DE69632528T2

DE69632528T2 - Aseptisches umfüllen

Info

Publication number: DE69632528T2
Application number: DE69632528T
Authority: DE
Inventors: Bert-Ake Olsson
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1995-09-08
Filing date: 1996-09-06
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2016-09-07
Also published as: CA2203252A1; US5979515A; HUP9801286A3; PT812177E; JPH10508817A; CN1164827A; EP0812177A1; AU700700B2; SE9503102D0; PL320349A1; IL120692A; ES2219695T3; NZ318109A; BR9606632A; JP4087901B2; IL120692A0; DK0812177T3; IL129505A; CN1121198C; WO1997009026A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum aseptischen und automatischen Umfüllen von unverschlossenen pharmazeutischen Behältern, die aseptisch mit einer pharmazeutischen Zubereitung gefüllt wurden, von einer Füllvorrichtung in eine darauffolgende Einheit.
Im Zusammenhang mit pharmazeutischen Formulierungen stellte die Aufrechterhaltung der erforderlichen hygienischen Bedingungen während des aseptischen Umfüllens von Lösungen oder Substanzen in pharmazeutische Behälter von einer Füllvorrichtung in den darauffolgenden Verarbeitungsschritt, z. B. einen Gefriertrocknungsschritt, schon immer ein schwerwiegendes Problem dar. Bei diesem Umfüllvorgang sollten die hygienischen Bedingungen stets dieselben sein wie im Füll- und Gefriertrocknungsverfahren. Ferner werden die Behörden die Anforderungen in Bezug auf höhere Reinheit in diesem technischen Bereich mit hoher Wahrscheinlichkeit verschärfen.
Beschreibung des Standes der Technik
Es ist bekannt, dass Schalen mit unverschlossenen oder teilweise verschlossenen Behältern, die aseptisch mit pharmazeutischen Zubereitungen gefüllt sind, von einer Füllvorrichtung in eine Gefriertrockner umgefüllt werden können. In diesem Fall wird die pharmazeutische Zubereitung im Behälter der Umgebungsluft und den darin enthaltenen Teilchen und Mikroorganismen ausgesetzt und die Hygieneklasse der Zubereitung wird beeinträchtigt.
Zubereitungen, die empfindlich auf Luft reagieren, können so nur schwer gehandhabt werden.
In einem automatischen Umfüllverfahren ist es auch bekannt, eine große Vorrichtung und durch Filtration als Schutzgas sterilisierte Luft zu verwenden. Die für diese Verwendung benötigte Ausrüstung braucht aber viel Platz und die erforderliche Zeit ist zu lang und somit für die Zubereitung schädlich.
EP 440 042 (Capsulite Spa) betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung für die Sterilisierung von Anlagen zum Füllen, beispielsweise von pharmazeutischen Flaschen, durch Verwendung eines Einspritzsystems. Zweck dieser Vorrichtung ist die Reinigung der Füllanlage am Ende des Produktionszyklus und die Aufrechterhaltung des Drucks mit Inertgas darin bis zum Beginn des darauffolgenden Produktionszyklus. Die Stickstoffeinspritzung ist eine Ergänzung der Einspritzung von sauberem Wasser und Dampf.
JP 03216174 (Iwatani International Corp.) betrifft eine aseptische Gefriervorrichtung, in der flüssiger Stickstoff zum Einfrieren eines pharmazeutischen Präparats verwendet wird. Der flüssige Stickstoff wird durch einen Filter in der Gefrierkammer geleitet, so dass Mikroorganismen und Staub abgetrennt werden. Der gereinigte Stickstoff wird zum Einfrieren des Präparats verwendet.
US-A-4 150 744 betrifft ein Gefäß, das in einer lichtdichten und gasundurchlässigen Hülle, die mit einem nichtereaktionsfähigen Gas gespült wird, verschlossen ist.
Es besteht aber dennoch ein Bedarf nach einem Verfahren zum aseptischen Umfüllen von aseptisch gefüllten pharmazeutischen Behältern, das die Aufrechterhaltung der höchsten Hygieneklasse während des gesamten Umfüllvorgangs ermöglicht und relativ wenig Platz einnimmt.
Zusammenfassung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Behebung der oben erwähnten Probleme.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, das der in der Einleitung beschriebenen Art entspricht und das durch folgende Schritte gekennzeichnet ist:

a) Einführen eines sterilen inerten Schutzgases in eine transportable Kammer;
b) Einsetzen der Kammer in die Füllvorrichtung,
c) Einführen der pharmazeutischen Behälter in die Kammer und Schließen der Kammer, sowie
d) Transportieren der Kammer zur darauffolgenden Einheit, in der die pharmazeutischen Behälter von der Kammer entfernt werden,

