DE2258940C3

DE2258940C3 - Verfahren und Vorrichtung zur Sterilisation von Flussigkeit-enthaltenden Ampullen

Info

Publication number: DE2258940C3
Application number: DE2258940A
Authority: DE
Inventors: Kanae Toyonaka Osaka Murakami; Teruo Saitama Murayama; Tokuo Tokio Takahashi; Isamu Kyoto Utsumi
Original assignee: Nihon Denshi KK; Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Jeol Ltd; Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1971-12-01
Filing date: 1972-12-01
Publication date: 1980-02-07
Also published as: NL165055B; DE2258940A1; GB1392488A; NL165055C; US3885915A; CH559549A5; IT975911B; DE2258940B2; FR2166973A5; NL7216260A

Description

Sterile flüssige pharmazeutische Präparate, wie ίο Injektionspraparate. werden im allgemeinen durch Erhitzen mit Wasserdampf oder anderen Medien sterilisiert. Hält der aktive Bestandteil des Präparats eine Hiuesterihsierung nicht aus. dann ist man gezwungen, das Präparat aseptisch herzustellen. -,5

Aus der DF PS 20 29 792 ist es bok ;.int. cmc injizierbare Losung, die in einer Ampi'He oder einem anderen verschlossenen Behälter enthalien ist. mit Mikrowellen mit einer Frequenz von etwa 300 bis tO 000 MH/ /11 bestrahlen. Dabei wird die ' ösung sehr f,n Pasch auf hohe iemperaturen erhitzt was verschiedene Vorteile· bedingt So wiid diel Lösung rasch und vollständig· tiidil; nur durclrdie Störilisatiortswirküng der Mikrowellen selbst sterilisiert vielmehr erfolgt auch eine Versetzung'von aktiven in dem Präparat vorliegen- r-, dcn>Pyfog.eneti, die nur schwierig /ti entfernen sind.

Bei der Durchführung dieses Vcffiihncns hat es sich

Ih henitisgcstcllt, thill selbst hei einer guten Kontrolle der Bestrahlungsbedingungen mit Mikrowellen sowie bei Einhaltung konstanter Bedingungen bei der Ampullenzufuhr eine partielle Erhitzung eines Teils der Ampullen erfolgt, insbesondere wenn viele Ampullen sterilisiert werden, wobei diese partiell erhitzten Ampullen brechen. Auch dann, wenn die Ampullen bestrahlt werden, während sie auf einem Förderband liegend gerollt werden, ist die Temperatur der in ihnen enthaltenen Präparate teilweise ungleichmäßig.

Die ebenso wie die obengenannte DE-PS 20 29 792 als älteres Recht zu wertende DE-OS 21 27 112 betrifft ein Verfahren zur Sterilisierung des Innenraums eines einen fluiden Stoff enthaltenden Behälters, bei dem im Inneren ein nicht ausgefüllter Raumbereich vorhanden ist Charakteristisch für dieses Verfahren ist die Bewegung einer Haltevorrichtung für den Behälter in einer solchen Weise, daß das in dem Behälter enthaltene Fluid sämtliche Behälterinnenwände wenigsten« einmal benetzt, während die Haltevorrichtung durch eine mit Mikrowellenenergie beaufschlagte Strecke läuft. Während der Bestrahlung tritt falls Ampullen verwendet werden, das Fluid in den Halsteil ein, da die Ampullen durci. Zentrifugalkräfte gedr.:,t werden, während erfincLTigsgemäß postuliert wird, daß wänrenc der Bestrahlung kein Fluid in den Halsteil eintreten darf. Darüber hinaus erfolgt erfindungsgemäß die Drehung der Ampullen um it "e Längsachse, was im Falle der genannten älteren Anmeldung nicht der Fall ist.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Sterilisation von Flüssigkeit enthaltenden Ampullen zu schaffen, bei dessen Durchführung bzw. Anwendung ein gleichmäßi ges Erhitzen des Inhalts der Ampullen erfolgt, so daß einesteils die Ampullen nicht mehr zerstört werden und andererseits ihr Inhalt durch eine ungleichmäßige Erhitzung keinen Schaden erleidet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gemäß den Ansprüchen gelöst.

Gemäß der Erfindung wird also eine Flüssigkeit enthaltende Ampulle mit Mikrowellen von etwa 300 bis 10 000 MHz für eine kurze Zeit bestrahlt, während diese Ampulle unter solcher Neigung, daß die Flüssigkeit nicht in den verjüngten Halsteil der Ampulle eintritt, rotiert. Dadurch werden die Unterschiede in der Temperatur der Flüssigkeit nicht nur zwischen den jeweiligen Teilen m jeder Ampulle, sondern auch zwischen verschiedenen Ampullen am ein Minimum gebracht, und der Ampulleninhult kann wirksam sterilisiert werden, ohne daß die oben erwähnten Schwierigkeiten auftreten.

