WO2007020239A1 - Doppelkammer-behälter und verfahren zu dessen befüllung - Google Patents

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WO2007020239A1
WO2007020239A1 PCT/EP2006/065240 EP2006065240W WO2007020239A1 WO 2007020239 A1 WO2007020239 A1 WO 2007020239A1 EP 2006065240 W EP2006065240 W EP 2006065240W WO 2007020239 A1 WO2007020239 A1 WO 2007020239A1
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WO
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cylindrical body
separating
stopper
plug
chamber
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/065240
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English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Bassarab
Alexander Bauer
Nicole Denkinger
Patrick Garidel
Markus Hemminger
Hans-Joachim Kern
Andreas Langer
Ingo Presser
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh, Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
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    • A61M5/3135—Syringe barrels characterised by constructional features of the proximal end

Definitions

  • the present invention relates to a dual-chamber container, which is particularly suitable for lyophilization, a method for filling the dual-chamber container, a method for mixing the two components contained and the use of the container.
  • lyophilizates are also used in pre-filled syringes with two-chamber systems, wherein lyophilisate and solvent are stored separately and combined only shortly before use.
  • Such two-chamber prefilled syringes have already been described in "The lyophilization of medicaments in pre-filled syringes", H. Vetter, The Pharmaceutical Industry, Vol 46, 1984, No. 10, pp. 1045-1049. More specifically, such prefilled syringes are constructed such that each of the components is housed in a separate chamber, wherein the chambers are arranged axially one behind the other and only brought into contact with each other immediately before use so that the liquid component of one chamber can pass to the dry component of the other chamber.
  • a multi-chamber disposable syringe according to DE 33 11 525 is known in which the lyophilisate is present in the syringe barrel, in particular in the first syringe chamber adjoining the syringe neck and separated by the syringe plunger from the second syringe chamber.
  • the freeze-drying which is designed especially for a vessel with a narrow opening, is carried out via 2 openings, for example by means of a guided through the syringe neck in the first syringe chamber hollow needle, which is connected to an ice condenser and a vacuum pump, wherein a second opening through the free Annular space between the hollow needle and syringe neck is provided, is introduced through the dry gas.
  • two hollow needles may be pierced through the elastic piston body from the rear end of the syringe barrel, thus freeze-drying the liquid product in the first syringe barrel.
  • EP 0 718 002 A2 describes a two-chamber syringe with a syringe barrel consisting of two part-cylinders.
  • the syringe head can be provided with a closure cap with axially extending recesses which, when not completely attached, form a connection with the environment.
  • the lyophilization is carried out with a partial cylinder. Weak point of such a structure is the connection between the two chambers, which is not only a possible point of contamination with insufficient tightness, but also a leakage of the liquid substance during mixing means. An additional process step for connecting both sub-cylinders is necessary, which must meet extremely high requirements.
  • the cap has the disadvantage that an exact adjustment must be made so that the recesses in the cap have outward connection, which is not readily possible, since the recesses are hidden because of the shape of the cap of this and therefore not readily determine which position the recesses have. Also, no connection is possible to such a recess, which may have advantages, for example, during lyophilization.
  • the closure must also be adapted to the particular shape of a syringe head.
  • a dual chamber syringe also consists of two separate cylinders which can be mated together.
  • a ventilation slot may be provided in the side wall, which is closed by pushing together both cylinders and by providing an elastomeric ring again.
  • the assembly of the two syringe halves must therefore be very accurate, with the risk that in case of insufficient security against displacement of both cylinders against each other, the ventilation slot is exposed again and the system leaking and contaminated. Therefore, special complex measures must be taken to prevent this.
  • EP 0 295 337 B1 discloses a dual-chamber syringe for a solid and liquid drug, wherein in the first, lower chamber a to the syringe head, a liquid substance is located, separated by a double-sided bypass and a stopper from a second upper chamber b in which a solution can be lyophilized, wherein the wall of the chamber b has a small opening so that the solvent can escape during the lyophilization.
  • a disadvantage of this proposal is that between the opening and the Lyophilisatches a relatively small distance, so that when applying a vacuum there is a risk that part of the solution is pulled out of the cylinder. Therefore, the opening is designed to be correspondingly small, which in turn can escape much less gas per unit time. It is also problematic that after the
  • a reconstitution medium therefor comprising a cylindrical body having a closure on each of the two
  • an upper sliding closure in particular a plug, to the side of the reconstitution medium and a lower
  • the present invention accordingly provides a one-piece container with a dual chamber system adapted and designed especially for lyophilization.
  • the means are arranged such that a plug at the upper end of the container can take two positions. In a first position of a plug, during the lyophilization gaseous solvent may escape to the outside from the cylindrical container.
  • This plug according to the invention is the separating stopper. In a second position, this plug seals the upper end of the cylindrical body tightly.
  • the means according to the invention can be selected from (a) at least one opening in the wall of the cylindrical body, arranged with a defined size from the upper end of the cylindrical body; (b) at least one continuous within the separating stopper
  • Opening which extends from the side surface of the separating stopper to the bottom thereof, wherein the opening in the side surface of the
  • Separation stopper is arranged in a defined size and / or at a defined distance from the bottom of the separating stopper.
  • a lyophilizate solution may be filled into the container and lyophilized there, the solvent being passed through the solution during lyophilization Opening (s) escapes.
  • the container is also used in the filled state for storage or storage of the lyophilisate and a reconstitution medium for this purpose in separate chambers. Both components can be used immediately before use be mixed without the container must be opened.
  • the invention is not limited in the nature of the two components, provided that the solid component is a lyophilisate and the other liquid component is a reconstitution medium for the lyophilisate.
  • a solid drug can be used as the lyophilisate.
  • Lyophilization or freeze-drying in the present case means the known freezing of a liquid product, after which the frozen product is dried by sublimation and subsequent desorption.
  • the reconstitution medium is a solution or dispersion medium for the lyophilisate. By combining both components, for example, an injection solution can be prepared either in solution or in dispersed form.
  • the reconstitution medium is preferably water, but may also be another solvent or a mixture of solvents.
  • the cylindrical body according to the invention is a substantially elongated, hollow body with two open ends, which is preferably in one piece, ie made in one piece.
  • the "cylindrical" body does not necessarily have to be cylindrical in shape, although this is the most common shape, and any other geometric shape is possible for an elongate hollow body, such as angled or oval, with the closures and separating plugs and the like then attached to the selected one
  • the material of which the cylindrical body is made or contains is not particularly limited in the present invention, for example, the container may be selected from plastics or glass, glass is transparent and compatible with many medical formulations
  • the cylindrical body is therefore preferably made of or contains glass, since this results in the least impairment of the components contained and the body is preferably transparent., For special requirements but other materials are suitable, such as special plastics or the like In particular, medical safety plays a role, as a the lowest possible interaction with the medium is desirable.
  • the dual-chamber container further comprises 2 closures, one of which is provided at the solids side (lower) end and the other at the liquid-side (upper) end of the container.
  • the closure devices are not further limited, provided that the liquid-side closure device allows to exert pressure on the liquid for mixing the two components, so that the separating plug leaves its position and is displaceable in the bypass.
  • the upper closure is preferably a plug which provides a corresponding tightness, is inert to the medium to be filled and fulfills sterility conditions.
  • the upper closure, in particular stopper, should be dimensioned or shaped such that the optionally present openings, in the second position of the stopper are also closed by this.
  • the lower closure is preferably a puncturable membrane with a crimp cap. It can also have a removable closure, like one
  • Sealing disc to be provided. If the container is a carpule, then a rubber closure can be provided which can be pierced by means of an injection needle. However, it is also possible to use any other closure known to the person skilled in the art.
  • the separating plug disposed in the cylindrical body defines the size / volume / dimensions of the two chambers and functions as a fluid barrier device for the liquid component which is prevented from passing into the other chamber.
  • the shape of the separating stopper is not particularly limited here. This has a suitable three-dimensional shape, so that the two chambers are mutually sealed.
  • the separating plug may have any suitable shape, preferably one cylindrical shape, a cylindrical shape with rounded sides, a dumbbell-shaped, cuboid, conical, truncated conical or conical shape.
  • the separating stopper should be displaceable on the upper end of the chamber and thus on the liquid component.
  • the separating plug is expediently constructed of an elastic and flexible material and preferably of rubber, rubber, such as natural or synthetic rubber, plastics, such as elastomers, thermoplastics, thermoplastic elastomers or the like.
  • the material of the separating stopper should ensure a seal between the two chambers, for example during storage.
  • the separating plug to a suitable shape, dimension and / or a material, which on the one hand prevents accidental displacement from its initially defined and defined position in the cylindrical body substantially, but on the other hand facilitates an intentional displacement of the separating plug in the bypass becomes.
  • a suitable mold with (stick) nubs, lips, beads or the like and / or by choosing a suitable diameter, a balanced solution can be provided.
  • shape is intended to denote the outer shape or geometry
  • dimension is intended to mean the dimensions, i. Size relationships, denote.
  • the separating plug preferably has a larger outer diameter than the inner diameter of the cylindrical body, so that sufficient pressure is built up between the inner wall and the molded body to close the interface, but this is movable in the container under force.
  • Trennstopfen is therefore movable or displaceable and liquid-tightly disposed within the container.
  • At least one opening in the wall is provided at the upper end of the cylindrical body in a defined size and / or at a defined distance.
  • a defined distance from the upper end or in a defined size means that these parameters are selected such that the opening (s) are not closed in the first position that the plug can occupy, i. a connection with the external environment is present, but the opening (s) can be closed in a second position of the plug.
  • the opening (s) at the upper end of the container are therefore positioned or dimensioned so that they remain open by applying or plugging a plug (first position), so that during the lyophilization a solvent can easily escape from the lyophilisate, but that open end of the container is closed so that no foreign substances can penetrate.
  • the plug In the first position, therefore, covers only the upper end of the cylindrical container, but leaves open the existing openings.
  • the plug closes both the lower end and the opening (s) completely sealed against the external environment z. B. at the end of the lyophilization.
  • the separating stopper has at least one opening which establishes a connection between the interior of the container and the external environment, wherein the separating stopper is applied during the lyophilization (in a first position) such that the upper end of the Container is closed, but the opening (s) in the separating stopper remain open and a solvent can easily escape from the lyophilizate.
  • Trennstopfens extends and consistently extends to the bottom of the separating stopper or at a defined distance from the lower end or bottom of the separating stopper or in a defined size at least a portion of the side surface of the separating stopper was recessed (variant b).
  • the defined distance or the defined size is selected in both variants such that the separating stopper can close the upper end of the cylindrical body without the opening (s) at the upper end of the cylinder (variant a) and / or the opening (s). (or recess (s)) in the side surface of the separating stopper (variant b) to close (first position of the separating stopper).
  • openings can be provided simultaneously at the upper end of the container as well as in / on the separating stopper.
  • the separating plug When carrying out the lyophilization, the separating plug accordingly has an essential function. During the lyophilization of the solution located in the cylindrical body, the solvent to be evaporated can therefore escape laterally from the packaging material via at least one opening at the upper end of the container and / or the separating stopper.
  • At least one opening may preferably be arranged on opposite sides of the upper end of the container and / or of the separating stopper.
  • the openings may also be present in pairs and / or be provided, for example, symmetrically over a part or the entire area of the upper end and / or of the separating stopper.