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird ferner gelöst durch eine Umfüllvorrichtung zum aseptischen und automatischen Umfüllen von unverschlossenen pharmazeutischen Behältern, die aseptisch mit einer pharmazeutischen Zubereitung gefüllt wurden, von einer Füllvorrichtung in eine darauffolgende Einheit, wobei die Umfüllvorrichtung ein Transportvehikel, eine darauf angeordnete vertikal verstellbare Plattform und eine transportabel und auf der Plattform angeordnete verschließbare Kammer enthält, die die pharmazeutischen Behälter während des Umfüllens hält, dadurch gekennzeichnet, dass die Kammer

a) ein Oberteil, das mit einem Schutzgaseinlass versehen ist,
b) ein Unterteil, das mit einem Gestell zum Halten der pharmazeutischen Behälter während des Umfüllens und mit einer verschließbaren Öffnung zum Einführen und Entfernen der pharmazeutischen Behälter ausgestattet ist, umfasst, wobei das Oberteil und das Unterteil durch einen dazwischen liegenden im Wesentlichen horizontalen Flussverteiler für die gleichmäßige Verteilung des Schutzgases vom Oberteil über die pharmazeutischen Behälter in das Unterteil voneinander getrennt sind.

Die vorliegende Erfindung ist vorteilhaft, indem sie ein verbessertes Umfüllen gefüllter pharmazeutischer Behälter gestattet, das unter Aufrechterhaltung der erforderlichen Hygieneklasse aseptisch durchgeführt wird. Ferner sind die Gesamtgerätekosten für den Umfüllvorgang geringer als für einen statischen Prozess, und die Arbeitsbelastung der Bediener wird minimiert. Ein weiterer Vorteil ist, dass mehrere aufeinanderfolgende Einheiten, z. B. Gefriertrockner, bedient werden können.
Keine der oben aufgeführten Literaturstellen betrifft ein Verfahren zum automatischen und aseptischen Umfüllen mit einem Schutzgas, das gleichmäßig über die aseptisch gefüllten Behälter in einer transportablen Kammer angebracht ist.
Die vorliegende Erfindung wird nun mit Bezug auf die beiliegenden Zeichnungen ausführlicher beschrieben. In den Zeichnungen sind:
1 eine Querschnittsansicht einer Kammer, die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, und
2 eine Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Transportvorrichtung im Betrieb.
Beschreibung einer Ausführungsform
In 1 umfasst die erfindungsgemäße Umfüllvorrichtung eine transportable Kammer 1, die verschließbar ist und ein Oberteil 8 mit einem Schutzgaseinlass 7, das als Druckausgleichsraum wirkt, und ein Unterteil 9 mit einem Rahmen 13 zum Halten der pharmazeutischen Behälter 2 während des Umfüllvorgangs aufweist. Ferner besitzt das Unterteil 9 eine verschließbare Öffnung 14 zum Einführen und Entfernen der pharmazeutischen Behälter 2. Der Boden des Unterteils 9 ist auch mit (nicht gezeigten) Schlitzen für ausfließendes Schutzgas versehen, um die kontinuierliche Einführung des Schutzgases in die Kammer 1 zu gestatten und so einen Überdruck in der Kammer zu vermeiden. Das Oberteil 8 und das Unterteil 9 sind durch einen dazwischen liegenden im Wesentlichen horizontalen Flussverteiler 10 voneinander getrennt, der die gleichmäßige Einführung von Schutzgas 3 vom Oberteil 8 über die Öffnungen der pharmazeutischen Behälter 2 im Unterteil 9 gestattet. Der Flussverteiler 10 enthält perforierte Platten und einen dazwischen liegenden Filter. Der Flussverteiler 10 dient zum gleichmäßigen Verteilen des Schutzgasflusses über den gesamten Bereich des Unterteils 9, in dem sich die Behälter 2 befinden. Die wird durch Druckverringerung im Flussverteiler 10 erreicht.
Vorzugsweise wird die gesamte Kammer 1 vor dem Gebrauch, z. B. in einem Autoklaven, sterilisiert.