Bei der Sterilisierungsmethode gemäß der Erfindung kann der Neigungswinkel der Ampulle mehr als etwa 45 /ur Senkrechten sein. Damit die Flüssigkeit nicht m den verjüngten Halsteil der Ampulle eintritt, sollte der Neigungswinkel geringer als etwa 7V oder vor/ugswei se geringer als etwa 70' zur Senkrechten sein, obwohl dies etwas von der Art und Kapazität der Ampulle und dem Inhalt an Flüssigkeit abhängt. Es ist durch Versuche bestätigt worden, daß innerhalb des oben erwähnten Bereichs die Temperaturverteilung- in der Flüssigkeit in jeder Ampulle um so gleichmäßiger wird^je größer der Neigungswinkel-ist;..und auch der Effekt der Bewegung der Flüssigkeit in der Ampulle durch die, Rotation der Ampulle Um so größer wird. Von diesem Standpunkt aus ergeben sich die optimalen Bedingungen im Falle eines Neigungswinkels von etwa60 bis 70°.

Die Anzahl der Umdfehungen der Ampulle kann geeignet durch die Ausgangsleistung der für die

E istn-hltinj angewandten Mikrowellen und die Bestrahlungsbedingungen bestimmt werden. Wie aus den späteren Beispielen ersicltlich wird, ist es wünschenswert, die Bedingungen - zu wählen, daß die Ampulle mehrere Umdrehungen 'rend der Bestrahlung mit den Mikrowellen mache ■.< -λ *

Wenn die Ampulle mii , ι ell«: unter solchen Bedingungen bestrahlt wii'd, aab . Temperatur der Flüssigkeit in der Ampulle etwa IJO C oder vorzugsweise 130 +5'C betragen kann, kann die Flüssigkeit perfekt sterilisiert werden.

Der Hauptgrund, warum eine gleichmäßige eindeutige Sterilisierungsbehandlung nach der oben erwähnten Methode der Erfindung möglich ist, dürfte aufgrund der durchgeführten Untersuchungen der folgende sein:

Eine Ampulle hat einen breiten Behälterteil mit großem Durchmesser und einem engen Halsteil. Die in den Halsteil eingetretene Flüssigkeit kann wegen der Oberflächenspannung nicht leicht wieder heraus, selbst wenn die Ampulle umgekehrt wird. Wenn daher die Ampullen in beliebiger Lage zugeführt werden, liegen in unregelmäßiger Folge Ampullen vor, die mit F'üssigkeit in Hals·. ^iI refüllt oder nicht gefüllt sind.

Es wird angenommen, daß bei Bestrahlung solcher regellos vorliegender Ampullen mit Mikrowellen selbst bei konstanter Aufrechterhaltung von Bestrahlungszeit. Bestrahlupgsleistung und Ampullentransportgeschwindigkeit ein unregelmäßiger Temperaturanstieg durch die unregelmäßige Absorption von Mikrowellen in jeder Ampulle nicht vermieden werden kann, was das teilweise Überhitzen in der Ampulle und schließlich den Pruch derselben hervorruft.

Wenn die Ampullen aufrecht mit Mikrowellen bestrahlt werden, wird die Ungleichheit des Effektes der Absorption von Mikrowellen, der durch das gelegentliehe Eintreten der Flüssigkeit in den Halsteil der Ampul!- hervorgerufen w rrd. wie dies oben erwähnt ist. vermieden. Es wurde jedoch festgestellt, daß in diesem Fall die Temperatur der Flüssigkeit im Bodentcil der Ampulle ungenügend hoch steigt, so daß eine unerwarlet hohe Temperaturdifferenz zwischen oberem und unterem Teil der Flüssigkeit erzeugt wird, die 15" C be;rager. kann, selbst wenn die Flüssigkeil in einer Ampulle kleiner Kapazität rotiert v. ird. oder sogar etwa 45°C unter stationären Bedingungen. Diese <\rbeitsweise kann also kaum als Methode /ur Sterilisierung von λ -ipul'cn angewandt werden.

ι erncr besieht in der Form einer Ampulle gewöhnlich c. c Differenz von etv.a IU% selLs! im Querschnitt des b-eiten 3ehälterteils. uid es treten oft betrachtliche A¹ weic.ungen in Form und Kapazität des abeeschmol-/L ^Λπ ~"eils auf. insbesondere an der S; u/r los Halses. o. ange daher wie üblic¹, c'ip Ampulle), 'on/oniül auf ein Förderband aufgebract 1 ur.c' so befördert werden, wir I die Flüssig¹ ff in der, Hahteil eintrete., unj selbst wer η bei der Bestrahlung der Ampulle- m" \V mwellen dies. ' raftig bewept ur.d seitlich gerollt werden, ist .ier Rffelt der ungleichmäßigen Absorption von Mikrowellen unvermeidbar, der durch die ί ngleiclirpa ßiiikeit der Gestalt des Halsteils hervorgerufen wird.

Andererseits wird im Verfahren der Erfindung angenommen,, daß bei spezieller Form des Ampullentransporteaunter Drehung der geneigten Ampullen der Nachteil vermieden wird, daß Flüssigkeit in den Halsteil der Ampulle eintritt Und der Effekt der gleichmäßigen Tempefälürvcrleiluri^ wird durch ausreichende Bewegungder Flüssigkeit in der Ampulle erzielt.