  • the opening (s) can be selected from round, oval, oblong, triangular or quadrangular openings, in particular slots or holes, and can be arranged one below the other and / or next to one another. This includes It should also be understood that there are cut-outs in the lateral or circumferential surface of the separating stopper, which then form an "opening" with the vessel wall, through which opening a sufficiently large cross-section is ensured for the gas exchange during the lyophilization.
  • a bypass in the form of a bypass line along the cylindrical body which is located below the separating plug, i. in the chamber of the lyophilate.
  • the bypass is not particularly limited as long as its length is greater than the height of the stopper to allow the stopper, when pushed into the bypass, to clear the access for the reconstitution medium into the lyophilisate chamber.
  • the bypass is an area in the cylindrical body that defines a bypass zone that is preferably longer along the longitudinal axis than the length of the separation plug along the longitudinal axis, the bypass being arranged and dimensioned such that once the separating plug is pushed into the bypass zone and then is there, the liquid component can flow around the plug.
  • the bypass which is arranged below the separating stopper, therefore preferably has a greater length L in the longitudinal axis than the height H of the separating stopper in the longitudinal axis.
  • the bypass is therefore preferably longer than the stopper, thereby providing a flow of fluid outwardly through the stopper when the stopper is in the "bypass" position, so if the stopper is in the bypass zone, it will preferably be both Ends of the bypass projected in total length.
  • the bypass can be provided with and without changing the inner diameter, such as an extension of the inner diameter of the cylinder, ie a protuberance or cross-sectional widening, for example, extends radially outward and changes the inner diameter of the container.
  • the inner wall has a recess in the longitudinal direction, such as a groove or groove without changing the inner diameter.
  • the bypass may be provided on one or more sides, ie present on one or more sides of the container. Preferably, it is provided only on one side of the inner wall of the container.
  • the separator plug When filled for storage, the separator plug is located above the bypass zone and is moved into the bypass zone for mixing.
  • the bypass zone Preferably, in the bypass zone therefore (stick) nubs, beads or lips are provided to hold the separating plug there and to ensure the unimpeded access of the reconstitution medium to the solid component.
  • the separating plug initially adheres to the inner wall of the cylindrical body due to the frictional forces. If the static friction of the separating stopper on the wall of the cylindrical body for a specific application is insufficient to prevent undesired displacement, it may be additionally held in place with projections, such as small beads, lips or nubs, for adhesion to the inner wall of the cylindrical body. The pressure therefore does not increase in the other chamber. This creates a differential pressure between the two chambers. By applying pressure, the separating plug is finally displaced in the direction of the bypass, whereby, as soon as the separating plug is completely in the bypass, the liquid component can flow into the other chamber and both components are mixed.
  • the invention also provides a method for filling the double-chamber container according to the invention, comprising the steps:
  • the lower end or the mouth of the cylindrical body is closed.
  • This can for example be tapered to the outside.
  • a closure for example, a plug, a membrane, a disc, in particular a sealing disc optionally with cover, such as a cover or crimp cap, or the like are used.
  • the closure is not particularly limited as long as it provides appropriate tightness, is inert to the medium to be filled in and meets the sterility requirements.
  • the lower closure is most preferably a puncturable membrane with a crimp cap. It can also be provided a removable closure. If the container is a carpule or ampoule, then a rubber closure can be provided by means of a hypodermic needle is pierceable. However, it is also possible to use any other closure known to the person skilled in the art.
  • step (2) the filling of the cylindrical body with a lyophilization solution takes place via the open upper end of the cylindrical body.
  • a lyophilization solution takes place via the open upper end of the cylindrical body.
  • This can be any solution that is to be lyophilized.
  • a drug that has a longer shelf life through lyophilization for example, a drug that has a longer shelf life through lyophilization.
  • a separating plug is applied to the open upward end, in a first position, wherein the escape of gaseous solvent from the cylindrical body to the outside can be effected by suitable means.
  • suitable agents are those according to variants (a) or (b) according to the invention or a combination of both variants.
  • At least one opening is provided at the upper end of the cylindrical body at a defined distance and / or a defined size.
  • This distance / size is chosen so that a stopper for lyophilization can be applied to the upper end of the cylindrical container in such a way that the existing opening (s) are not covered by the stopper, but at least partially behind stay open outside.
  • This plug represents the later separating plug, which divides the cylindrical body into two chambers, i. the separating stopper which separates the lyophilisate from the reconstitution medium. It is essential for the variant (a) of the present invention that this separating stopper is placed only partially in the lower end of the glass body, so that the solvent escaped laterally through the opening (s) in the cylindrical body during the lyophilization. A lateral opening is already sufficient, several lateral openings are preferred.
  • the at least one opening is directly in the plug intended.
  • the opening (s) are arranged in the separating stopper according to this variant with a defined distance from the bottom of the separating stopper or provided in such a defined size that the stopper closes the open end of the container, but the one, two, three or more openings remain at least partially open in the separating plug, which constitute a connection between the interior of the cylindrical body and the external environment.
  • the opening (s) extend laterally from the mantle or side surface of the separating plug into the interior of the plug or on the outside of the separating plug to the bottom or the bottom of the separating stopper.
  • Essential for the variant (b) of the present invention is that this separating plug is only partially placed in the lower end of the cylindrical body, so that the solvent can escape during the lyophilization through the opening in the stopper.
  • Such a laterally disposed opening in the mantle or side surface of the plug is already sufficient, a plurality of lateral openings are preferred.
  • the openings are not particularly limited in size and shape. These can be arbitrarily selected and designed according to the solvent to be removed and the volume to be removed. Possible embodiments of the openings at the lower end of the cylindrical body according to variant (a) according to the invention are one or more round, oval, oblong, triangular or quadrangular openings which can be arranged one below the other and / or next to each other, in particular slots or holes. The openings may also be arranged at defined distances from each other, such as certain perforations.
  • Possible embodiments of the openings in the separating stopper according to variant (b) according to the invention are one or more openings, such as channels extending from one or more sides of the separating stopper to the bottom, such as round, oval, oblong triangular or quadrangular openings in the form of Slits, holes or perforations provided on the sides of the separating plug, for example in an internal one Channel of the separating stopper, which represents one or more openings in the bottom of the separating stopper or run outside on the side or lateral surface of the plug.
  • openings such as channels extending from one or more sides of the separating stopper to the bottom, such as round, oval, oblong triangular or quadrangular openings in the form of Slits, holes or perforations provided on the sides of the separating plug, for example in an internal one Channel of the separating stopper, which represents one or more openings in the bottom of the separating stopper or run outside on the side or lateral surface of the plug.
  • the plug and the separating plug are preferably rotationally symmetrical to the central axis.
  • the lyophilization is carried out according to step (4) of the method in a manner known to those skilled in the art, wherein the solvent escapes through the one or more openings at the top / Trennstopfen.
  • the lyophilizer is commercially available, the process parameters are regulated automatically, for example.
  • step (5) the closure of the cylindrical body in the lyophilizer is carried out by pressing in the plug, which initially served as a closure for the upper end and now becomes a separating stopper in the cylindrical body.
  • This impressions for example, already partially done by the fact that the plates on which the cylindrical body are pushed together.
  • the closing of the cylindrical body by pushing and setting the separating stopper above the Lyophilisatkuchens is particularly preferably carried out under vacuum, so that it is possible to easily position the separating stopper at the desired location in the container. This can already be done together with the impressions or subsequently, for example on a filling machine. For this purpose, a special mechanism for pushing in and setting the plug can be set up.
  • the separating plug can be pushed far enough into the cylindrical body, without creating an overpressure in the already closed chamber.
  • the opening (s) (or recess (s)) which may be present in or on the separating stopper are automatically closed by pushing in and positioning in the container through its inner wall so that no accidental transfer of any of the components through the separating stopper is possible.
  • the sealed container is conveyed to a bottling plant, where in step (6) the filling with reconstitution medium takes place via the now re-open upper end of the cylindrical body, i. the dissolving or dispersing medium is filled in the chamber above the separating stopper.
  • the container is provided with a closure (step (7)).
  • a closure is used as the top closure.
  • any other closure known to the person skilled in the art provided that this is displaceable under pressure.
  • the upper closure at the liquid-side end represents a plug which contains or consists of an elastic material, such as plastic, rubber or rubber-like, elastic material, such as elastomers, thermoplastics, elastomeric thermoplastics or the like.
  • an elastic material such as plastic, rubber or rubber-like, elastic material, such as elastomers, thermoplastics, elastomeric thermoplastics or the like.
  • the upper closure is designed such that it also closes the possibly present at the upper end (s) opening (s), so that a complete sealing of the container is achieved.
  • the separating plug thus fulfills a number of different functions: it initially serves as a transitional closure during lyophilization, which reduces contamination of the container from the outside.
  • the solvent is removed during the lyophilization.
  • the separating plug is pressed into the container and thus serves as a temporary closure in the interior of the cylindrical body to protect the resulting lyophilisate from external influences.
  • the position of the separating stopper the size of the two chambers in the container and acts as a separation and sealing of the present in the two chambers components, whereby a separate storage is easily possible for longer periods.
  • the dual-chamber container is a vessel for the separate storage of 2 substances, such as a carpule, which is intended for single or multiple use.
  • the dimensions of the double-chamber container depend on the volume of the solution to be prepared, wherein in human medicine rarely 10 ml are exceeded, so that volumes of up to about 20 ml are sufficient. In exceptional cases and in veterinary application, these volumes can be far exceeded.
  • the invention further provides a method of mixing a solid lyophilisate and a liquid reconstitution medium in a dual chamber container of the invention a cylindrical body, each having a closure at each of the two ends of the body, an upper slidable closure, in particular a plug, to the side of the reconstitution medium and a lower closure to the side of the lyophilisate, a release plug displaceable under pressure in the cylindrical body as a seal between the upper Chamber and the lower chamber, wherein the separating plug has a side surface, a top and a bottom, and a bypass disposed below the separating stopper, with a preferably greater length L than the height H of the separating stopper, wherein at the upper end in the wall of the cylindrical Body and / or means are provided in the separating stopper, which allow a partial connection of the interior of the cylindrical body with the environment during lyophilization,
  • the upper closure is moved by exerting an external force, in particular manually applied force in the direction of the separating stopper and simultaneously exerted pressure on the liquid side, which causes the separating stopper is pressed into the bypass, so that the liquid Component has access to the chamber with the solid component.
  • the two components can be mixed without affecting the sterile conditions of the dual chamber container.
  • the upper closure is a plug, in particular a rubber stopper.
  • the mixing of the two components is particularly preferably carried out such that the container is held vertically, ie with the lower closure, ie the solid side or mouth down.
  • the pressure on the upper seal or plug can be applied with the fingers or any stamp. Both the reconstitution medium and the stopper then move down. The plug moves to the "bypass" position and thus does not seal, and the pressure exerted on the liquid component by the plug causes the fluid to flow around the separator plug through the passage opened between the upper and lower chambers through the bypass and into the chamber get with the lyophilisate.
  • the reconstitution medium combines with the lyophilizate and the latter goes into solution.
  • the closure or stopper at the top can be pushed forward to the separating stopper.
  • the solution is finally completely reconstituted and ready for use.
  • the invention further relates to the use of the container according to the invention in the human and veterinary field.
  • a double-chamber container with a lyophilisate and a reconstitution solution is provided.
  • the container according to the invention it is possible to dry a substance labile in solution directly in the lyophilizer and then a double-chamber system in the single-compartment container.
  • the two-component system provided according to the invention can be stored in a sterilized and prefilled ready-to-use state. The mixing of the two components takes place after storage directly before use.
