, in welchem Mikrowellen mit einer Leistung von 1,67 bzw. 1,88 kW eingestrahlt wurden. Die Verweilzeit im Wellenleiter betrug 14,5 Sekunden/Ampulle bzw. 33 Ampullen/Minute. Dabei wurden die Ampullen mit 25 Upm gedreht. Dann wurden sie unmittelbar umgekehrt, so daß der Halsteil jeder Ampulle mit der heißen Flüssigkeit 3 Sekunden bei einer behandelten Gruppe gefüllt werden konnte.

Als Kontrollgruppe wurden andererseits gleiche Ampullen mit Mikrowellen unter den gleichen Bedingungen lediglich bestrahlt, wobei jedoch nicht die oben erwähnte Vornetzbehandlung durchgeführt wurde.

Die Sterilisationswirkung in den Ampullen der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe wurde nach der Sterilitätsprüfungsmethode der Japanese Pharmacopeia (japanisches Arzneimittelbuch) untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle Il angegeben. In der Tabelle bedeutet ( -) das Bestehen des Sterilitätstestes und (+) bedeutet das Versagen. Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, wurde auch die Temperatur der Flüssigkeit in den Ampullen gemessen, nachdem die Ampullen unmittelbar nach der Bestrahlung mit Mikrowellen bei der behandelten Gruppe umgekehrt worden waren, und bei der Kop.trollgruppe wurde säe unmittelbar nach der Bestrahlung mit Mikrowellen gemessen.

Tabelle II

Versuch	Leistung	Steri	lemperatur
Nr.		litäts-	der Flüssigkeit
		test	in der
			Ampulle
	KW		(C)

Behandelte Gruppe

1
2
3
4

10

1,67

1,88

121-122

132-133

Fortsetzung

Versuch	Leistung	Steri	Temperatur
Nr.		litäts-	der Flüssigkeit
		test	in der
			Ampulle
	KW		(c·)

Kontroll	Il
gruppe	12
	13
	14
	15
	16
	17
	18
	19
	20

1,67

1,88

121,5-122

135-137

Beispiel 4

Farblose transparente Glasampullen, die jeweils mit 2 ml einer physiologischen Salzlösung gefüllt waren, wurden kontinuierlich mit einer Fördergeschwindigkeit von 1,2 m pro Minute durch einen Wellenleiter geführt, in welchem Mikrowellen von 1,3-kW-Leistung eingestrahlt wurden. Die Verweilzeit im Wellenleiter betrug 12 Sekunden/Ampulle bzw. 80 Ampullen/Minute. Dabei wurden die Ampullen mit 30 UpM seitlich gerollt und waren um 70° zur Senkrechteti geneigt. Es wurde die gleiche Vorrichtung wie in Beispiel 1 verwendet. Auf diese Weise wurde ein Injektionspräparat der physiologischen Salzlösung hergestellt. Die Temperatur, die in der Lösung in jeder Ampulle durch die Mikrowellenbestrahlung erreicht wurde, lag im Bereich von 122,5 + 2,5°C, und keine Ampulle brach. Alle Ampullen bestanden den Sterilitätstest gemäß Japanese Pharmacopoeia.

Beispiel 5

Ein injizierbares Präparat von destilliertem Wasser wurde durch die gleiche Behandlung wie im Beispiel 4 erhalten, indem 3 ml destilliertes Wasser anstatt 2 ml der physiologischen Salzlösung von Beispiel 4 verwendet wurden. Die im Ampulleninhalt erreichte Temperatur und die Ergebnisse des Steriiitätstestes lagen genau im gleichen Bereich wie im vorhergehenden Beispiel.

Beispiel 6

Ein Injektionspräparat wurde durch die gleiche Behandlung wie im Beispiel 4 hergestellt mit der Ausnahme, daß eine wäßrige Lösung von 1% Natriumcarbazochromsulfonat anstatt der physiologischen Salzlösung verwendet wurde, und die Mikrowellenleistung 1,5 kW betrug.

Die in der Flüssigkeit in jeder Ampulle erreichte Temperatur lag im Bereich von 120±3°C und keine Ampulle brach. Alle Ampullen bestanden die Sterilitätspriifung, die wie im Beispiel 4 durchgeführt wurde.