Es wurde auch bel· ddt* oben erwähnten Methode festgestellt daß beim Verschließen einer Ampulle durch Abschmelzen der Spitze der Ampulle und sofort anschließende Sterilisation der Ampulle, wie sie ist, das Innere des Halsteils der Ampulle durch das Erhitzen zum Zeitpunki des Abschmelzen steril zu halten ist und daher kein Nachteil besteht, daß jedoch im Falle der Benetzung der Innenfläche des Halsteils der Ampulle durch das Rollen der Ampulle, während sie gefördert wird oder durch irgendeine andere Ursache nach dem IQ Verschließen die Sterilisation des Inneren des Halsteils gelegentlich unvollständig sein kann, wie dies die späteren Beispiele noch zeigen. In einem solchen Fall kann die Flüssigkeil in der Ampulle durch Bestrahlung der Ampulle mit Mikrowellen für eine kurze Zeit nach der oben erwähnten Methode erhitzt werden, und das Innere des Halteteils der Ampulle kann erhitzt werden durch Wärmeleitung von der erhitzten Flüssigkeit, indem das Innere des Halsteils der Ampulle mit dieser heißen Flüssigkeit gefüllt wird. Dadurch werden nicht nur die Temperaturunterschiede >n der Flüssigkeit zwischen den jeweiligen Teilen jedtf Ampulle, sondern auch die Temperaiurdifferenzen der eingeschlossenen Flüssigkeit zwischen verschiedenen Ampullen auf ein Minimum gebracht, und das Innere der die Flüsigkeit einschließenden Ampullen kann wirksam sterilisiert werden.

Derartige Flüssigkeit enthaltende Ampullen werden

mit Mikrowellen bestrahlt, indem sie durch eine Heizkammer geführt werden, beispielsweise einen Wellenleiter oder Hohlleiter, in den Mikrowellen eingestrahlt werden.

Als Mittel zur Förderung der Flüssigkeitsampullen unter Drehen in geneigtem Zustand im oben erwähnten Winkel kann beispielsweise eine Ampullenfördervorrichtung oder Unterstützungsvorrichtung angewandt werden, die aus einem Förderband, einer Ampullenführungsschiene od jr einer sonstigen Ampullenführung, die im gewünschten Grad geneigt ist, und einer Abstützung, welche das Herabfallen der Ampulle verhindert, und die in solcher Lage angebracht ist, daß sie dem Bodenteil der Ampulle entspricht, einer Vorrichtung, »eiche die Umfange jeder Ampulle gegen die Fortbewegungsrichtung der Ampullen auf der Ampullenfördervorrichtung oder Stützvorrichtung drückt, einer Einrichtung, um die Ampullen in die Fortbewegungsrichtmg zu iiehen. indem die Reibung mit der Seite der Ampulle ausgenutzt wird, oder einem System zur Ampullenbeförderung durch geeignete Kombination irgendwelcher dieser Einrichtungen mit einer Einrichtung zum Ziehen der Ampullen in einer Richtung umgekehrt zur Fortbewegungsncht:ing besteht. Es kann auch ein Ampullenfördersystem durch eine Kombination säulen förmiger oder zylindrischer Fordereinrichtungen, wie eines Schneckenförderers mit spiralig ausgebildeten Schützen oder Nuten am äußeren Umfangsieil mit cner Ampullenstiitzführung angewandt werden, welches die Ampullen im geneigten Zustand trägt.

Als Mittel /um Füllen des Halsteils einer Ampulle mn einer Flüssigkeit u"n,i tclbar nach dem Bestrahlen der Mi Flüssigkeitsampulle π κ Mikrowellen kann beispielswei se ein System angewandt werden, in welchem die Ampulle gerollt und transportiert wird. iiVdem der Neigungswinkel der Ampulle durch Veränderung des Ampullenunterstützungswinkels eines Förderbandes, der Ampullenführuns °der der Ampullenführungsschiene verändert wird, oder es wird eine Ampullenförderanlage oder Stützungseinrichtung durch geeignete Kombi nation dieser Elemente ansewandt.

In der Zeichnung ist die Erfindung näher erläutert. Es bedeutet

Fig. i einen schematischen Querschnitt eines Hauptteils einer Vorrichtung gemäß der Erfindung,

Fig.2 eine schematische Seitenansicht der Vorrichtung von Fig. 1,

Fig.3 und 4 jeweils eine schematische perspektivische Ansicht, die eine Ampullentransporteinrichtung und einen Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels der Ampullen zeigen.

Figj5(A), (B) und (C) zeigen die aufeinanderfolgenden Stellungen der Ampulle, die während des erfindungsgemäßen Sterilisierungsprozesses eingenommen werden müssen,

Fig.6 ist eine schematische perspektivische Ansicht und zeigt eine weitere Ausführungsform eines Mecha-

C »II
"6

Ampullen und

F i g. 7A, B und C zeigen jeweils die Verfärbung eines wärmeempfindlichen Anstriches, der auf die Ampullenoberfläche aufgebracht ist.

