DE102007023198A1

DE102007023198A1 - Magazin für zylindrische Gefässe

Info

Publication number: DE102007023198A1
Application number: DE200710023198
Authority: DE
Inventors: Ute Metzger; Stefan Dr. Bassarab; Nicole Denkinger; Andreas Langer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2007-05-18
Filing date: 2007-05-18
Publication date: 2008-11-20
Also published as: WO2008141954A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Magazin (100) für zylindrische Doppelkammergefäße (15) aus sterilisierbarem, wärmeleitendem Material, dadurch gekennzeichnet, dass auf einer Bodenplatte (1) parallele Leitbleche (2) im rechten Winkel zur Bodenplatte in einem Abstand angeordnet sind, der ein aufrechtes Einbringen der Gefäße zwischen die Leitbleche erlaubt und deren Umfallen verhindert, wobei die Höhe (E) der Leitbleche mindestens so groß ist, dass sie die Bodenfläche (80) der oberen Kammer (90) des Gefäßes überragen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Magazin für zylindrische Gefäße, das für die Gefriertrocknung von Lösungen geeignet ist. Ein solches Magazin kann insbesondere bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden.
Hintergrund der Erfindung
Halterungen und Magazine werden in industriellen Fertigungprozessen, z. B. bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen dazu herangezogen, um insbesondere nicht standfeste Gegenstände magaziniert einer Arbeitsstation, Maschine oder dergleichen zuzuführen und durch die Maschine bzw. Arbeitsstation zu transportieren. Bei derartigen Haltern kann es sich z. B. um Kästen oder Platten handeln, die in einer Matrix angeordnete Aufnahmen z. B. in Form von Bohrungen enthalten, in die die einzelnen Gegenstände eingesetzt sind. Es gibt auch andere Halter z. B. in Form von Tabletts, in denen die Gegenstände, wenn sie am oberen Ende mit einem überstehenden Bund versehen sind, z. B. Spritzenkörper aus Glas oder Kunststoff, eingehängt sind und in dieser Form zusammen mit derartigen Haltern zur Weiterverarbeitung angeliefert werden. Ferner gibt es Magazine, die aus einer Bodenplatte (1) bestehen, auf denen parallele Leitbleche (2) im rechten Winkel zur Bodenplatte in einem Abstand angeordnet sind, der ein aufrechtes Einbringen der Gefäße zwischen die Leitbleche erlaubt und deren Umfallen verhindert.
Es gibt Arzneimittel, die in flüssigem Zustand sehr schnell ihre Wirksamkeit verlieren. Um diese Arzneimittel trotz ihrer kurzen Haltbarkeit verwenden zu können, wurden spezielle Vorrichtungen und Verfahren zur Lyophilisation entwickelt. So lassen sich pharmazeutische Präparate, die nicht über längere Zeit in Lösung verwendet werden können, durch Lyophilisieren haltbar machen und gegebenenfalls unter Sauerstoffausschluss aufbewahren. Die Trockensubstanz wird erst unmittelbar vor Gebrauch wieder gelöst, d. h. rekonstituiert. Hierzu sind Zweikompo nenten-Systeme bekannt geworden, um das Lyophilisat unmittelbar vor Gebrauch wieder zu lösen. Dabei handelt es sich um Fertigspritzen oder Karpulen mit Zweikammersystemen, wobei Lyophilisat und Lösungsmittel getrennt aufbewahrt und erst kurz vor der Verwendung vereinigt werden. Derartige Zweikammer-Fertigspritzen wurden bereits in „Die Lyophilisation von Arzneimitteln in Fertigspritzen", H. Vetter, Die Pharmazeutische Industrie, Jg. 46, 1984, Nr. 10, S. 1045–1049 beschrieben (siehe auch EP 0 144 551 , EP 0 172 990 ). Im Einzelnen sind derartige Fertigspritzen so aufgebaut, dass jede der Komponenten in einer eigenen Kammer untergebracht ist, wobei die Kammern axial hintereinander angeordnet sind und erst unmittelbar vor Gebrauch miteinander in Verbindung gebracht werden, so dass die flüssige Komponente der einen Kammer zur trockenen Komponente der anderen Kammer übertreten kann (siehe z. B. PCT/EP2006/065241 , EP 0 295 337 ). Verbreitet ist dabei die Verwendung von Doppelkammerkarpulen, das sind zweikammrige, meist einstückige Zylinderampullen z. B. aus Glas mit beidseitigem, durchstechbarem Verschluss, z. B. Gummistopfen mit Bördelkappe.
In der PCT/EP2006/065241 , PCT/EP2006/065240 , PCT/EP2006/065238 und der PCT/EP2006/065236 sind Doppelkammerkarpulen beschrieben, die einfach handhabbare Vorrichtungen zum verlässlichen Lagern und Mischen von Zweikomponentensystemen darstellen, von denen eine Komponente ein Lyophilisat und die andere ein Lösungs-/Dispergiermittel hierfür ist. Insbesondere ist es mit diesen Doppelkammerbehältern möglich, direkt in der Vorrichtung eine Lyophilisation durchzuführen, wobei eine Kontamination von außen weitestgehend ausgeschlossen ist. Insbesondere erfolgt das spätere Mischen ohne Herausnehmen der Komponenten aus dem sterilen Innenbereich der Vorrichtung und ohne Eingriff von außen in das System unter Verlust der sterilen Bedingungen.