  • the dual chamber container can be discarded after use.
  • the desired solution can be prepared immediately before use, in addition to speed and reliability, ease of manufacture and filling are possible.
  • This is an "all-in-one" solution, i.e. a vessel with two chambers separated by a plug.
  • a reconstitution of a lyophilisate in a closed two-chamber system can be carried out with simple handles, without for sealing the tightness of the entire system with regard to unwanted microbial, chemical or physical external influences, repealed.
  • the double-chamber system described allows a tight closure of the container already in the lyophilizer. This results in the advantages that contamination of the lyophilisate, in particular by particles, germs and any foreign substances are avoided. Furthermore, a protection of the lyophilisate from moisture and oxygen is achieved.
  • the container can be used as a primary packaging and stored clearly labeled. The use of two-component systems, in particular lyophilized preparations, can thereby be simplified.
  • the container is not limited in any way, so that it can be used, for example, in so-called pen systems which are already on the market.
  • the inventive feat also consists in providing a special container designed such that either through special openings at one end of the container and / or provision of a special closure, in particular plug with openings, it becomes possible to lyophilize over the container end and to close the container already in the lyophilizer.
  • Figure 1 is a schematic representation of an inventive
  • Container with a lateral opening according to variant (a) in the partially closed state (first position of the
  • Figure 2 is a schematic representation of an inventive
  • Figure 3 is a schematic representation of an inventive
  • FIG. 4 is a schematic representation of an inventive
  • Container with a side opening separating plug according to the variant (b), wherein the separating plug is placed above the Lyophilisatkuchens and above the bypass;
  • Figure 5 is a schematic representation of an inventive
  • Container with a separating plug with lateral opening according to variant (b) in the filled and closed state (second position of the separating stopper) and
  • Figure 6 shows different stopper variants of the invention.
  • FIG. 1 and 2 is a schematic representation of a container 10 according to the invention according to the variant (a) with a lateral opening 75 in the partially closed state (first position of the separating stopper 40) immediately before or during the performance of a lyophilization (Figure 1) and in completely filled and closed state (Figure 2), ie filled with lyophilisate and reconstitution medium.
  • a cylindrical body 15 is shown, which may be constructed of glass, for example. This is provided at one end 5 with a closure 20. This can be, for example, a sealing disc with crimping cap.
  • a lyophilization solution 33 has already been introduced into the cylindrical body 15 via the open upper end 70 of the cylindrical body 15. This can be any solution that is to be lyophilized. For example, a drug that has a longer shelf life through lyophilization.
  • a bypass 35 is further provided, the length L is preferably greater than the height H of the separating stopper 40.
  • a separating plug 40 is inserted into the open end 70 such that a lateral opening 75 at the upper end 70th the container 10 to the outside remains (first position of the plug 40).
  • the opening 75 is shown in Figure 1 as a slot. Of course, any opening may be provided with any shape that allows the solvent during the lyophilization leaving the container.
  • the opening 75 is provided at a defined distance A (shown by the double arrow in FIG. 1) from the upper end of the cylindrical body 15 so that the plug 40 closes the upper end 70 but not the opening 75 (first position).
  • the containers 10 are then removed from the lyophilizer. Finally, the filling with reconstitution medium via the now free opening at the re-open end 70. Finally, the container 10 is closed with a closure 60, such as an end plug, which now also the opening 75 closes (second position).
  • a closure 60 such as an end plug
  • FIG. 3 A schematic representation of a container 10 according to the invention according to variant (b) with a lateral opening 45 in the separating stopper 40 in the partially closed state immediately before or during the execution of the lyophilization (FIG. 3), with lyophilisate and inserted separating stopper 40 immediately after lyophilization ( Figure 4) and in completely filled and sealed Condition (Figure 5), ie filled with lyophilisate and reconstitution medium shown.
  • a cylindrical body 15 is shown, which may be constructed of glass, for example. This is provided at one end 5 with a closure 20. This can be, for example, a sealing disc with crimping cap. But it is anyone, for example, removable closure possible.
  • a lyophilization solution 33 is filled through the open upper end 70 of the cylindrical body 15. This can be any solution that is to be lyophilized. For example, a drug that has a longer shelf life through lyophilization.
  • a bypass 35 is further provided, which is preferably greater than the height H of the separating stopper 40.
  • a separating plug 40 is inserted into the open end such that a lateral opening 45 in the separating stopper 40 connects from the inside the container 10 forms with the external environment.
  • the opening 45 is shown in Figure 1 as a rectangular opening 45.
  • any opening can be provided with any shape that allows the gaseous solvent during the lyophilization leaving the container 10.
  • the opening 45 is provided at a defined distance A (shown by the double arrow in FIG. 1) from the bottom of the separating plug 40 so that the plug 40 closes the upper end 70 but not the opening 45 (first position).
  • the mixture is then freeze-dried in the usual manner in the lyophilizer, the solvent evaporating from the lyophilization solution through the opening 45.
  • sealing in the lyophilizer takes place by pressing in and inserting the separating stopper 40 into the upper end 70. This is shown in FIG. That is still in the lyophilizer, the separating stopper 40 is pressed down into a position in which it is located above the obtained Lyophilisatkuchens 30 and above the bypass 35. This can for example be done in part by the fact that the plates on which the container stand, are pushed together.
  • the closing of the container 10 can be carried out under vacuum, so that it is then possible to push the separating stopper 40, optionally on a filling machine, further into the cylindrical body without creating an overpressure in the already closed chamber.
  • the opening 45 in the separating stopper is closed by the inner walls, so that the sealing function of the separating stopper 40 through the opening 45 is not impaired.
  • the containers 10 are then removed from the lyophilizer.
  • the filling with reconstitution medium then takes place via the now open end 70.
  • the container 10 is closed with a closure 60, such as an end plug (FIG. 5).
  • the separating plug 40 which separates the chamber 50 with the liquid component of the two-chamber system from the chamber 30 with the solid component, is preferably formed on its side surface which seals to the wall of the cylindrical body 15, as a conventional separating plug. If the stiction of the release stopper 40 on the wall of the cylindrical body 15 is insufficient for the intended use, i. In order to prevent accidental slippage or movement of the separating stopper 40, this can preferably be additionally retained with small nubs (not shown) on the inner surface of the cylindrical body 15.
  • the separating plug 40 Upon further application of pressure, the separating plug 40 eventually shifts to the bypass 35 and thereby opens the access for the liquid component into the chamber 30. This results in the reconstitution of a lyophilisate instead.
  • the separating plug 40 may take any suitable shape and dimension, as long as it is movable. It can, for example, as shown in Figures 1 to 5, have different bulges in the form of large nubs. However, this can also be a cylinder or a cylinder with ball-like shell shape or dumbbell-shaped with 2 sealing surfaces are executed, as exemplified in Figure 6.
  • stopper 60 stopper, stopper

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Doppelkammer-Behälter für die getrennte Aufnahme und Kombination von einem festen Lyophilisat und einem flüssigen Rekonstitutionsmedium hierfür, umfassend einen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), einem oberen verschiebbaren Verschluss, insbesondere einem Stopfen (60) zur Seite des Rekonstitutionsmediums und einem unteren Verschluss (20) zur Seite des Lyophilisats, einem unter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen (40) im zylindrischen Körper (15) als Abdichtung zwischen der oberen Kammer (50) und der unteren Kammer (30), wobei der Trennstopfen eine Seitenfläche, eine Oberseite und einen Boden aufweist, und einem Bypass (35), angeordnet unterhalb des Trennstopfens (40), mit einer bevorzugt größeren Länge L als der Höhe H des Trennstopfens (40), wobei am oberen Ende (70) in der Wand des zylindrischen Körpers (15) und/oder im Trennstopfen (40) Mittel (75, 45) vorgesehen sind, die eine teilweise Verbindung des Innenraums des zylindrischen Körpers (15) mit der Umgebung während der Lyophilisation ermöglichen.

Description

Doppelkammer-Behälter und Verfahren zu dessen Befüllung
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Doppelkammer-Behälter, der insbesondere zur Lyophilisation geeignet ist, ein Verfahren zum Befüllen des Doppelkammer-Behälters, ein Verfahren zum Vermischen der beiden enthaltenen Komponenten sowie die Verwendung des Behälters.
Hintergrund der Erfindung
Es gibt Arzneimittel, die in flüssigem Zustand sehr schnell ihre Wirksamkeit verlieren. Um diese Arzneimittel trotz ihrer kurzen Haltbarkeit verwenden zu können, wurden spezielle Vorrichtungen und Verfahren zur Lyophilisation entwickelt. So lassen sich pharmazeutische Präparate, die nicht über längere Zeit in Lösung verwendet werden können, durch Lyophilsation haltbar machen und gegebenenfalls unter Luftausschluss aufbewahren. Die Trockensubstanz wird erst unmittelbar vor Gebrauch wieder gelöst, d.h. rekonstituiert. Hierzu sind Zweikomponenten-Systeme bekannt geworden, um das Lyophilsat unmittelbar vor Gebrauch wieder zu lösen.
Bekanntermaßen werden Lyophilisate auch in Fertigspritzen mit Zweikammersystemen verwendet, wobei Lyophilisat und Lösungsmittel getrennt aufbewahrt und erst kurz vor der Verwendung vereinigt werden. Derartige Zweikammer-Fertigspritzen wurden bereits in „Die Lyophilisierung von Arzneimitteln in Fertigspritzen", H. Vetter, Die Pharmazeutische Industrie, Jg. 46, 1984, Nr. 10, S. 1045-1049 beschrieben. Im Einzelnen sind derartige Fertigspritzen so aufgebaut, dass jede der Komponenten in einer eigenen Kammer untergebracht ist, wobei die Kammern axial hintereinander angeordnet sind und erst unmittelbar vor Gebrauch miteinander in Verbindung gebracht werden, so dass die flüssige Komponente der einen Kammer zur trockenen Komponente der anderen Kammer übertreten kann.
Im Stand der Technik wurde nach weiteren Lösungen gesucht, um mit derartigen Doppelkammersystemen bereits eine Lyophilisation der in Lösung vorliegenden festen Substanz vorzunehmen, die anschließend oder nach entsprechender Lagerung vor der Anwendung wieder in Lösung überführt werden kann, d.h. ein Vermischen der Zweikomponentensysteme zu ermöglichen, wobei die Sterilität der beiden Komponenten erhalten bleibt. Die Lyophilsation von Lösungen in einer Spritze ist nur unter speziellen Voraussetzungen möglich, wobei ein Problem darin besteht, dass während der Lyophilsation nur ein sehr geringer Querschnitt für den Gasaustausch vorliegt. Es gibt zahlreiche Vorschläge im Stand der Technik, diese Probleme zu lösen:
Bekannt ist zum Beispiel eine Mehrkammer-Einmalspritze gemäß der DE 33 11 525, in der das Lyophilisat im Spritzenzylinder, insbesondere in der an den Spritzenhals anschließenden ersten Spritzenkammer, die durch den Spritzenkolben von der zweiten Spritzenkammer getrennt wird, vorliegt. Die Gefriertrocknung, die insbesondere für ein Gefäß mit enger Öffnung ausgelegt ist, wird über 2 Öffnungen durchgeführt, beispielsweise mittels einer durch den Spritzenhals in die erste Spritzenkammer geführten Hohlnadel, die mit einem Eiskondensator und einer Unterdruckpumpe verbunden ist, wobei eine zweite Öffnung durch den freien Ringraum zwischen Hohlnadel und Spritzenhals vorgesehen ist, durch die trockenes Gas eingeleitet wird. Es können auch zwei Hohlnadeln vom hinteren Ende des Spritzenzylinders durch den elastischen Kolbenkörper hindurchgestochen werden, und somit das flüssige Produkt in der ersten Spritzenkammer gefriergetrocknet werden.