Die Erfindung soll ausführlicher unter Bezugnahme auf die in Fig. 1 bis 5 gezeigte Ausführungsform beschrieben werden. In Fig. 1 bedeuten die Bezugszeichen la und 16 rechteckige Wellenleiter, die an einem Ende mit jeweils unabhängigen Quellen 2a und 26 fur Mikrowellen oder mit gemeinsamen Quellen für Mikrowellen verbunden sind und am anderen Ende jeweils mit Mikrowellenabsorbern 3a und 3b, beispielsweise Wasser, verbunden sind. In diesem Fall kann auch eine Einrichtung zur Fortpflanzung von überschüssigen Mikrowellen zum benachbarten Wellenleiter eingepaßt werden anstelle des Mikrowellenabsorbers 3a, so daß der Verlust an Mikrowellen vermindert wird. Ferner können die Mikrowellenenergien zu den jeweiligen Wellenleitern in Richtungen gestrahlt werden, die sich voneinander unterscheiden, oder in der gleichen Richtung. Im mittleren Teil der beiden Seitenwandungen in der Längsrichtung des Wellenleiters sind enge lanee Schlitze 4a und Ab (in F i & 2 ist nur 4a gezeigt) ausgebildet, und Einrichtungen 5a, 5b, 5c und 5d zur Abschwächung von Mikrowellen sind vorgesehen, um die Mikrowellenenergie, welche durch diese Schlitze leckt, abzuschwächen.

F i g. 3 und 4 zeigen vergrößerte Teilansichten einer Fördereinrichtung, mit weicher Ampullen 6a, 6b und 6c gerollt und fortbewegt werden, und einen Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels der Ampullen. In F i g. 3 besteht die Ampullenfördereinrichtung aus einer Förderstütze 7 und einem Förderer 8, der sich in der durch den Pfeil angedeuteten Richtung auf der Stütze bewegt. Dieser Förderer 8 ist mit Andruckplatten 9a und 96 versehen, um Ampullen auf den Seiten anzudrücken und sie zu rollen sowie mit Haltern 10a und 106, weiche das Herausfallen der Ampullen verhindern.

Ein Ampuilenhalterungsteil 11a oder 116 mit einem Abstand, der etwas größer ist als der Durchmesser des BehäJterteils einer Ampulle, ist zwischen benachbarten Andruckplatten (ζ. B. 9a und Sb) vorgesehen, so daß bei Bewegung des Förderers 8 in der durch den Pfeil angegebenen Richtung durch einen geeigneten Antrieb (nicht gezeigt) die in den Ampullenhalteteil eingebrachten Ampullen kontinuierlich den oben erwähnten Wellenleitern 1 a und 16 durch die Schlitze 4a und 4b (in Fig.2 ist nur 4a gezeigt) zugeführt werden können, während sie seitlich durch die Reibung zwischen der Seite der Ampulle und der Förde stütze 7 gerollt werden. In den jeweiligen Wellenleitern wird Mikrowel

lenenergie von unabhängigen Mikrowellenuuellen oder gemeinsamen Mikrowellenquellen so eingestrahlt, daß die von der oben erwähnten Ampuilenfördereinrichtung zugeführten Ampullen nacheinander mit Mikrowellen bestrahlt werden,

Fig.4 zeigt ein weiteres Beispiel einer Ampullenfördereinrichtung, in welcher die Ampullen durch einen mit Schlitzen versehenen Bandförderer 8, der Schlitze 16a und 160 aufweist, und eine FöHcrsV-f-c 7 seitlich gerollt und transportiert werden, i'ir n.it Schlitzer versehene Bandförderer 8 ist mit Stutzen >".3. -Ob zjr Verhinderung des Herauffaliens tier Ampulle jnd mit And> ' :inrichtungen Ja, 96 versehen, um den Umfang jeder /-»mpulle auf der Seile anzudrücken und sie in der gleichen Weise zu rollen, wie die in Fig. 3 gezeigte Einrichtung. Der mit Schlitzen versehene Bandförderer iranSpOFiicf i uic i-ii

ΐνϋΐϊΐϊΓίυϊΕΓιΐΰι ι

mittels einer geeigneten Antrie^l>^'>rrichtung (nicht gezeigt) durch die oben jrwihnien Wellenleiter durch die Schlit/e 4a und 6, so daß ..-ie Ampjllen in di<. Wellenleiter la und Xb eingeführt werden, wäh-end sie seitlich d:rch J^;e Reibung z-vischsn dem Umfang der Ampul'e u.'d ier Förderstütze 7 gerollt werden. Wenn die FOrderstiitze 7 kontinuierlich in einer Richtung umgekehrt zur Foribewegungsrichtur.g bewegt wird, kann Jh Anzah! der Umdrehungen der Ampulle erhöht werden, so da3 die Temperatur der Flüssigkeit in der Ampulle gleichmäßiger gemacht werden kann. In den jeweiligen Wellenleitern wird Mikrowellenenergie von unabhängigen Mikrowellenquelltn oder gemeinsamen Mikrowellenquellen so eingestrahlt, daß die von dem mit Schlitzen versehenen Bandförderer 8 zugeführten Ampullen mit Erfolg bestrahlt werden.