In solchen Behältern befindet sich die zu gefriertrocknende Lösung während der Lyophillisation typischerweise in der oberen Kammer, während die untere Kammer bei diesem Verfahrensschritt leer ist. Da eine große Anzahl der Behälter gleichzeitig gefriergetrocknet wird, werden diese der Gefriertrocknungsapparatur zweck mäßig magaziniert zugeführt. Herkömmliche Magazine haben sich dabei als konstruktionsbedingt nachteilig im Hinblick auf die speziellen Anforderungen von Doppelkammerbehältern insbesondere im Hinblick auf den Energieeintrag erwiesen.
In der DE 33 11 525 ist ein Verfahren zur Gefriertrocknung eines Produktes in einem Gefäss mit enger Öffnung beschrieben. Die DE 100 28 823 beschreibt eine Kompaktanlage zur Geriertrocknung, bei denen Fertigspritzen in einem Magazin gefriergetrocknet werden.
Beschreibung der Erfindung
Die nachfolgend verwendeten Bezugszeichen beziehen sich auf die beigefügten Abbildungen und sind in der Bezugszeichenliste erläutert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Magazin (100) für zylindrische Doppelkammergefäße (15) aus sterilisierbarem, wärmeleitendem Material, dadurch gekennzeichnet, dass auf einer Bodenplatte (1) parallele Leitbleche (Führungsbleche) (2) im rechten Winkel zur Bodenplatte in einem Abstand angeordnet sind, der ein aufrechtes Einbringen der Gefäße zwischen die Leitbleche erlaubt und deren Umfallen verhindert, wobei die Höhe (E) der Leitbleche mindestens so groß ist, dass sie die Bodenfläche (80) der oberen Kammer (90) des Gefäßes überragen. Bevorzugt ist die Höhe (E) der Leitbleche (2) so ausgestaltet, dass sie den Flüssigkeitsspiegel einer zur Gefriertrocknung in die obere Kammer (90) gefüllten Flüssigkeit erreicht oder überragt. Die Höhe (E) der Leitbleche ist also mindestens so groß wie der Abstand (C) der Bodenfläche (80) der oberen Kammer vom Boden des Magazins, also der oberen Oberfläche der Bodenplatte (1). Vorzugsweise ist die Höhe (E) größer als der Abstand (C). In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Höhe (E) mindestens so groß wie die Summe des Abstands (C) der Bodenfläche (80) und der Füllhöhe (D) der Flüssigkeit in der oberen Kammer (90) vor dem Beginn der Gefriertrocknung. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Höhe (E) größer als der Abstand (C), aber kleiner als die Summe aus (C) und (D). In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Höhe (E) größer als die Summe aus (C) und (D). Diese spezielle Geometrie ermöglicht einen optimierten Energieeintrag und hat damit einen positiven Einfluss auf die Trocknungseffizienz und Trocknungsdauer der zu lyophilisierenden Lösung. Insbesondere wird der Trocknungsvorgang intensiviert und beschleunigt. Weitere Vorteile sind, dass das Magazin beliebig dimensionierbar und insbesondere auf den Produktionsmaßstab vergrösserbar ist und an die Abfüllanlage angepasst werden kann. Durch die Auswahl eines geeigneten Materials ist es pharmazeutisch geeignet und insbesondere sterilisierbar. Geeignete Materialien sind beispielsweise Aluminium oder Edelstahl. Die Leitbleche werden mit dem Bodenblech in einem vorgegebenen Abstand verbunden (geschweißt, gelötet, gesteckt etc.). Das Magazin wird auf einer Stirnseite vorzugsweise mit einem Abschlussblech (Rückenblech) (3) abgeschlossen, in einer weiteren Ausführungsform durch zwei Rückenbleche auf beiden Stirnseiten. Der lichte Abstand (F) zwischen zwei Leitblechen wird so gewählt, dass die Behälter gut einbringbar und sicher gegen Umfallen geschützt sind. Ferner soll die Geometrie einen guten Energieeintrag gewährleisten. Dafür ist es vorteilhaft, den Abstand nur geringfügig größer zu wählen als den Aussendurchmesser (K) der Behälter, die in das Magazin eingebracht werden. Bevorzugt übertrifft der Abstand (F) den Aussendurchmesser (K) um weniger als 4 Millimeter (mm), besonders bevorzugt weniger als zwei Millimeter. Bei Doppelkammerkarpulen mit einem Außendurchmesser von 10 mm beträgt ein geeigneter lichter Abstand (F) beispielsweise 12 mm.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines wie vorstehend beschriebenen Magazins zur Herstellung einer gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung. Bevorzugt wird die pharmazeutische Zusammensetzung in einem Doppelkammergefäss gefriergetrocknet.