Nach der Offenbarung der US 5 788 670 wird eine in zwei Teile zerlegbare Doppelkammer-Spritze beschrieben, wobei zwei medizinische Komponenten jeweils in die getrennten Zylinder gefüllt, das Medikament im unteren Zylinderteil einer Lyophilisation unterzogen werden kann, beide Zylinderteile dann verschlossen und miteinander verbunden werden.
In ähnlicher weise beschreibt die EP 0 718 002 A2 eine Zweikammer-Spritze mit einem aus zwei Teilzylindem bestehenden Spritzenzylinder. Zur Lyophilsation kann der Spritzenkopf mit einer Verschlusskappe mit axial verlaufenden Ausnehmungen versehen sein, die in nicht völlig aufgesetztem Zustand eine Verbindung mit der Umgebung darstellen. Die Lyophilsation erfolgt mit einem Teilzylinder. Schwachstelle eines solchen Aufbaus ist die Verbindung zwischen den beiden Kammern, die bei ungenügender Dichtigkeit nicht nur eine mögliche Kontaminationsstelle darstellt, sondern auch ein Auslaufen der flüssigen Substanz beim Vermischen bedeutet. Ein zusätzlicher Verfahrensschritt zur Verbindung beider Teilzylinder ist notwendig, der extrem hohen Anforderungen gerecht werden muss. Ferner hat die Verschlusskappe den Nachteil, dass eine exakte Justierung vorgenommen werden muss, damit die Ausnehmungen in der Verschlusskappe nach außen Verbindung haben, was nicht ohne weiteres möglich ist, da die Ausnehmungen aufgrund der Form der Kappe von dieser verdeckt werden und daher nicht ohne weiteres festzustellen ist, welche Position die Ausnehmungen haben. Auch ist an eine derartige Ausnehmung kein Anschluss möglich, der beispielsweise während der Lyophilisation Vorteile haben kann. Der Verschluss muss ferner an die spezielle Form eines Spritzenkopfs angepasst sein.
Gemäß der US 4 254 768 besteht eine Doppelkammer-Spritze ebenfalls aus zwei getrennten Zylindern, die zusammengesteckt werden können. Im oberen Zylinder kann in der Seitenwand ein Lüftungsschlitz vorgesehen sein, der durch Zusammenschieben beider Zylinder und durch Vorsehen eines elastomeren Rings wieder verschlossen wird. Der Zusammenbau der beiden Spritzenhälften muss demnach sehr exakt erfolgen, wobei die Gefahr besteht, dass bei unzureichender Sicherung gegenüber einem Verschieben beider Zylinder gegeneinander der Lüftungsschlitz wieder freiliegt und das System undicht und kontaminiert wird. Daher müssen besondere aufwendige Maßnahmen getroffen werden, um dies zu verhindern.
Schließlich offenbart die EP 0 295 337 B1 eine Doppelkammer-Spritze für ein festes und flüssiges Arzneimittel, wobei sich in der ersten, unteren Kammer a zum Spritzenkopf eine flüssige Substanz befindet, die über einen doppelseitigen Bypass und einen Stopfen von einer zweiten oberen Kammer b getrennt ist, in der eine Lösung lyophilisiert werden kann, wobei die Wand der Kammer b eine kleine Öffnung aufweist, damit während der Lyophilisation das Lösungsmittel entweichen kann. Nachteilig an diesem Vorschlag ist, dass zwischen der Öffnung und der Lyophilisatlösung ein relativ geringer Abstand besteht, so dass bei Anlegen von Vakuum die Gefahr besteht, dass ein Teil der Lösung aus dem Zylinder herausgezogen wird. Daher ist die Öffnung auch entsprechend klein ausgelegt, wodurch wiederum viel weniger Gas pro Zeiteinheit entweichen kann. Problematisch ist auch, dass sich nach dem
Lyophilisieren und Verschließen der Feststoff in der Doppelkammerspritze oben und die Flüssigkeit unten befindet, so dass der obere Stopfen auf den Feststoff gedrückt wird, wo dieser wahrscheinlich haften bleiben wird. Nach Verschieben des Stopfens in den Doppelbypass muss die sich in der unteren Kammer befindende Flüssigkeit veranlasst werden, sich nach oben zum Feststoff in der oberen Kammer zu bewegen, was nicht ohne weiteres möglich ist. Hierzu muss die Spritze beispielsweise mehrfach gedreht bzw. geschüttelt werden, um den Feststoff aus der oberen Kammer herauszuspülen und in die untere Kammer zu befördern, wo sich der Anschluss für die Injektionsnadel befindet. Es kann hierbei nicht ausgeschlossen werden, dass Feststoffreste am oberen Stopfen kleben bleiben, so dass eine unvollständige Rekonstitution stattfindet.
Die oben geschilderten Nachteile zeigen, dass nach wie vor ein Bedarf für eine einfach handhabbare Vorrichtung zum verlässlichen Lagern und Mischen von Zweikomponentensystemen besteht, von denen eine Komponente ein Feststoff, insbesondere Lyophilisat und die andere ein Lösungs-/Dispergiermittel hierfür darstellt. Insbesondere soll es möglich sein, direkt in der Vorrichtung eine Lyophilisation durchzuführen, wobei die Nachteile des Standes der Technik vermieden werden sollen. Dabei soll eine Kontamination von außen möglichst ausgeschlossen sein. Insbesondere soll das spätere Mischen ohne Herausnehmen der Komponenten aus dem sterilen Innenbereich der Vorrichtung und ohne Eingriff von außen in das System unter Verlust der sterilen Bedingungen erfolgen. Die Vorrichtung soll auch einfach lagerfähig sein. Ferner soll ein Verfahren zur einfachen Befüllung einer derartigen Vorrichtung bereitgestellt werden. Die Vorrichtung und das Verfahren sollen großindustriell einsetzbar sein.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Hiernach wird ein Doppelkammer-Behälter für die getrennte Aufnahme und Kombination von einem festen Lyophilisat und einem flüssigen
Rekonstitutionsmedium hierfür bereitgestellt, umfassend einen zylindrischen Körper mit jeweils einem Verschluss an jedem der beiden
Enden des Körpers, einem oberen verschiebbaren Verschluss, insbesondere einem Stopfen, zur Seite des Rekonstitutionsmediums und einem unteren
Verschluss zur Seite des Lyophilisats, einem unter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen im zylindrischen
Körper als Abdichtung zwischen der oberen Kammer und der unteren Kammer, wobei der Trennstopfen eine Seitenfläche, eine Oberseite und einen Boden aufweist, und einem Bypass, angeordnet unterhalb des Trennstopfens, mit einer bevorzugten größeren Länge L als der Höhe H des Trennstopfens, wobei am oberen Ende in der Wand des zylindrischen Körpers und/oder im Trennstopfen Mittel vorgesehen sind, die eine teilweise Verbindung des
Innenraums des zylindrischen Körpers mit der Umgebung während der
Lyophilisation ermöglichen. Die vorliegende Erfindung stellt demnach einen speziell für die Lyophilsation angepassten und ausgelegten einstückigen Behälter mit einem Doppelkammersystem zur Verfügung. Es sind spezielle Mittel vorgesehen, mit denen eine zumindest teilweise Verbindung vom Innenraum des Behälters mit der äußeren Umgebung hergestellt werden kann. Die Mittel sind dabei derart angeordnet, dass ein Stopfen am oberen Ende des Behälters zwei Positionen einnehmen kann. In einer ersten Position eines Stopfens kann während der Lyophilisation gasförmiges Lösungsmittel aus dem zylindrischen Behälter nach außen entweichen. Dieser Stopfen ist erfindungsgemäß der Trennstopfen. In einer zweiten Position verschließt dieser Stopfen das obere Ende des zylindrischen Körpers dicht.
Die erfindungsgemäßen Mittel können ausgewählt sein aus (a) mindestens einer Öffnung in der Wand des zylindrischen Körpers, angeordnet mit einer definierten Größe vom oberen Ende des zylindrischen Körpers; (b) mindestens einer innerhalb des Trennstopfens durchgängig verlaufenden
Öffnung, die sich von der Seitenfläche des Trennstopfens bis zu dessen Boden erstreckt, wobei die Öffnung in der Seitenfläche des
Trennstopfens in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom Boden des Trennstopfens angeordnet ist.
Durch Vorsehen von (a) mindestens einer Öffnung am oberen Ende des Behälters und/oder (b) mindestens einer Öffnung im Trennstopfen als Verbindung zur äußeren Umgebung kann eine Lyophilisatlösung in den Behälter gefüllt und dort lyophilisert werden, wobei das Lösungsmittel während der Lyophiliserung durch die Öffnung(en) entweicht.
Der Behälter dient im befüllten Zustand ferner zur Aufbewahrung bzw. Lagerung des Lyophilisats sowie eines Rekonstitutionsmediums hierfür in getrennten Kammern. Beide Komponenten können unmittelbar vor Gebrauch vermischt werden, ohne dass der Behälter geöffnet werden muss.
Die Erfindung ist hinsichtlich der Art der beiden Komponenten nicht beschränkt, sofern die feste Komponente ein Lyophilisat und die andere flüssige Komponente ein Rekonstitutionsmedium für das Lyophilisat darstellt.
Beispielsweise kann als Lyophilisat ein festes Arzneimittel verwendet werden. Unter Lyophilisation oder Gefriertrocknen wird vorliegend das bekannte Gefrieren eines flüssigen Produkts verstanden, woraufhin das gefrorene Produkt durch Sublimation und anschließende Desorption getrocknet wird. Das Rekonstitutionsmedium ist ein Lösungs- oder Dispergiermedium für das Lyophilisat. Durch Vereinigen beider Komponenten kann zum Beispiel eine Injektionslösung entweder in Lösung oder dispergierter Form hergestellt werden. Das Rekonstitutionsmedium stellt vorzugsweise Wasser dar, kann aber auch ein anderes Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch sein.
Beim erfindungsgemäßen zylindrischen Körper handelt es sich um einen im wesentlichen länglichen, hohlen Körper mit zwei offenen Enden, der vorzugsweise einstückig ist, d.h. in einem Stück hergestellt wurde. Der „zylindrische" Körper muss nicht unbedingt zylindrische Form haben - auch wenn dies die gängiste Form darstellt. Es ist auch jede andere geometrische Form für einen länglichen Hohlkörper möglich, wie beispielsweise eckig oder oval, wobei die Verschlüsse und Trennstopfen und dergleichen dann an die gewählte Form jeweils angepasst sind. Das Material aus dem der zylindrische Körper besteht oder das er enthält, ist erfindungsgemäß nicht besonders beschränkt. Der Behälter kann z. B. ausgewählt sein aus Kunststoffen oder Glas. Glas ist aufgrund seiner Transparenz, und Kompatibilität mit vielen medizinischen Formulierungen bevorzugt. Der zylindrische Körper besteht daher vorzugsweise aus Glas oder enthält dieses, da hierdurch die geringste Beeinträchtigung der enthaltenen Komponenten resultiert und der Körper vorzugsweise transparent ist. Für besondere Anforderungen sind aber auch andere Materialien geeignet, wie spezielle Kunststoffe oder dergleichen. Hierbei spielt insbesondere die medizinische Unbedenklichkeit eine Rolle, da eine möglichst geringe Wechselwirkung mit dem enthaltenen Medium anzustreben ist.