Auf dem Boden des Unterteils 9 befindet sich ferner eine Ziehvorrichtung (nicht gezeigt), die über eine Kugelschraube kontrolliert wird, zum Einführen und Entfernen der Behälter 2 in die und aus der Kammer 1. Der Rahmen 13, der sich ebenfalls am Boden des Unterteils 9 befindet und mit der Ziehvorrichtung verbunden ist, kann die beim Umfüllvorgang benötigte Anzahl Behälter 2 halten. Die umzufüllende Anzahl Behälter 2 hängt unter anderem von der Art des jeweiligen pharmazeutischen Behälters 2 ab. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden im Rahmen 13 während des Umfüllvorgangs 400 Ampullen gehalten.
Wenn flüssige Zubereitungen umgefüllt werden sollen, ist es sehr wichtig, dass die Oberfläche der Zubereitung so unbeweglich wie möglich bleibt, und jede Art von Verschütten sollte vermieden werden.
Eine verschließbare Öffnung 14 der Kammer 1 befindet sich vorzugsweise an den Seitenwänden des Unterteils 9. Die Öffnung 14 kann mit einer Tür geöffnet und geschlossen werden.
Das Schutzgas 3 wird durch Filtration, z. B. mithilfe eines Teilchenfilters, sterilisiert, bevor es in das Oberteil 8 der Kammer 1 eingeführt wird. Das Schutzgas 3 kann kontinuierlich von einer mit der Kammer 1 verbundenen Schutzgasquelle eingeführt werden. Vorzugsweise wird das Schutzgas 3 vertikal durch eine Öffnung auf der Oberseite des Oberteils 8 eingeführt.
Das Schutzgas 3 ist vorzugsweise Stickstoff, ein Edelgas oder ein Gemisch davon. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Stickstoff als Schutzgas verwendet.
Der Filter des Flussverteilers 10 ist ein handelsüblicher PPM-PPF-Filter aus gesinterten Plastikperlen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von ca. 3 mm. Die Filterkapazität beträgt ca. 100 Teilchen pro Fuß³, d. h. ca. 3,5 Teilchen pro Liter. Andere Filter mit einer ähnlichen Kapazität und Bauweise können aber ebenfalls verwendet werden.
Die pharmazeutischen Behälter 2, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren von der Füllvorrichtung 6 in die darauffolgende Einheit 4 umgefüllt werden sollen, sind vorzugsweise pharmazeutische Fläschchen, Ampullen oder Flaschen oder andere ähnliche pharmazeutische Behälter. Die Behälter 2 können aus jedem herkömmlichen und geeigneten Material bestehen, aber sie bestehen normalerweise aus Glas oder Plastik.
Ferner werden die Behälter 2 nach dem Füllvorgang unverschlossen gehalten. Der Begriff „unverschlossen" wie in der gesamten Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet, bedeutet dabei, dass die Zubereitung in jedem Behälter 2 mit der umgebenden Atmosphäre in Kontakt ist. Die Behälter 2 können auch mit herkömmlichen Stopfen mit unterschiedlichen Formen versehen sein, so dass die Behälter 2 teilweise verschlossen sind.
Wenn die darauffolgende Einheit 4 ein Gefriertrockner ist, können die Behälter 2 mit einem Stopfen mit Öffnungen, die horizontal relativ zum Umfüllrichtung angeordnet sind, versehen sein, um die Verdampfung von dampf- und/oder gasförmigen Bestandteilen des pharmazeutischen Präparats im darauffolgenden Gefriertrocknungsschritt zu gestatten. Nach dieser Verdampfung werden die die gefriergetrocknete pharmazeutische Zubereitung 5 enthaltenden Behälter 2 hermetisch verschlossen.
Die pharmazeutische Zubereitung 5 in den unverschlossenen Behältern 2, die aseptisch umgefüllt werden sollen, kann jede beliebige flüssige oder feste Zubereitung sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zubereitung eine Lösung von Omeprazol, das empfindlich auf Kohlendioxid reagiert.