Wenn die Ampullen durch die jeweiligen Wellenleiter gehen, absorbieren sie Mikrowellenenergie, so daß ihre Temperatur erhöht wird. Wenn sie durch alle Wellenleiter geführt wurden, sind sie auf eine festgesetzte Temperatur erhitzt. Wenn Mikrowellenabsorber 3a und 36 an den Enden der Wellenleiter vorgesehen sind, werden die überschüssigen Mikrowellen absorbiert, so daß die durch den anderen Wellenleiter gehenden Ampullen nicht übermäßig erhitzt werden und brechen, indem sie mehr als die festgesetzte Menge an Mikrowellenenergie absorbieren.

Die mit den in F i g. 3 oder 4 gezeigten Einrichtungen transportierten Ampullen, die in den WeUenleitern erhitzt sind, werden dann dem Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels der Ampullen zugeführt, der auf der linken Seite von F i g. 3 gezeigt kt Ein

so solcher Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels ist mit einem Führungsstab 12 für das untere Ampullenende versehen, um den Boden jeder Ampulje gegen die senkrechte Richtung anzuheben, raid ein ausgeschnittener Teil 13 ist in einem Teil der Förderstütze 7 vorgesehen, um die Spitze des Halsteils jeder Ampulle abzusenken. Ein Stab 14, der den Ampullenhals unterstützt, ist im ausgeschnittenen Teil 13 vorgesehen. Wenn Ampullen kontinuierlich diesem Mechanismus zur Einstellung der AmpuIIenneigung durch die oben erwähnte Fördereinrichtung zugeführt werden, wird der untere Teil des Ampullenkörpers durch den Führungsstab 12 für das Ampullemmterteil senkrecht nach oben geschoben, imd die Spitze des Halsteils der Ampulle wird gleichzeitig unter-die Ebene der Förderstütze 7 abgesenkt, so daß heiße Ffössigkeit in der Ampulle schnell unter tang der Schwerkraft in den Halsteil der Ampulle ffießen kann, mn ihn zu füllen.

Der Prozeß zur Sterilisation des Ainpulleninnenfauliies in einem solchen Fall ist in Stufen gemäß dem Wechsel des Neigungswinkels der Ampulle in Fig.5 gezeigt. F i g. 5(Ä) zeigt eine in den Wellenleiter durch die obeti erwähnte Fördereinrichtung eingeführte Ampulle, so wie sie mit Mikrowellen bestrahlt wirdi (B) zeigt die Ampulle, deren Neigungswinkel durch den oben erwähnten Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels unmittelbar nach der Bestrahlung mit Mikrowellen eingestellt ist, damit die heiße Flüssigkeit in den Halsteil eintritt, und (C") zeigt eine Ampulle, die auf den Neigungswinkel zurückgeführt ist. nachdem die Umstellung des Neigungswinkels durch den I Jmsteilmechanismus wieder aufgehoben ist.

Fin solcher Mechanismus, wie er in teilweise vergrößerter Ansicht in Fig. 6 dargestellt ist, kann als Mechanismus zur Einstellung bzw. Umstellung des Neigungswinkels der Ampullen ebenfalls angewandt werden. Der in Fig. 6 gezeigte Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels ist eine Einrichtung, bei welcher eine Auskehlung 15 in Form eines sanft geneigten Abhanges in einem Teil der Förderstütze 7 vorgesehen ist, und der gleiche Führungsstab 12, wie er oben erwähnt ist, in einer Stellung vorliegt, in welcher die untere Seite des Ampullenkörpers die Aussparung berührt. Auch bei Verwendung dieses Mechanismus zur Einstellung des Neigungswinkels kann man bewirken, daß die heiße Flüssigkeit in den Halsteil der Ampulle fließ·.

In einer Sterilisationsvorrichtung gemäß der Erfindung, wie oben erwähnt, können Ampullen durch eine Heizkammer oder einen Wellenleiter geführt werden, worin Mikrowellen eingestrahlt werden, während sie in geneigtem Zustand rotiert werden, so daß die im Inneren befindliche Flüssigkeit nicht in den Halsteil der Ampulle eintritt, jedoch in der Ampulle während der Bestrahlung mit Mikrowellen gut bewegt werden kann. Daher wird eine gleichmäßige Absorption der Mikrowellen in jeder Ampulle erzielt, und die Ampulle kann ohne Bersten perfekt sterilisiert werden. Ferner kann durch An-.vcndun" der Einrichtungen "etnäß Fi" 3 oder 6 der Halsteil der Ampulle mit der heißen Flüssigkeit aus dem Ampulleninnern gefüllt werden, indem der Neigungswinkel der Ampulle sofort nach Bestrahlung der Ampullen mit Mikrowellen vergrößert wird. Daher kann sogar das etwa unvollständig sterilisierte Innere des Halsteils der Ampulle mit der heißen Flüssigkeit sterilisiert werden, und somit wird das gesamte Innere der Ampulle einwandfrei und eindeutig sterilisiert.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Farblose transparente Glasampullen mit einem inhalt von jeweils 2 ml einer physiologischen Salzlösung

Tabelle I

wurden konfektioniert und auf der Oberfläche mit einem wärmeempfindlichen Anstrich versehen, der sich bei 110 oder 14O⁰C verfärbt. Diese Ampullen wurden kontinuierlich mit eitler Fördergeschwindigkeit von

1.2 m pro Minute durch einen Wellenleiter geführt in welchem Mikrowellen mit einer Ausgangsleistung von