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeich net, dass eine Wirkstofflösung in ein Doppelkammergefäß eingefüllt, eingefroren und in einem Magazin wie vorstehend beschrieben gefriergetrocknet wird. Auch das Einfrieren kann vorteilhaft in einem solchen Magazin erfolgen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden vorteilhaft Doppelkammerbehälter verwendet, wie sie in den Patentanmeldungen PCT/EP2006/065241 , PCT/EP2006/065240 , PCT/EP2006/065238 und PCT/EP2006/065236 beschrieben sind. Dies sind Doppelkammer-Behälter für die getrennte Aufnahme und Kombination von einem Feststoff, insbesondere Lyophilisat, und einem flüssigen Rekonstitutionsmedium, bestehend aus einem einstückigen zylindrischen Körper mit jeweils einem Verschluss an jedem der beiden Enden des Körpers, einem oberen verschiebbaren Verschluss, insbesondere einem Stopfen, zur Seite des Rekonstitutionsmediums, einem verschiebbaren Mittelverschluß (Trennstopfen) zur Seite des Lyophiliats sowie einem Verschluß an der Behältermündung (unterer Stopfen). Der Mittelverschluß dient als Abdichtung zwischen der oberen Kammer und der unteren Kammer des Behältnisses. Dieses weist beispielsweise einen Bypass, angeordnet oberhalb des Trennstopfens, mit einer größeren Länge L als der Höhe H des Trennstopfens auf, wobei am unteren Ende in der Wand des zylindrischen Körpers oder im unteren Stopfen Mittel vorgesehen sind, die eine zumindest teilweise Verbindung des Innenraums, insbesondere der Behältnisteilkammer, mit der zu lyophilisierenden Komponente mit der Umgebung während der Lyophilisation ermöglichen. Die Maße des Doppelkammer-Behälters richten sich nach dem Volumen der herzustellenden Lösung, wobei in der Humanmedizin selten 10 ml überschritten werden, so dass Volumina von bis zu etwa 20 ml ausreichend sind. In Ausnahmefällen und bei veterinärmedizinischer Anwendung können diese Volumina jedoch auch weit überschritten werden. Typischerweise können Doppelkammerkarpulen einen Durchmesser von 10 mm (10² m) aufweisen.
Unter Lyophilisation oder Gefriertrocknen wird das bekannte Gefrieren eines flüssigen Produkts verstanden, woraufhin das gefrorene Produkt durch Sublimation getrocknet wird. Das Rekonstitutionsmedium ist ein Lösungs- oder Dispergiermedium für das Lyophilisat. Durch Vereinigen beider Komponenten kann zum Beispiel eine Injektionslösung entweder in Lösung oder dispergierter Form hergestellt werden. Das Rekonstitutionsmedium stellt vorzugsweise Wasser dar, kann aber auch ein anderes Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch sein.
Das Lyophilisieren kann in einer dem Fachmann bekannten Art und Weise mit einem handelsüblichen Lyophillisator erfolgen, dessen Verfahrensparameter beispielsweise automatisch geregelt werden.
Beschreibung der Figuren
Die beigefügten Figuren veranschaulichen die vorliegende erfindungsgemäße Vorrichtung sowie die erfindungsgemäß durchführbaren Verfahrenslehren ohne diese darauf zu beschränken. Im Einzelnen zeigt:
1
1 zeigt eine schematische Darstellung eines Doppelkammerbehälters, wie er in der PCT/EP2006/065241 beschrieben ist, vor oder während einer Lyophilisation. Im Einzelnen ist in 1 ein zylindrischer Körper 15 gezeigt, der beispielsweise aus Glas oder Kunststoff gefertigt sein kann. Dieser ist mit einem Trennstopfen 40 unterhalb versehen, der die beiden Kammern voneinander trennt, und dessen obere Oberfläche die Bodenfläche T der oberen Kammer (O) darstellt. In den zylindrischen Körper 15 wurde eine zu lyophilisierende Lösung 33 über das offene Ende 5 des zylindrischen Körpers 15 eingefüllt. Hierbei kann es sich um eine beliebige Lösung handeln, die lyophilisiert werden soll. Beispielsweise um ein Arzneimittel, das durch Lyophilisation eine größere Haltbarkeit hat.
2
2 zeigt eine schematische Darstellung eines zylindrischen Doppelkammerbehälters mit dem Außendurchmesser (K), dessen obere Kammer (90) mit Flüs sigkeit (33) der Füllhöhe (D) gefüllt ist, die gefriergetrocknet werden soll im erfindungsgemäßen Magazin (100). Die Höhe des Behälters von der Standfläche bis zur Bodenfläche (80) der oberen Kammer (90) ist (C). (F) ist der Innenabstand (lichter Abstand) der Leitbleche (2) voneinander.
3
3 zeigt Doppelkammerbehälter in einem erfindungsgemäßen Magazin, in dem einige Doppelkammerbehälter eingestellt sind.