Der Doppelkammer-Behälter umfasst weiterhin 2 Verschlüsse, von denen einer am feststoffseitigen (unteren) Ende und der andere am flüssigkeitsseitigen (oberen) Ende des Behälters vorgesehen ist. Die Verschlusseinrichtungen sind nicht weiter beschränkt, sofern die flüssigkeitsseitige Verschlusseinrichtung es erlaubt, zur Vermischung beider Komponenten Druck auf die Flüssigkeit auszuüben, damit der Trennstopfen seine Position verlässt und in den Bypass verschiebbar ist.
Der obere Verschluss ist vorzugsweise ein Stopfen, der eine entsprechende Dichtigkeit bereitstellt, gegenüber dem einzufüllenden Medium inert ist und die Sterilitätsbedingungen erfüllt. Der obere Verschluss, insbesondere Stopfen, sollte derart dimensioniert bzw. geformt sein, dass die gegebenenfalls vorliegenden Öffnungen, in der zweiten Position des Stopfens durch diesen ebenfalls verschlossen werden.
Der untere Verschluss ist bevorzugt eine durchstoßbare Membran mit einer Bördelkappe. Es kann auch ein abnehmbarer Verschluss, wie eine
Abdichtscheibe, vorgesehen werden. Wenn es sich bei dem Behälter um eine Karpule handelt, so kann ein Gummiverschluss vorgesehen werden, der mittels einer Injektionsnadel durchstechbar ist. Es kann aber auch jeder andere dem Fachmann bekannte Verschluss verwendet werden.
Der im zylindrischen Körper angeordnete Trennstopfen definiert die Größe/das Volumen/die Dimensionen der beiden Kammern und fungiert als Flüssigkeitssperrvorrichtung für die flüssige Komponente, die an ihrem Übertritt in die andere Kammer gehindert wird. Die Form des Trennstopfens ist hierbei nicht besonders beschränkt. Dieser weist eine geeignete dreidimensionale Form auf, damit die beiden Kammern gegenseitig abgedichtet sind. Der Trennstopfen kann jede geeignete Form aufweisen, bevorzugt sind eine zylindrische Form, eine zylindrische Form mit abgerundeten Seitenflächen, eine hanteiförmige, quader-, kegelförmig, abgestumpfte Kegel- oder konische Form.
In jedem Fall soll der Trennstopfen bei Ausübung einer Kraft, insbesondere einer manuellen Kraft, auf den Verschluss, insbesondere Stopfen, am oberen Ende der Kammer und damit auf die flüssige Komponente verschiebbar sein.
Der Trennstopfen ist zweckmäßigerweise ein elastisches und flexibles Material und vorzugsweise aus Gummi, Kautschuk, wie natürlichem oder synthetischem Kautschuk, Kunststoffen, wie Elastomeren, Thermoplasten, thermoplastischen Elastomeren oder dergleichen aufgebaut. Das Material des Trennstopfens soll eine Abdichtung beider Kammern voneinander, beispielsweise während der Lagerung, gewährleisten.
Nach einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform weist der Trennstopfen eine geeignete Form, Dimension und/oder ein Material auf, wodurch einerseits ein ungewolltes Verschieben aus seiner zunächst festgelegten und definierten Position im zylindrischen Körper im wesentlichen verhindert, aber andererseits ein beabsichtigtes Verschieben des Trennstopfens in den Bypass erleichtert wird. Zweckmäßigerweise kann durch das entsprechende Vorsehen einer geeigneten Form mit (Haft-)Noppen, Lippen, Wülsten oder ähnlichem und/oder durch die Wahl eines geeigneten Durchmessers eine ausgewogene Lösung bereitgestellt werden.
In der vorliegenden Erfindung soll der Begriff „Form" die äußere Form oder Geometrie bezeichnen. Der Begriff „Dimension" soll die Abmessungen, d.h. Größenverhältnisse, bezeichnen.
Der Trennstopfen hat bevorzugt einen größeren Außendurchmesser als den Innendurchmesser des zylindrischen Körpers, so dass ausreichender Druck zwischen Innenwand und Formkörper aufgebaut wird, um die Grenzfläche zu verschließen, aber dieser im Behälter unter Krafteinwirkung bewegbar ist. Der Trennstopfen ist daher bewegbar bzw. verschiebbar und flüssigkeitsdicht innerhalb des Behälters angeordnet.
Damit mit dem Behälter eine Lyophilisation durchgeführt werden kann, sind Mittel vorgesehen, die ein Entweichen des Lösungsmittels aus dem Behälter ermöglichen. Gemäß der Variante (a) ist mindestens eine Öffnung in der Wand am oberen Ende des zylindrischen Körpers in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vorgesehen. Ein definierter Abstand vom oberen Ende bzw. in einer definierten Größe bedeutet, dass diese Parameter derart gewählt werden, dass die Öffnung(en) in der ersten Position, die der Stopfen einnehmen kann, nicht verschlossen sind, d.h. eine Verbindung mit der äußeren Umgebung vorliegt, die Öffnung(en) aber in einer zweiten Position des Stopfens verschlossen werden können. Die Öffnung(en) am oberen Ende des Behälters sind daher so positioniert bzw. dimensioniert, dass diese durch Aufbringen bzw. Aufstecken eines Stopfens (erste Position) offen bleiben, so dass während der Lyophilisation ein Lösungsmittel aus dem Lyophilisat problemlos entweichen kann, aber das offene Ende des Behälters verschlossen ist, damit keine Fremdsubstanzen eindringen können. In der ersten Position deckt der Stopfen daher nach dieser Ausführungsform nur das obere Ende des zylindrischen Behälters ab, lässt aber die vorhandenen Öffnungen offen. In der zweiten Position verschließt der Stopfen sowohl das untere Ende als auch die Öffnung(en) vollständig dicht gegen die äußere Umgebung z. B. am Ende der Lyophilisation.
Nach der anderen Variante (b) weist der Trennstopfen mindestens eine Öffnung auf, die eine Verbindung zwischen dem Innenraum des Behälters und der äußeren Umgebung herstellt, wobei der Trennstopfen während der Lyophilisation derart aufgebracht wird (in einer ersten Position), dass das obere Ende des Behälters verschlossen wird, aber die Öffnung(en) im Trennstopfen offen bleiben und ein Lösungsmittel aus dem Lyophilisat problemlos entweichen kann. Beispielsweise können ein, zwei, drei, vier oder mehr Öffnungen am oberen Ende des zylindrischen Körpers in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom oberen Ende des zylindrischen Körpers angeordnet sein (Variante a) bzw. in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom unteren Ende oder Boden des Trennstopfens in dessen Seitenfläche angebracht sein, wobei sich die Öffnung, entweder beginnend in der Seitenfläche des Trennstopfens, in das Innere des
Trennstopfens erstreckt und durchgängig bis zum Boden des Trennstopfens reicht oder in einem definierten Abstand vom unteren Ende oder Boden des Trennstopfens bzw. in einer definierten Größe mindestens ein Teil der Seitenfläche des Trennstopfens ausgespart wurde (Variante b). Der definierte Abstand bzw. die definierte Größe ist in beiden Varianten derart gewählt, dass der Trennstopfen das obere Ende des zylindrischen Körpers verschließen kann, ohne die Öffnung(en) am oberen Ende des Zylinders (Variante a) und/oder die Öffnung(en) (oder Aussparung(en)) in der Seitenfläche des Trennstopfens (Variante b) zu verschließen (erste Position des Trennstopfens). Erfindungsgemäß können Öffnungen gleichzeitig am oberen Ende des Behälters als auch im/am Trennstopfen vorgesehen sein.
Bei Durchführung der Lyophilisation kommt dem Trennstopfen demnach eine wesentliche Funktion zu. Bei der Lyophilisation der sich in dem zylindrischen Körper befindlichen Lösung kann das zu verdampfende Lösemittel daher über mindestens eine Öffnung am oberen Ende des Behälters und/oder des Trennstopfens seitlich aus dem Packmittel entweichen.
Erfindungsgemäß kann bevorzugt mindestens eine Öffnung an entgegen gesetzten Seiten des oberen Endes des Behälters und/oder des Trennstopfens angeordnet sein. Die Öffnungen können auch paarweise vorliegen und/oder beispielsweise symmetrisch über einen Teil oder den gesamten Bereich des oberen Endes und/oder des Trennstopfens vorgesehen sein.
Die Öffnung(en) können ausgewählt werden aus runden, ovalen, länglichen, dreickigen oder viereckigen Öffnungen, insbesondere Schlitzen oder Löchern und können untereinander und/oder nebeneinander angeordnet sind. Hierunter sollen auch Ausspaarungen in der Seiten- oder Mantelfläche des Trennstopfens verstanden werden, die dann mit der Gefäßwand eine „Öffnung" bilden. Durch eine derartige Öffnung(en) wird ein ausreichend großer Querschnitt für den Gasaustausch bei der Lyophilisation gewährleistet.
Im zylindrischen Körper ist ferner ein Bypass in Form einer Umgehungsleitung entlang des zylindrischen Körpers vorgesehen, der sich unterhalb des Trennstopfens befindet, d.h. in der Kammer des Lyophilsats. Der Bypass ist nicht besonders beschränkt, solange seine Länge größer ist als die Höhe des Trennstopfens, damit der Stopfen, wenn dieser in den Bypass hineingedrückt wird, den Zutritt für das Rekonstitutionsmedium in die Kammer mit dem Lyophilisat freigibt. Mit anderen Worten ist der Bypass ein Bereich im zylindrischen Körper, der eine Bypass-Zone definiert, die entlang der Längsachse vorzugsweise länger ist als die Länge des Trennstopfens entlang der Längsachse, wobei der Bypass derart angeordnet ist und eine derartige Dimension aufweist, dass, sobald der Trennstopfen in die Bypass-Zone hinein geschoben wird und sich dann dort befindet, die flüssige Komponente den Stopfen umfließen kann. Der Bypass, der unterhalb des Trennstopfens angeordnet ist, weist demnach vorzugsweise eine größere Länge L in der Längsachse auf als die Höhe H des Trennstopfens in der Längsachse ist. Der Bypass ist daher bevorzugt länger als der Stopfen, wodurch ein Flüssigkeitsstrom außen bzw. durch den Stopfen erfolgt, wenn der Stopfen sich in „Bypass"-Position befindet. Wenn sich der Trennstopfen in der Bypass-Zone befindet, wird dieser demnach vorzugsweise von beiden Enden des Bypasses in gesamter Länge überragt.
Der Bypass kann mit und ohne Änderung des Innendurchmessers vorgesehen werden, wie eine Erweiterung des Innendurchmessers des Zylinders, d.h. eine Ausstülpung oder Querschnittserweiterung, der sich beispielsweise radial nach außen erstreckt und den Innendurchmesser des Behälters verändert. Im anderen Fall weist die Innenwand eine Vertiefung in Längsrichtung auf, wie eine Rille oder Nut ohne Änderung des Innendurchmessers. Der Bypass kann ein- oder mehrseitig vorgesehen sein, d.h. an einer oder mehreren Seiten des Behälters vorliegen. Vorzugsweise ist er nur an einer Seite der Innenwand des Behälters vorgesehen.