1.3 bzw. 1,5 kW eingestrahlt wurden. Die VerWeil'zeit im Wellenleiter betrug 12 Sekunden/Ampulle bzw. 80 Ampullen/Minute. Während der Bestrahlung wurden die Ampullen mit 30 Upm bei einer Neigung von 70, 60 bzw. 45° zur Senkrechten unler Anwendung der in den Fig. 1 und 2 gezeigten Vorrichtung gedreht, wobei die in F i g. 4 gezeigte Fördereinrichtung verwendet wurde, und die Restenergie der aus 2a eingestrahlten Mikrowellen durch den Teil 3a fortgepflanzt und wieder von 2b gegen 3b eingestrahlt und wiederholt nacheinander in der gleichen Weise fortgepflanzt wurde, so daß die Ämpuiie insgesamt viei ί'Γιάί bestrahlt werden konnte und die durch den letzten Wellenleiter gelangende Restenergie durch einen mit Wasser gefüllten Absorber am Ende absorbiert werden konnte. Die Temperaturverteilung der gesamten Flüssigkeit in der Ampulle und die Temperatur auf der Oberfläche der Flüssigkeit in der Ampulle wurden durch den Grad der Verfärbung des wärmeempfindlichen Anstriches und mit einem Oberflächenthermometer gemessen. Andererseits wurden die gleichen Ampullen mit Mikrowellen bestrahlt, ohne daß sie gedreht wurden, indem ein schlitzloses Förderband unter den gleichen Bedingungen verwendet wurde. Das Ergebnis des Vergleichs beider Versuche ist in Tabelle I und in Fig. 7 angegeben. Es ist gezeigt, daß beim Arbeiten ohne Drehen der Ampullen die Temperatur im Bodenteil der Ampulle niedrig war, jedoch die Oberfläche der medizinischen Flüssigkeit in der Ampulle teilweise hohe Temperatur hatte, und die Flüssigkeitstemperatur in der Ampulle nicht gleichmäßig war. Andererseits ist gezeigt, daß beim Drehen der geneigten Ampulle die gesamte medizinische Flüssigkeit in der Ampulle gleichmäßig erhitzt wird. In F i g. 7 bedeutet der gestrichelte Teil, daß hier keine Verfärbungdes wärmeempfindlichen Anstriches erfolpte. Die Werte für F i g. 7 sind wie folgt:

Fig. 7-A nicht gedreht, Mikrowellenleistung 13 kW, wärmeempfindlicher Anstrich 110° C, Flüssigkeitsoberflächentemperatur 132 bis 133° C

Fig.7-B nicht gedreht, Mikrowellenleistung 1,5 kW, wärmeempfindlicher Anstrich 140° C, Flüssigkeitsoberflächentemperatur 145 bis 146⁰C

Fig.7-C gedreht, Mikrowellenleistung 13 kW, wärmeempfindlicher Anstrich 110° C, Flüssigkeitsoberflächentemperatur 125 bis 127°C

Verfärbungs	Leistung	Neigungs	Oberflächen	Verfärbung des wärmeempfindlichen
temperatur des		winkel der	temperatur der	Anstriches
Anstriches		Ampulle	Flüssigkeit
X	(KW)	(°)	TQ
Nicht gedreht 110	1,3	70	132-133	Fig. 7A (unter 110°C im
		60		Bodenteil der Ampulle)
		45

Fortsetzung

ίο

Verfiifbungstemperaluf des
Anstriches

Leistung

(KW)

Neigungswinkel der Ampulle Oberfiächeri-(emperatur der
Flüssigkeil

(O

Verfärbung des wäfmeempfindiicheh Anstriches

Nicht gedreht 140

1*5

Gedreht

110

I, J

70
60
45

/U

60

45

Beispiel 2

Es wurden 2 Gruppen einer großen Menge von farblosen transparenten Glasampullen mit jeweils 2 ml einer physiologischen Salzlösung als Inhalt verwendet. Jn einer Gruppe war der Unterschied in der Form der Ampulle, insbesondere bezüglich der Kapazität des Halsteils, besonders klein. In der anderen Gruppe wurde keine solche Auswahl vorgenommen. Unter Verwendung der gleichen Vorrichtung wie im Versuch 1 wurde jede Ampulle auf durchschnittlich 120⁰C erhitzt, indem die Ampullen kontinuierlich bei einer Fördergeschwindigkeit von 1,2 m pro Minute durch einen Wellenleiter geführt wurden, in welchen Mikrowellen mit einer Leistung von 1,5 kW eingestrahlt wurden, während die Ampulle mit 30 Upm seitlich gerollt und horizontal geneigt wurde. Die Verweilzeit im Wellenleiter betrug 12 Sekunden pro Ampulle bzw. 80 Ampullen pro Minute. Die Temperatur im mittleren Teil der Oberfläche der Füllflüss'gkeit in jeder Ampulle wurde mit einem Oberflächenthermometer gemessen. Es wurde festgestellt, daß in der untersuchten Gruppe, in welcher die Form der jeweiligen Ampullen gleichmäßig war, die Abweichungen der Flüssigkeitsoberflächentemperatur gering war (etwa ± 2 bis 3°C), daß jedoch in der Gruppe nicht besonders ausgesuchter Ampullen die Differenz der Flüssigkeitsoberflächentemperatur in jeder Ampulle beträchtlich größer war und ±7 bis 8°C erreichte. Der Einfluß der ungleichmäßigen Gestalt jeder Ampulle, insbesondere des Unterschieds in der Kapazität des Halsteils, war beträchtlich.