Der Begriff „gefüllt" wie in der gesamten Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet, bedeutet, dass die pharmazeutische Zubereitung dem Behälter 2 in der Füllvorrichtung bis zu einer optionalen Höhe im Behälter 2 hinzugefügt wurde.
Die Abmessungen der Kammer 1 sind nicht kritisch, aber es ist wichtig, dass zwischen den Behälteröffnungen und dem Flussverteiler 10 im Unterteil 9 genügend Platz ist.
Ferner müssen die Behälter 2 und die Zubereitung nicht unbedingt pharmazeutisch sein. Andere Arten von Behältern, die mit flüssigen oder festen chemischen Produkten gefüllt sind, die hygienische oder nicht-oxidierbare Umfüll- oder Lagerbedingungen benötigen, können ebenfalls mit dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden.
In 2 umfasst die Umfüllvorrichtung mit der Kammer 1 auch ein kontrollierbares Transportvehikel 11 und eine vertikal verstellbare Plattform 12 darauf. Die Kammer 1 ist wiederum auf der Plattform 12 vorgesehen und wird von der Füllvorrichtung 6 zu der darauffolgenden Einheit 4 überführt, die vorzugsweise aus einem oder mehreren Gefriertrocknern besteht.
Das Transportvehikel 11 ist vorzugsweise ein Minilastwagen, der durch ein lasergeführtes Kontrollsystem zur Steuerung des Minilastwagens im Betriebsbereich kontrolliert wird. Die Steuersignale werden über eine Radioverbindung übertragen und das System erleichtert erheblich Veränderungen im Bewegungsmuster des Minilastwagens.
Die gesamte Verfahrenszeit für den Umfüllvorgang beträgt wenige als 20 min, vorzugsweise ca. 2,5 min.
Die vorliegende Erfindung wird nun mithilfe der folgenden Beispiele eines Umfüllvorgangs von Omeprazol weiter erläutert.
Beispiel
In einem Umfüllraum werden gleichzeitig zwei Minilastwagen gesteuert, die jeweils eine Kammer 1 für den Transport von Behältern 2 aufweisen. Die Kammer besitzt eine Länge von 0,75 m, eine Breite von 0,4 m und eine Höhe von 0,35 m. Die Höhe des Oberteils 8 beträgt 0,15 mm und die Höhe des Unterteils 0,20 m. Die Gesamtdicke der perforierten Platten und des dazwischen liegenden PPM-PPF-Filters ist 1 cm. Die perforierten Platten haben eine Dicke von jeweils 1 mm und bestehen aus Edelstahl. Der Lochdurchmesser ist daher 3 mm in einem Dreieck mit einer Breite von 5 mm.
Nach dem Füllen mit Stickstoff wird jede Kammer 1 an zwei verschiedenen Stellen auf derselben Höhe in eine Füllvorrichtung gesetzt. 400 pharmazeutische Ampullen mit einem Innendurchmesser von 21 mm und einer Höhe von 45 mm, die aseptisch mit einer Lösung von Omeprazol bis zu ca. 25% gefüllt und mit teilweise verschließenden Stopfen versehen wurden, werden durch die Öffnung 14 jeder Kammer 1 eingeführt, die dann verschlossen wird und vom Minilastwagen transportiert wird, während kontinuierlich Stickstoff mit einer Fließgeschwindigkeit von ca. 500 l/min eingeleitet wird. Die Kammern 1 werden zu drei verschiedenen Gefriertrocknern 4 transportiert, die jeweils aus 144 Aufbewahrungsorten auf zwölf Regalebenen mit drei Positionen in der Breite und vier Positionen in der Länge pro Ebene angeordnet sind.
Die vertikal verstellbare Plattform 12 wird vom programmierten Kontrollsystem der Minilastwagen so geführt, dass sie die Ampullen 2 in den richtigen Positionen in den Gefriertrockner 4 einführt.
Die Ampullen 2 werden aus der Kammer 1 entfernt und in den Gefriertrockner überführt, wobei noch immer aseptische Bedingungen erforderlich sind.
Der gesamte Umfüllvorgang der Behälter 2 aus der Füllvorrichtung 6 in den darauffolgenden Gefriertrockner 4 geschieht so völlig automatisch und unter den erforderlichen Hygienebedingungen. Die gesamte Verfahrenszeit beträgt ca. 2,5 min.