Im befüllten Zustand zur Lagerung befindet sich der Trennstopfen oberhalb der Bypass-Zone und wird zum Vermischen in die Bypass-Zone hinein verschoben. Vorzugsweise sind in der Bypass-Zone daher (Haft-)Noppen, Wülsten oder Lippen vorgesehen, um den Trennstopfen dort festzuhalten und den ungehinderten Zutritt des Rekonstitutionsmediums zur festen Komponente sicherzustellen.
Wird die Flüssigkeit unter Druck gesetzt, so haftet der Trennstopfen auf Grund der Reibungskräfte zunächst weiterhin an der Innenwand des zylindrischen Körpers. Reicht die Haftreibung des Trennstopfens an der Wand des zylindrischen Körpers für eine spezielle Anwendung nicht aus, um eine ungewollte Verschiebung zu verhindern, so kann dieser zusätzlich mit Vorsprüngen, wie kleinen Wülsten, Lippen oder Noppen zur Haftung an der Innenwand des zylindrischen Körpers festgehalten werden. Der Druck nimmt daher in der anderen Kammer nicht zu. Dadurch entsteht ein Differenzdruck zwischen den beiden Kammern. Durch Druckausübung wird der Trennstopfen schließlich in Richtung des Bypasses verschoben, wodurch, sobald sich der Trennstopfen vollständig im Bypass befindet, die flüssige Komponente in die andere Kammer strömen kann und beide Komponenten vermischt werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zum Befüllen des erfindungsgemäßen Doppelkammer-Behälters, umfassend die Schritte:
(1 ) Verschliessen eines zylindrischen Körpers am unteren Ende; (2) Befüllen des zylindrischen Körpers mit einer Lyophilisationslösung über das offene obere Ende des zylindrischen Körpers; (3) Aufsetzen eines Trennstopfens auf das offenen obere Ende in einer ersten Position, damit das Entweichen von gasförmigem Lösungsmittel aus dem zylindrischen Körper nach außen durch geeignete Mittel möglich wird;
(4) Lyophilisieren der Lyophilisationslösung im Lyophilisator unter Entweichen des gasförmigen Lösungsmittels durch die Mittel aus dem zylindrischen Körper und Erhalten eines Lyophilisatkuchens;
(5) Eindrücken und Setzen des Trennstopfens in den zylindrischen Körper oberhalb des Lyophilisatkuchens und oberhalb des Bypasses; (6) Befüllen des zylindrischen Körpers mit Rekonstitutionsmedium oberhalb des Trennstopfens und
(7) Verschließen des oberen Endes des zylindrischen Körpers und der gegebenenfalls vorhandenen Mittel zum Entweichen von Lösungsmittel mit einem Verschluss.
Nachfolgend soll das Verfahren in Einzelheiten erläutert werden, wobei die einzelnen Merkmale, wenn diese für das Verfahren beschrieben sind, sinngemäß gleichermaßen für den Doppelkammer-Behälter zutreffen und umgekehrt.
In einem ersten Schritt des erfindungsgemäßen Befüllungsverfahrens wird das untere Ende oder die Mündung des zylindrischen Körpers verschlossen. Dieses kann beispielsweise nach außen verjüngt sein. Als Verschluss kann beispielsweise ein Stopfen, eine Membran, eine Scheibe, insbesondere eine Dichtscheibe gegebenenfalls mit Abdeckung, wie eine Abdeck- oder Bördelkappe, oder ähnlichem dienen. Der Verschluss ist nicht besonders beschränkt, solange dieser eine entsprechende Dichtigkeit bereitstellt, gegenüber dem einzufüllenden Medium inert ist und die Sterilitätsbedingungen erfüllt. Der untere Verschluss ist ganz besonders bevorzugt eine durchstoßbare Membran mit einer Bördelkappe. Es kann auch ein abnehmbarer Verschluss vorgesehen werden. Wenn es sich bei dem Behälter um eine Karpule oder Ampulle handelt, so kann ein Gummiverschluss vorgesehen werden, der mittels einer Injektionsnadel durchstechbar ist. Es kann aber auch jeder andere dem Fachmann bekannte Verschluss verwendet werden.
Es erfolgt dann in Schritt (2) das Befüllen des zylindrischen Körpers mit einer Lyophilisationslösung über das offene obere Ende des zylindrischen Körpers. Hierbei kann es sich um eine beliebige Lösung handeln, die lyophilisiert werden soll. Beispielsweise um ein Arzneimittel, das durch Lyophilisieren eine größere Haltbarkeit hat.
Anschliessend wird in Schritt (3) ein Trennstopfen auf das offene nach oben gerichtete Ende, in einer ersten Position aufgebracht, wobei das Entweichen von gasförmigem Lösungsmittel aus dem zylindrischen Körper nach außen durch geeignete Mittel erfolgen kann. Diese geeigneten Mittel sind diejenigen entsprechend den erfindungsgemäßen Varianten (a) oder (b) oder einer Kombination beider Varianten.
Gemäß der Variante (a) wird mindestens eine Öffnung am oberen Ende des zylindrischen Körpers in einem definierten Abstand und/oder einer definierten Größe vorgesehen. Dieser Abstand/diese Größe wird so gewählt, dass ein Stopfen zur Lyophilsation in der Art und Weise auf das obere Ende des zylindrischen Behälters aufgebracht werden kann, dass die vorhandene(n) Öffnung(en) nicht vom Stopfen abgedeckt werden, sondern zumindest teilweise nach außen offen bleiben. Dieser Stopfen stellt den späteren Trennstopfen dar, der den zylindrischen Körper in zwei Kammern aufteilt, d.h. der Trennstopfen, der das Lyophilisat vom Rekonstitutionsmedium trennt. Wesentlich für die Variante (a) der vorliegenden Erfindnung ist dabei, dass dieser Trennstopfen nur teilweise in das untere Ende des Glaskörpers gesetzt wird, so dass durch die Öffnung(en) im zylindrischen Körper das Lösemittel während der Lyophilisation seitlich entweichen kam. Eine seitliche Öffnung ist bereits ausreichend, mehrere seitliche Öffnungen sind bevorzugt.
Gemäß der Variante (b) wird die mindestens eine Öffnung direkt im Stopfen vorgesehen. Die Öffnung(en) sind im Trennstopfen nach dieser Variante derart mit definiertem Abstand vom Boden des Trennstopfens angeordnet bzw. in einer derart definierten Größe vorgesehen, dass der Stopfen zwar das offene Ende des Behälters verschließt, aber die eine, zwei, drei oder mehrere Öffnungen im Trennstopfen zumindest teilweise offen bleiben, die eine Verbindung zwischen dem Innenraum des zylindrischen Körpers und der äußeren Umgebung darstellen. Die Öffnung(en) verlaufen seitlich von der Mantel- oder Seitenfläche des Trennstopfens in das Innere des Stopfens bzw. an der Außenseite des Trennstopfens bis zur Unterseite oder dem Boden des Trennstopfens. Wesentlich für die Variante (b) der vorliegenden Erfindung ist dabei, dass dieser Trennstopfen nur teilweise in das untere Ende des zylindrischen Körpers gesetzt wird, so dass durch die Öffnung im Stopfen das Lösungsmittel während der Lyophilisation entweichen kann. Eine derart seitlich angeordnete Öffnung in der Mantel- oder Seitenfläche des Stopfens ist bereits ausreichend, mehrere seitliche Öffnungen sind bevorzugt.
Die Öffnungen sind hinsichtlich ihrer Größe und Form nicht besonders beschränkt. Diese können beliebig ausgewählt werden und entsprechend dem abzuziehenden Lösungsmittel und dem zu entfernenden Volumen gestaltet sein. Mögliche Ausgestaltungen der Öffnungen am unteren Ende des zylindrischen Körpers nach der erfindungsgemäßen Variante (a) sind ein oder mehrere runde, ovale, längliche, drei- oder viereckige Öffnungen, die untereinander und/oder nebeneinander angeordnet sein können, insbesondere Schlitzen oder Löchern. Die Öffnungen können auch in definierten Abständen voneinander angeordnet sein, wie beispielsweise bestimmten Perforationen.
Mögliche Ausgestaltungen der Öffnungen im Trennstopfen nach der erfindungsgemäßen Variante (b) sind ein oder mehrere Öffnungen, wie Kanäle, die sich von einer oder mehreren Seiten des Trennstopfens bis zum Boden erstrecken, wie runde, ovale, längliche drei- oder viereckige Öffnungen in Form von Schlitzen, Löchern oder Perforationen, die an den Seiten des Trennstopfens vorgesehen werden, die beispielsweise in einen innenliegenden Kanal des Trennstopfens münden, der eine oder mehrere Öffnungen im Boden des Trennstopfens darstellt oder außen auf der Seiten- oder Mantelfläche des Stopfens verlaufen.
Der Stopfen und der Trennstopfen sind vorzugweise zur Mittelachse rotationssymmetrisch.
Das Lyophilisieren erfolgt gemäß Schritt (4) des Verfahrens in einer dem Fachmann bekannten Art und Weise, wobei das Lösungsmittel durch die eine oder mehreren Öffnungen am oberen Ende/Trennstopfen entweicht. Der Lyophilisator ist handelsüblich, dessen Verfahrensparameter beispielsweise automatisch geregelt werden.
Nach der Lyophilisation erfolgt in Verfahrensschritt (5) das Verschließen des zylindrischen Körpers im Lyophilisator durch Eindrücken des Stopfens, der zunächst als Verschluss für das obere Ende diente und nunmehr zum Trennstopfen im zylindrischen Körper wird. Dieses Eindrücken kann beispielsweise bereits teilweise dadurch erfolgen, dass die Platten, auf denen die zylindrischen Körper stehen, zusammen geschoben werden. Das Verschließen des zylindrischen Körpers durch Eindrücken und Setzen des Trennstopfens oberhalb des Lyophilisatkuchens wird besonders bevorzugt unter Vakuum durchgeführt, so dass es möglich ist, den Trennstopfen ohne weiteres an der gewünschten Stelle im Behälter zu positionieren. Dies kann bereits zusammen mit dem Eindrücken oder anschließend erfolgen, beispielsweise auf einer Abfüllmaschine. Hierfür kann eine spezielle Mechanik zum Eindrücken und Setzen des Stopfens eingerichtet sein. Hierdurch kann der Trennstopfen weit genug in den zylindrischen Körper hineingedrückt werden, ohne dass ein Überdruck in der bereits verschlossenen Kammer entsteht. Der zylindrische Körper, der nun das Lyophilisat in der unteren Kammer enthält, die bereits im Lyophilisator verschlossen wurde, wird dann aus dem Lyophilisator entnommen. Die im oder am Trennstopfen gegebenenfalls vorhandene(n) Öffnung(en) (bzw. Aussparung(en)) werden durch Eindrücken und Positionieren im Behälter durch dessen Innenwand automatisch verschlossen, so dass auch kein unbeabsichtigter Übertritt einer der Komponenten durch den Trennstopfen möglich ist.