Beispiel 3

Eine Bakterienkultur von bacillus Subtilis PCI-219 wurde in Phosphorsäurepufferlösung (vom pH 7,2), die aus einer wäßrigen Lösung von 1,77% Kaliumphosphat und einer wäßrigen Lösung von 3,56% Natriumphosphat bestand, suspendiert. Die Suspension wurde in eine farblose transparente Ampulle von 2 ml Fassungsvermögen eingebracht Vor dem Erhitzen wurde die Ampulle umgekehrt, um das Innere des Halsteils der zu untersuchenden Ampulle zu benetzen. Unter Verwendung der in Fig. i und 2 gezeigten Vorrichtung, wobei die in F i g. 3 gezeigte Transporteinrichtung verwendet wurde, wurden die oben erwähnten zu untersuchenden Ampullen um 70° geneigt und kontinuierlich bei einer

145-146 Fig. 7B (unter 140 C im

Bodenteil der Ampulle)

125-127 gleichmäßig verfärbt (über 110 C"

in der gesamten Ampulle

Fig. 7C (unter 110 C" im Bodenteil der Ampulle)

in der gesamten Ampulle)

Transportgeschwindigkeit von 0,99 m pro Minute durch einen Wellenleiter geführt, in welchem Mikrowellen mit einer Leistung von 1,67 bzw. 1,88 kW eingestrahlt wurden. Die Verweilzeit im Wellenleiter betrug 14,5 Sekunden/Ampulle bzw. 33 Ampullen/Minute. Dabei wurden die Ampullen mit 25 Upm gedreht. Dann wurden sie unmittelbar umgekehrt, so daß der Halsteil jeder Ampulle mit der heißen Flüssigkeit 3 Sekunden

jo bei einer behandelten Gruppe gefüllt werden konnte.

Als Kontrollgruppe wurden andererseits gleiche Ampullen mit Mikrowellen unter den gleichen Bedingungen lediglich bestrahlt, wobei jedoch nicht die oben erwähnte Vornetzbehandlung durchgeführt wurde.

Die Sterilisationswirkung in den Ampullen der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe wurde nach der Sterilitätsprüfungsmethode der Japanese Pharmacopeia (japanisches Arzneimittelbuch) untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle Il angegeben. In der Tabelle bedeutet (—) das Bestehen des Sterilitätstestes und (+) bedeutet das Versagen. Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, wurde auch die Temperatur der Flüssigkeit in den Ampullen gemessen, nachdem die Ampullen unmittelbar nach der Bestrahlung mit Mikrowellen bei der behandelten Gruppe umgekehrt worden waren, und bei der Kontrollgruppe wurde sie unmittelbar nach der Bestrahlung mit Mikrowellen gemessen.

so Tabelle II	Versuch Nr.	Leistung KW	Steri- litäts- ■fesi	Temperatur der Flüssigkeit in der Ampulle (C)
55	1 2	1,67	-	121-122
Behandelte 60 ^GnJPP^e	4 5 6 /	1,88	I I I I	132-133
	8 9 10		-

Fortsetzung

Versuch
Nr.

Leistung

Slerilitiilslest

Temperatur
der Flüssigkeit in der
Ampulle

(Q

Kontrollgruppe

11
12
13
14
15
16
17
18
19

1,67

1,88

121,5-122

135-137

Beispiel 4

Farblose transparente Glasampullen, die jeweils mit 2 ml einer physiologischen Salzlösung gefüllt waren, wurden kontinuierlich mit einer Fördergeschwindigkeit von 1,2 m pro Minute durch einen Wellenleiter geführt, in welchem Mikrowellen von 1,3-kW-Leistung eingestrahlt wurden. Die Verweilzeit im Wellenleiter betrug 12 Sekunden/Ampulle bzw. 80 Ampullen/Minute. Dabei wurden die Ampullen mit 30 UpM seitlich gerollt und waren um 70° zur Senkrechten geneigt. Es wurde die gleiche Vorrichtung wie in Beispiel 1 verwendet. Auf diese Weise wurde ein Injektionspräparat der physiologischen Salzlösung hergestellt. Die Temperatur, die in der Lösung in jeder Ampulle durch die Mikrowellenbestrahlung erreicht wurde, lag im Bereich von 122,5 ±2,5° C, und keine Ampulle brach. Alle Ampullen bestanden den Sterilitätstest gemäß Japanese Pharmacopoeia.

Beispiel 5

Ein injizierbares Präparat von destilliertem Wasser wurde durch die gleiche Behandlung wie im Beispiel 4 erhalten, indem 3 ml destilliertes Wasser anstatt 2 ml der physiologischen Salzlösung von Beispiel 4 verwendet wurden. Die im Ampulleninhalt erreichte Temperatur und die Ergebnisse des Sterilitätstestes lagen genau im gleichen Bereich wie im vorhergehenden Beispiel.