1: Bodenplatte
2: Leitbleche
3: Abschlussblech
5: unteres Ende, Mündung zur Feststoffseite
15: zylindrischer Körper
20: Verschluss, Stopfen
25: seitliche Öffnung im Behälter
28: Hohlraum
30: Kammer mit fester Komponente
33: Lyophilisationslösung
35: Bypass
40: Trennstopfen
50: Kammer mit flüssiger Komponente
60: Verschluss, Stopfen
70: oberes Ende zur Flüssigkeitsseite
80: Bodenfläche der oberen Kammer
90: Obere Kammer
100: Magazin

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- EP 0144551 [0003]
- EP 0172990 [0003]
- EP 2006/065241 [0003, 0004, 0011, 0015]
- EP 0295337 [0003]
- EP 2006/065240 [0004, 0011]
- EP 2006/065238 [0004, 0011]
- EP 2006/065236 [0004, 0011]
- DE 3311525 [0006]
- DE 10028823 [0006]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- „Die Lyophilisation von Arzneimitteln in Fertigspritzen", H. Vetter, Die Pharmazeutische Industrie, Jg. 46, 1984, Nr. 10, S. 1045–1049 [0003]

Claims

Magazin (100) für zylindrische Doppelkammergefäße (15) aus sterilisierbarem, wärmeleitendem Material, dadurch gekennzeichnet, dass auf einer Bodenplatte (1) parallele Leitbleche (2) im rechten Winkel zur Bodenplatte in einem Abstand angeordnet sind, der ein aufrechtes Einbringen der Gefäße zwischen die Leitbleche erlaubt und deren Umfallen verhindert, wobei die Höhe (E) der Leitbleche mindestens so groß ist, dass sie die Bodenfläche (80) der oberen Kammer (90) des Gefäßes überragen.
Magazin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Höhe (E) der Leitbleche (2) den Flüssigkeitsspiegel einer zur Gefriertrocknung in die obere Kammer (90) gefüllten Flüssigkeit erreicht oder überragt.
Magazin nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der lichte Abstand (F) zwischen den Leitblechen so gewählt ist, dass er den Außendurchmesser des Doppelkammergefäßes um weniger als 4 mm, bevorzugt weniger als 2 mm übertrifft.
Magazin nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens an einer Stirnseite durch ein Abschlussblech (3) abgeschlossen ist.
Magazin nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es aus Aluminium oder Edelstahl gefertigt ist.
Verwendung eines Magazins nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet dass die pharmazeutische Zusammensetzung in einem Doppelkammergefäss gefriergetrocknet wird.
Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Wirkstofflösung in ein Doppelkammergefäß eingefüllt, eingefroren und in einem Magazin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 gefriergetrocknet wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass auch das Einfrieren in einem Magazin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 erfolgt.