Anschliessend wird der verschlossene Behälter zu einer Abfüllanlage befördert, wo in Schritt (6) die Befüllung mit Rekonstitutionsmedium über das jetzt wieder offene obere Ende des zylindrischen Körpers erfolgt, d.h. das Lösungs- oder Dispergiermedium wird in die Kammer oberhalb des Trennstopfens gefüllt. Nach dem Befüllen des Behälters mit Rekonstitutionsmedium, d.h. einem Lösungs- oder Dispergiermedium für das Lyophilisat, wird der Behälter mit einem Verschluss versehen (Schritt (7)). Vorzugsweise wird als oberer Verschluss ein Stopfen verwendet. Es kann aber auch jeder andere dem Fachmann bekannte Verschluss zum Einsatz kommen, sofern dieser unter Druckausübung verschiebbar ist. Besonders zweckmäßig ist es, wenn der obere Verschluss am flüssigkeitsseitigen Ende einen Stopfen darstellt, der ein elastisches Material enthält oder aus diesem besteht, wie Kunststoff, Gummi oder gummiartige, elastische Material, wie Elastomere, Thermoplaste, elastomere Thermoplaste oder ähnlichem.
Der obere Verschluss ist derart ausgestaltet, dass er auch die gegebenenfalls am oberen Ende vorhandene(n) Öffnung(en) verschließt, so dass eine vollständige Abdichtung des Behälters erreicht wird.
Es ist besonders zweckmäßig, wenn die Stopfen und/oder Verschlussteile über eine Wasch- und Sterilisiervorrichtung oder über einen Autoklaven über Sterilkorridore zugeführt und eingebracht werden. Nach dem Verschließen des Behälters erfolgt eine Ausschleusung aus dem Sterilbereich; schließlich wird etikettiert und verpackt. Es versteht sich von selbst, dass bei diesem Verfahren alle Oberflächen und Vorrichtungen für aseptische Arbeitsweise ausgelegt sind. Gemäß der Erfindung erfüllt der Trennstopfen somit eine Reihe verschiedenster Funktionen: Er dient zunächst während der Lyophilsation als Übergangsverschluss, der eine Kontamination des Behälters von außen reduziert. Durch die gemäß der Variante (a) und/oder (b) vorgesehene mindestens eine Öffnung, die der Trennstopfen zumindest teilweise offen lässt, wird das Lösungsmittel während der Lyophilsation entfernt. Danach wird der Trennstopfen in den Behälter hineingedrückt und dient somit als vorläufiger Verschluss im Inneren des zylindrischen Körpers, um das erhaltene Lyophilisat vor äußeren Einflüssen zu schützen. Gleichzeitig definiert die Position des Trennstopfens die Größe der beiden Kammern im Behälter und fungiert als Abtrennung und Abdichtung der in den beiden Kammern vorliegenden Komponenten, wodurch eine getrennte Lagerung problemlos auch über längere Zeiträume möglich wird. Schließlich kann zum Vermischen beider Komponenten durch Verschieben des Trennstopfens in den Bypass hinein ein Zutritt der flüssigen zur festen Komponente erfolgen, woraus die gewünschte Mischung resultiert. Dadurch dass der Trennstopfen eine Vielzahl von Funktionen wahrnimmt, kann durch die erfindungsgemäße Ausgestaltung eine deutlich vereinfachte Befüllung und Handhabung erfolgen.
Bevorzugt ist der Doppelkammer-Behälter ein Gefäss zur getrennten Lagerung von 2 Stoffen, wie eine Karpule, die für den einmaligen oder mehrmaligen Gebrauch bestimmt ist.
Die Maße des Doppelkammer-Behälters richten sich nach dem Volumen der herzustellenden Lösung, wobei in der Humanmedizin selten 10 ml überschritten werden, so dass Volumina von bis zu etwa 20 ml ausreichend sind. In Ausnahmefällen und bei veterinärmedizinischer Anwendung können diese Volumina jedoch auch weit überschritten werden.
Die Erfindung ermöglicht ferner ein Verfahren zum Vermischen von einem festen Lyophilisat und einem flüssigen Rekonstitutionsmedium in einem erfindungsgemäßen Doppelkammer-Behälter, umfassend einen zylindrischen Körper mit jeweils einem Verschluss an jedem der beiden Enden des Körpers, einem oberen verschiebbaren Verschluss, insbesondere einem Stopfen, zur Seite des Rekonstitutionsmediums und einem unteren Verschluss zur Seite des Lyophilisats, einem unter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen im zylindrischen Körper als Abdichtung zwischen der oberen Kammer und der unteren Kammer, wobei der Trennstopfen eine Seitenfläche, eine Oberseite und einen Boden aufweist, und einem Bypass, angeordnet unterhalb des Trennstopfens, mit einer bevorzugt größeren Länge L als der Höhe H des Trennstopfens, wobei am oberen Ende in der Wand des zylindrischen Körpers und/oder im Trennstopfen Mittel vorgesehen sind, die eine teilweise Verbindung des Innenraums des zylindrischen Körpers mit der Umgebung während der Lyophilisation ermöglichen,
mit den Schritten:
Ausüben von Druck auf den verschiebbaren oberen Verschluss bis der Trennstopfen in den Bypass verschoben wird und
Überströmen lassen der flüssigen Komponente von der oberen Kammer in die untere Kammer unter Erhalt einer Mischung.
Zum Vermischen der beiden Komponenten wird der obere Verschluss durch Ausübung einer äußeren Kraft, insbesondere manuell ausgeübter Kraft, in Richtung des Trennstopfens verschoben und gleichzeitig Druck auf die Flüssigkeitsseite ausgeübt, was dazu führt, dass der Trennstopfen in den Bypass hineingedrückt wird, so dass die flüssige Komponente Zugang zur Kammer mit der festen Komponente hat. Die beiden Komponenten können so vermischt werden, ohne dass die sterilen Bedingungen des Doppelkammer- Behälters beeinträchtigt werden. Bevorzugt handelt es sich bei dem oberen Verschluss um einen Stopfen, insbesondere um einen Gummistopfen. Das Vermischen der beiden Komponenten wird besonders bevorzugt derart durchgeführt, dass der Behälter senkrecht gehalten wird, d.h. mit dem unteren Verschluss, d.h. der Feststoffseite oder Mündung nach unten. Bevorzugt weist der Verschluss an der Feststoffseite eine Dichtscheibe mit einer Bördelkappe auf, es kann aber auch jeder andere geeignete, gegebenenfalls abnehmbare, Verschluss zum Einsatz kommen.
Der Druck auf den oberen Verschluss oder Stopfen kann mit den Fingern oder einem beliebigen Stempel ausgeübt werden. Sowohl das Rekonstitutionsmedium als auch der Trennstopfen bewegen sich dann nach unten. Der Trennstopfen gelangt dabei in die Position „Bypass" und dichtet somit nicht mehr ab. Der auf die flüssige Komponente durch den Stopfen ausgeübte Druck lässt die Flüssigkeit durch die durch den Bypass eröffnete Passage zwischen oberer und unterer Kammer um den Trennstopfen herumfließen und in die Kammer mit dem Lyophilisat gelangen.
Das Rekonstitutionsmedium vereinigt sich mit dem Lyophilisat und Letzteres geht in Lösung. Der Verschluss oder Stopfen am oberen Ende kann dabei durchaus bis zum Trennstopfen vorgedrückt werden. Die Lösung ist schließlich komplett rekonstituiert und ist bereit zum Einsatz.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung des erfindungsgemäßen Behälters im human- und veterinärmedizinischen Bereich.
Die vorliegende Erfindung weist zahlreiche Vorteile auf:
Erfindungsgemäß wird ein Doppelkammer-Behälter mit einem Lyophilisat und einer Rekonstitutionslösung zur Verfügung gestellt. Mit dem erfindungsgemäßen Behälter ist es möglich, eine in Lösung labile Substanz direkt im Lyophilisator zu trocknen und anschließend ein Doppelkammersystem in dem Einkammerbehälter bereitzustellen. So ermöglicht der erfindungsgemäße Aufbau eine problemlose Lagerung des Zweikomponentensystems, ohne dass eine vorzeitige Vermischung und damit ein Verlust der Wirksamkeit der Komponenten stattfindet. Das erfindungsgemäß bereitgestellte Zweikomponentensystem kann in sterilisiertem und vorgefülltem gebrauchsfertigem Zustand aufbewahrt werden. Die Vermischung der 2 Komponenten erfolgt nach der Lagerung direkt vor dem Gebrauch. Der Doppelkammer-Behälter kann nach Gebrauch wegworfen werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Doppelkammer-Behälter kann unmittelbar vor Verwendung die gewünschte Lösung hergestellt werden, wobei neben Schnelligkeit und Zuverlässigkeit, einfache Herstellung und Befüllung möglich sind. Es handelt sich dabei um eine „all-in-one" Lösung, d.h. es liegt ein Gefäß mit zwei Kammern vor, welche durch einen Stopfen voneinander getrennt sind.
Mit Hilfe des Doppelkammer-Behälters der Erfindung kann eine Rekonstitution eines Lyophilisates in einem geschlossenen Zweikammersystem mit einfachen Griffen durchgeführt werden, ohne dass zur Vermischung die Dichtigkeit des Gesamtsystems im Hinblick auf unerwünschte mikrobielle, chemische oder physikalische äußere Einflüsse, aufgehoben wird.
Das beschriebene Doppelkammersystem erlaubt ein dichtes Verschliessen des Behälters bereits im Lyophilisator. Dadurch ergeben sich die Vorteile, dass Kontaminationen des Lyophilisats, insbesondere durch Partikel, Keime und jegliche Fremdstoffe vermieden werden. Ferner wird ein Schutz des Lyophilisates vor Feuchte und Sauerstoff erreicht. Der Behälter kann als Primärverpackung verwendet und eindeutig etikettiert gelagert werden. Die Verwendung von Zweikomponentensystemen, insbesondere lyophilisierten Präparaten, kann hierdurch vereinfacht werden. Der Behälter ist nicht in irgend einer Weise beschränkt, so dass er beispielsweise in sog. Pen-Systemen, die sich bereits auf dem Markt befinden, zum Einsatz kommen kann. Die erfinderische Leistung besteht ferner darin, einen speziellen Behälter bereitzustellen, der derart konzipiert ist, dass entweder durch spezielle Öffnungen an einem Ende des Behälters und/oder Vorsehen eines speziellen Verschlusses, insbesondere Stopfens mit Öffnungen, es möglich wird, über das Behälterende zu lyophilisieren und den Behälter bereits im Lyophilisator zu verschliessen.
Die obige Beschreibung schildert eine Vielzahl von Variationen und legt eine Reihe von Modifikationsmöglichkeiten nahe, die dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich sind.
Beschreibung der Figuren
Die beigefügten Figuren veranschaulichen die vorliegende erfindungsgemäße Vorrichtung sowie die erfindungsgemäß durchführbaren Verfahrenslehren ohne diese darauf zu beschränken. Im Einzelnen zeigt:
Figur 1 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen
Behälters mit einer seitlichen Öffnung gemäß der Variante (a) im teilweise verschlossenen Zustand (erste Position des
Trennstopfens);
Figur 2 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen
Behälters gemäß der Variante (a) im befüllten und verschlossenen Zustand;
Figur 3 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen
Behälters mit einem Trennstopfen mit seitlicher Öffnung gemäß der Variante (b) im teilweise verschlossenen Zustand (erste Position des Trennstopfens); Figur 4 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen
Behälters mit einem Trennstopfen mit seitlicher Öffnung gemäß der Variante (b), wobei der Trennstopfen oberhalb des Lyophilisatkuchens und oberhalb des Bypass gesetzt ist;
Figur 5 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen
Behälters mit einem Trennstopfen mit seitllicher Öffnung gemäß der Variante (b) im befüllten und verschlossenen Zustand (zweite Position des Trennstopfens) und
Figur 6 verschiedene Stopfenvarianten der Erfindung.