Beispiel 6

Ein Injektionspräparat wurde durch die gleiche Behandlung wie im Beispiel 4 hergestellt mit der Ausnahme, daß eine wäßrige Lösung von 1% Natriumcarbazochromsulfonal anstatt der physiologischen Salzlösung verwendet wurde, und die Mikrowellenleistung 1,5 kW betrug.

Die in der Flüssigkeit in jeder Ampulle erreichte Temperatur lag im Bereich von 12Ö±3°C und keine Ampulle brach. Alle Ampulltn bestanden die Sterilitijtsprüfung, die wie im Beispiel 4 durchgeführt wufde.

Beispiel 7

Ampullen aus farblosem transparentem Glas, die jeweils mit 2 ml einer physiologischen Salzlösung für Injektionszwecke gefüllt waren, wurden kontinuierlich mit einer Fördergeschwindigkeil von 1,2 m pro Minute durch einen Wellenleiter geführt, in welchem Mikrowellen mit einer Leistung von 1,3 kW eingestrahlt wurden. Die Verweilzeit im Wellenleiter betrug 12 Sekunden/ Ampulle bzw. 80 Ampullen/Minute. Die Ampullen wurden dabei seitlich mit 30 UpM und bei einer Neigung von 70° zur Senkrechten mit der gleichen Vorrichtung, wie in Beispiel 3, gerollt. Dann wurden sie auf einen Neigungswinkel von 100° eingestellt, indem der Mechanismus zur Einstellung des Ampullenneigunigswinkels benutzt wurde, der in F i g. 3 gezeigt ist, und fm 3 Sekunden mit der heißen Flüssigkeit im Halsteil gefüllt.

Die Temperatur, welche die Flüssigkeit in jeder Ampulle durch die Bestrahlung mit Mikrowellen erreichte, lag im Bereich von 122,5 ±2,5°C, und keine Ampulle brach. Alle Ampullen bestanden die Sterilitätsprüfung gemäß Japanese Pharmacopoeia.

Beispiel 8

Ein injizierbares Präparat von destilliertem Wasser wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 behandelt, indem 3 ml destilliertes Wasser anstatt 2 ml der physiologischen Salzlösung von Beispiel 7 verwendet wurden. Die in der Flüssigkeit in jeder Ampulle erreichte Temperatur und die Ergebnisse der Sterilitätsprüfung in diesem Beisp.el waren genau wie im vorhergehenden Beispiel.

BeisDiel 9

Ein Injektionspräparat wurde mittels der gVichen Behandlung wie in Beispiel 7 hergestellt mit der Ausnahme, dal3 eine wäßrige Lösung von 1,0% Natriumcarbazochromsulfonat anstelle der physiologischen Salzlösung von Beispiel 7 verwendet und die Mikrowellenleistung auf 1,5 kW eingestellt wurde.

Die in der Flüssigkeit in jeder Ampulle erreichte Temperatur lag im Bereich von 123 ±3° C und keine Ampulle brach. Alle Ampullen bestanden die Sterilitätsprüfung, die wie in Beispiel 7 durchgeführt wurde.

Hiereu 4 Blatt Zeichnungen

Claims

Patemansprüche:

1. Verfahren zur Sterilisation van Flüssigkeit enthaltenden Ampullen mit einem Halsteil durch Drehen der Ampullen um ihre Längsachse und Bestrahlung mit Mikrowellen, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampullen während der Mikrowellenbestrablung in einem derart geneigten Zustand gehalten werden, daß keine Flüssigkeit in den Halsteil eintritt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampullen während der Bestrahlung mehrmals gedreht werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampullen unter einem Neigungswinkel von 45 bis 75° zu der Senkrechten bestrahlt werden.

4. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampullen unter einem Neigungswinkel von 60 bis 70° zu der Senkrechten bestrahlt ao werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekernzeichnet daS unmittelbar nach der Bestrahlung der Halsteil¹ der Ampullen mit der erhitzten, in der Ampulle befindlichen Flüssigkeit gefüllt wird.

6. Vorrichtung zur Sterilisierung von Flüssigkeit enthaltenden Ampullen, bestehend aus einer Mikrowellenqoeire, einer Hetzkammer, die mit der Mikrowellenquelle in Verbindung steht, einer Fördereinrichtung, mit welcher die mit Flüssigkeit gefüllten Amnullen durch die Heizkammer geführt werden und einer Einrichtung, mit welcher die Ampullen um ihre LKflgsach £ gedreht werden, dadurch gekennzeichnet, daß die Fördereinrichtung (7, 8) in der Weise drehbar ist, jaß die Ampullen r> derartig geneigt werden, daß die in ihnen enthaltene Flüssigkeit nicht in den Halsteil eintritt, während sie irr der Heizkammer (la. \b) mit Mikrowellen bestrahlt werden.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Einrichtung (12, 13, 14) anschiie Bend arc die Heizkammer (la. 16) vorgesehen ist. mit welcher die Ampullen derartig geneigt werden können, daß ihre Halsteile mit der in ihnen enthaltenen erhitzten Flüssigkeit gefüllt sverden.