Claims

Verfahren zum aseptischen und automatischen Umfüllen von unverschlossenen pharmazeutischen Behältern (2), die aseptisch mit einer pharmazeutischen Zubereitung (5) gefüllt wurden, von einer Füllvorrichtung (6) in eine darauffolgende Einheit (4), gekennzeichnet durch folgende Schritte: a) Einführen eines sterilen inerten Schutzgases (3) in eine transportable Kammer (1), b) Einsetzen der Kammer (1) in die Füllvorrichtung (6), c) Einführen der pharmazeutischen Behälter (2) in die Kammer (1) und Schließen der Kammer (1), sowie d) Transportieren der Kammer (1) zur darauffolgenden Einheit (4), in der die pharmazeutischen Behälter (2) von der Kammer (1) entfernt werden, wobei das Schutzgas (3) kontinuierlich und gleichmäßig in Schritt b)–d) auf die unverschlossenen pharmazeutischen Behälter (2) verteilt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem Stickstoff, ein Edelgas oder ein Gemisch daraus als Schutzgas (3) in die Kammer (1) eingeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem mit pharmazeutischen Zubereitungen (5) gefüllte pharmazeutische Durchstechfläschchen, Ampullen oder Flaschen (2) aseptisch in die darauffolgende Einheit (4) umgefüllt werden.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem pharmazeutische Durchstechfläschchen (2), die eine Lösung von Omeprazol (5) enthalten, aseptisch in die darauffolgende Einheit (4) umgefüllt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die pharmazeutischen Behälter (2) aseptisch in mindestens einen Gefriertrockner (4) umgefüllt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Kammer (1) vor dem Gebrauch durch Filtration sterilisiert wird.
Umfüllvorrichtung zum aseptischen und automatischen Umfüllen unverschlossener pharmazeutischer Behälter (2), die aseptisch mit einer pharmazeutischen Zubereitung (5) gefüllt wurden, von einer Füllvorrichtung (6) in eine darauffolgende Einheit (4), wobei die Umfüllvorrichtung ein Transportvehikel (11), eine darauf angeordnete vertikal verstellbare Plattform (12) und eine transportable und auf der Plattform (12) angeordnete verschließbare Kammer (1) enthält, die die pharmazeutischen Behälter (2) während des Umfüllens hält, dadurch gekennzeichnet, dass die Kammer (1) a) ein Oberteil (8), das mit einem Schutzgaseinlass (7) versehen ist, b) ein Unterteil (9), das mit einem Gestell (13) zum Halten der pharmazeutischen Behälter (2) während des Umfüllens und mit einer verschließbaren Öffnung (14) zum Einführen und Entfernen der pharmazeutischen Behälter (2) ausgestattet ist, umfasst, wobei das Oberteil (8) und das Unterteil (9) durch einen dazwischen liegenden im Wesentlichen horizontalen Flussverteiler (10) für die gleichmäßige Verteilung des Schutzgases (3) vom Oberteil (8) über die pharmazeutischen Behälter (2) in das Unterteil (9) voneinander getrennt sind.
Umfüllvorrichtung nach Anspruch 7, bei der der Flussverteiler (10) der Kammer (1) perforierte Platten und einen Filter aus gesinterten Kunststoffperlen, die sandwichartig dazwischen angeordnet sind, umfasst.
Umfüllvorrichtung nach Anspruch 7, bei der das Gestell (13) der Kammer (1) ungefähr 400 pharmazeutische Behälter (2) während eines Umfüllvorgangs halten kann.
Umfüllvorrichtung nach Anspruch 7, bei der das Umfüllen der pharmazeutischen Behälter (2) in der Kammer (1) von einem lasergesteuerten Steuersystem für das Transportvehikel (11) gesteuert wird.