Beispiel 7

in Ampullen aus farblosem transparentem Glas, die jeweils mit 2 ml einer physiologischen Salzlösung für Injektionszwecke gefüllt waren, wurden kontinuierlich mit einer Fördergeschwindigkeit von 1,2 m pro Minute durch einen Wellenleiter geführt, in welchem Mikrowel-

ii len mit einer Leistung von 1,3 kW eingestrahlt wurden. Die Verweilzeit im Wellenleiter betrug 12 Sekunden/ Ampulle bzw. 80 Ampullen/Minute. Die Ampullen wurden dabei seitlich mit 30 UpM und bei einer Neigung von 70° zur Senkrechten mil der gleichen Vorrichtung.

:ii wie in Beispiel 3, gerollt. Dann wurden sie auf einen Neigungswinkel von 100° eingestellt, indem der Mechanismus zur Einstellung des Ampullenneigungswinkels benutzt wurde, der in F i g. 3 gezeigt ist, und für 3 Sekunden mit der heißen Flüssigkeit im Halsteil

r, gefüllt.

Die Temperatur, welche die Flüssigkeit in jeder Ampulle durch die Bestrahlung mit Mikrowellen erreichte, lag im Bereich von 122,5±2,5°C, und keine Ampulle brach. Alle Ampullen bestanden die Sterilitäts-

iii prüfung gemäß Japanese Pharmacopoeia.

Beispiel 8

Ein injizierbares Präparat von destilliertem Wasser wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 behandelt,

κ, indem 3 ml destilliertes Wasser anstatt 2 ml der physiologischen Salzlösung von Beispiel 7 verwendet wurden. Die in der Flüssigkeit in jeder Ampulle erreichte Temperatur und die Ergebnisse der Sterilitätsprüfung in diesem Beisoiel waren genau wie im

ad vorhergehenden Beispiel.

Beispiel 9

Ein Injektionspräparat wurde mittels der gleichen Behandlung wie in Beispiel 7 hergestellt i.iit der

4> Ausnahme, daß eine wäßrige Lösung von 1,0% Natriumcarbazochromsulfonat anstelle der physiologischen Salzlösung von Beispiel 7 verwendet und die Mikrowellenleistung auf 1.5 kW eingestellt wurde.
Die in der Flüssigkeit in jeder Ampulle erreichte

in Temperatur lag im Bereich von 123 ±3°C und keine Ampulle brach. Alle Ampullen bestanden die Sterilitätsprüfung, die wie in Beispiel 7 durchgeführt wurde.

Hierzu 4 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Sterilisation von Flüssigkeit enthaltenden Ampullen mit einem Halsteil durch Drehen der Ampullen um ihre Längsachse und Bestrahlung mit Mikrowellen, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampullen während der Mikrowellenbestrahlung in einem derart geneigten Zustand gehalten werden, daß keine Flüssigkeit in den Halsteil eintritt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampullen während der Bestrahlung mehrmals gedreht werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampullen unter einem Neiguings- winkel von 45 bis 75° zu der Senkrechten bestrahlt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampullen unter einem Neigiiingswinkel vor 60 bis 70° zu der Senkrechten bestrahlt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß unmittelbar nach der Bestrahlung der Halsteil der Ampullen mit der erhitzten, in der Ampulle befindlichen Flüssigkeit gefüllt wird.

6. Vorrichtung zur Sterilisierung von Flüssigkeit enthaltenden Ampullen, bestellend aus einer Milcrowellenquelle, einer Heizkammer, die mit der Mikrowellenquelle in Verbindung steht, einer Fördereinrichtung, mit welcher die mit Flüssigkeit gefüllten Ampullen durch die Heizkammer geführt werden und einer Einrichtung, mit welcher die Ampullen um ihre Längsai <se gedreht wenden, dadurch gekennzeichnet daß die Fördereinrichtung (7, 8) in der Weise drehbar is» daß die Ampullen derartig geneigt werden, daß die in ihnen enthaltene Flüssigkeit nicht in den Halsteil eintritt, während sie in der Heizkammer (la, \b) mit Mikrowellen bestrahlt werden.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Einrichtung (12, 13, 14) anschließend an die Heizkammer (la, \b) vorgesehen ist, mit welcher die Ampullen derartig geneigt werdevi können, daß ihre Halsteile mit der in ihnen enthaltenen erhitzten Flüssigkeit gefüllt werden.