In den Figuren haben gleiche Teile die gleichen Bezugszeichen. In den Figuren 1 und 2 ist eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Behälters 10 gemäß der Variante (a) mit einer seitlichen Öffnung 75 im teilweise verschlossenen Zustand (erste Position des Trennstopfens 40) unmittelbar vor oder während der Durchführung einer Lyophilisation (Figur 1 ) und in vollständig befülltem und verschlossenem Zustand (Figur 2), d.h. mit Lyophilisat und Rekonstitutionsmedium befüllt, dargestellt. Im Einzelnen ist ein zylindrischer Körper 15 gezeigt, der beispielsweise aus Glas aufgebaut sein kann. Dieser ist an einem Ende 5 mit einem Verschluss 20 versehen. Dies kann beispielsweise eine Dichtscheibe mit Bördelhaube sein. In den zylindrischen Körper 15 wurde bereits eine Lyophilisationslösung 33 über das offene obere Ende 70 des zylindrischen Körpers 15 eingefüllt. Hierbei kann es sich um eine beliebige Lösung handeln, die lyophilisiert werden soll. Beispielsweise um ein Arzneimittel, das durch Lyophilisieren eine größere Haltbarkeit hat.
Im zylindrischen Körper 15 ist ferner ein Bypass 35 vorgesehen, dessen Länge L bevorzugt größer ist als die Höhe H des Trennstopfens 40. Am oberen Ende 70 ist ein Trennstopfen 40 derart in das offene Ende 70 gesteckt, dass eine seitliche Öffnung 75 am oberen Ende 70 des Behälters 10 nach außen offen bleibt (erste Position des Stopfens 40). Die Öffnung 75 ist in Figur 1 als Schlitz dargestellt. Selbstverständlich kann jede beliebige Öffnung mit beliebiger Form vorgesehen sein, die dem Lösungsmittel während der Lyophilisation ein Verlassen des Behälters erlaubt. Die Öffnung 75 ist in definiertem Abstand A (gezeigt mit dem Doppelpfeil in Figur 1 ) vom oberen Ende des zylindrischen Körpers 15 vorgesehen, so dass der Stopfen 40 das obere Ende 70 verschließt, aber nicht die Öffnung 75 (erste Position).
Anschließend wird in üblicher weise im Lyophilisator gefriergetrocknet, wobei das Lösungsmittel aus der Lyophilisationslösung 33 durch die Öffnung 75 verdampft. Nach der Lyophilisation erfolgt das Verschließen im Lyophilisator durch Eindrücken des Trennstopfens 40 am oberen Ende 70. D.h. noch im Lyophilisator wird der Trenstopfen 40 in eine Position hinuntergedrückt, in der er oberhalb des erhaltenen Lyophilisatkuchens 30 und oberhalb des Bypasses 35 angeordnet ist. Dies kann zum Teil beispielsweise dadurch erfolgen, dass die Platten, auf denen die Behälter im Lyophilisator stehen, zusammen geschoben werden. Das Verschließen des BehältersiO kann unter Vakuum erfolgen, so dass es möglich ist, den Trennstopfen 40 anschließend, gegebenenfalls auf einer Abfüllmaschine, weiter in den zylindrischen Körper hineinzudrücken, ohne dass ein Überdruck in der bereits verschlossenen Kammer entsteht. Die Behälter 10 werden dann aus dem Lyophilisator entnommen. Anschliessend erfolgt die Befüllung mit Rekonstitutionsmedium über die jetzt freie Öffnung am wieder offenen Ende 70. Schließlich wird der Behälter 10 mit einem Verschluss 60, wie einem Endstopfen, verschlossen, welcher nunmehr die Öffnung 75 ebenfalls verschließt (zweite Position).
In den Figuren 3 bis 5 ist eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Behälters 10 gemäß der Variante (b) mit einer seitlichen Öffnung 45 im Trennstopfen 40 im teilweise verschlossenen Zustand unmittelbar vor oder während der Durchführung der Lyophilisation (Figur 3), mit Lyophilisat und eingesetztem Trennstopfen 40 unmittelbar nach der Lyophilisation (Figur 4) und in vollständig befülltem und verschlossenem Zustand (Figur 5), d.h. mit Lyophilisat und Rekonstitutionsmedium befüllt, dargestellt. Im Einzelnen ist ein zylindrischer Körper 15 gezeigt, der beispielsweise aus Glas aufgebaut sein kann. Dieser ist an einem Ende 5 mit einem Verschluss 20 versehen. Dies kann beispielsweise eine Dichtscheibe mit Bördelhaube sein. Es ist aber jeder, beispielsweise abnehmbare Verschluss möglich. In den zylindrischen Körper 15 ist eine Lyophilisationslösung 33 über das offene obere Ende 70 des zylindrischen Körpers 15 eingefüllt. Hierbei kann es sich um eine beliebige Lösung handeln, die lyophilisiert werden soll. Beispielsweise um ein Arzneimittel, das durch Lyophilisieren eine größere Haltbarkeit hat.
Im zylindrischen Körper 15 ist ferner ein Bypass 35 vorgesehen, dessen bevorzugt größer ist als die Höhe H des Trennstopfens 40. Am oberen Ende 70 ist ein Trennstopfen 40 derart in das offene Ende gesteckt, dass eine seitliche Öffnung 45 im Trennstopfen 40 eine Verbindung vom Inneren des Behälters 10 mit der äußeren Umgebung bildet. Die Öffnung 45 ist in Figur 1 als rechteckige Öffnung 45 dargestellt. Selbstverständlich kann jede beliebige Öffnung mit beliebiger Form vorgesehen sein, die dem gasförmigen Lösungsmittel während der Lyophilisation ein Verlassen des Behälters 10 erlaubt. Die Öffnung 45 ist in definiertem Abstand A (gezeigt mit dem Doppelpfeil in Figur 1 ) vom Boden des Trennstopfens 40 vorgesehen, so dass der Stopfen 40 das obere Ende 70 verschließt, aber nicht die Öffnung 45 (erste Position).
Anschließend wird in üblicher weise im Lyophilisator gefriergetrocknet, wobei das Lösungsmittel aus der Lyophilisationslösung durch die Öffnung 45 verdampft. Anschliessend erfolgt nach der Lyophilisation das Verschließen im Lyophilisator durch Eindrücken und Einsetzen des Trennstopfens 40 in das obere Ende 70. Dies ist in Figur 4 gezeigt. D.h. noch im Lyophilisator wird der Trennstopfen 40 in eine Position hinuntergedrückt, in der er oberhalb des erhaltenen Lyophilisatkuchens 30 und oberhalb des Bypasses 35 angeordnet ist. Dies kann beispielsweise zum Teil dadurch erfolgen, dass die Platten, auf denen die Behälter stehen, zusammen geschoben werden. Das Verschließen des Behälters 10 kann unter Vakuum erfolgen, so dass es möglich ist, den Trennstopfen 40 anschließend, gegebenenfall auf einer Abfüllmaschine, weiter in den zylindrischen Körper hineinzudrücken, ohne dass ein Überdruck in der bereits verschlossenen Kammer entsteht. Durch Verschieben des Trennstopfens 40 in den zylindrischen Körper 10 hinein wird die Öffnung 45 im Trennstopfen durch die Innenwände verschlossen, so dass die Abdichtfunktion des Trennstopfens 40 durch die Öffnung 45 nicht beeinträchtigt wird.
Die Behälter 10 werden dann aus dem Lyophilisator entnommen. Dann erfolgt die Befüllung mit Rekonstitutionsmedium über das jetzt wieder offene Ende 70. Schließlich wird der Behälter 10 mit einem Verschluss 60, wie einem Endstopfen, verschlossen (Figur 5).
Wird zum Vermischen beider Komponenten auf den Verschluss oder Endstopfen 60 Druck ausgeübt, so bewegt sich dieser in Richtung des
Trennstopfens 40. Der Trennstopfen 40, der die Kammer 50 mit der flüssigen Komponente des Zweikammersystems von der Kammer 30 mit der festen Komponente trennt, ist an seiner Seitenfläche, die zur Wand des zylindrischen Körpers 15 abdichtet, vorzugsweise wie ein üblicher Trennstopfen ausgeführt. Wenn die Haftreibung des Trennstopfens 40 an der Wand des zylindrischen Körpers 15 für den beabsichtigten Einsatzzweck nicht ausreichen sollte, d.h. um ein ungewolltes Verrutschen oder eine Bewegung des Trennstopfens 40 zu verhindern, kann dieser vorzugsweise zusätzlich mit kleinen Noppen (nicht gezeigt) an der inneren Oberfläche des zylindrischen Körpers 15 festgehalten werden.
Bei weiterer Ausübung von Druck verschiebt sich der Trennstopfen 40 schließlich bis zum Bypass 35 und öffnet hierdurch den Zugang für die flüssige Komponente in die Kammer 30. Hierdurch findet die Rekonstitution eines Lyophilisates statt.
Der Trennstopfen 40 kann jede geeignete Form und Dimension einnehmen, solange er verschiebbar ist. Er kann beispielsweise, wie in den Figuren 1 bis 5 dargestellt, verschiedene Ausbuchtungen in Form von großen Noppen aufweisen. Jedoch kann dieser auch ein Zylinder oder ein Zylinder mit ballartiger Mantelform oder hanteiförmig mit 2 Dichtflächen ausgeführt werden, wie in Figur 6 beispielhaft dargestellt.
Die vorangehende Figurenbeschreibung dient der Illustration der erfindungsgemäßen Vorrichtung bzw. des erfindungsgemäßen Verfahrens. Dieses ist lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweise zu verstehen, ohne die Erfindung auf dessen Inhalt zu beschränken.
Bezugszeichenliste
5 unteres Ende zur Feststoffseite
10 Behälter
15 zylindrischer Körper
20 Verschluss, Mündung
30 Kammer mit fester Komponente
33 Lyophilisationslösung
35 Bypass mit der Länge L
40 Trennstopfen mit der Höhe H
45 seitliche Öffnung im Trennstopfen
50 Kammer mit flüssiger Komponente
60 Verschluss, Stopfen
70 oberes Ende zur Flüssigkeitsseite
75 seitliche Öffnung am oberen Ende

Claims

Patentansprüche
1. Doppelkammer-Behälter für die getrennte Aufnahme und Kombination von einem festen Lyophilisat und einem flüssigen Rekonstitutionsmedium hierfür, umfassend einen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), einem oberen verschiebbaren Verschluss, insbesondere einem Stopfen (60) zur Seite des Rekonstitutionsmediums und einem unteren Verschluss (20) zur Seite des Lyophilisats, einem unter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen (40) im zylindrischen Körper (15) als Abdichtung zwischen der oberen Kammer (50) und der unteren Kammer (30), wobei der Trennstopfen eine Seitenfläche, eine Oberseite und einen Boden aufweist, und einem Bypass (35), angeordnet unterhalb des Trennstopfens (40), mit einer bevorzugt größeren Länge L als der Höhe H des Trennstopfens (40), wobei am oberen Ende (70) in der Wand des zylindrischen Körpers (15) und/oder im Trennstopfen (40) Mittel (75, 45) vorgesehen sind, die eine teilweise Verbindung des Innenraums des zylindrischen Körpers (15) mit der Umgebung während der Lyophilisation ermöglichen.
2. Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel ausgewählt sind aus
(a) mindestens einer Öffnung (75) in der Wand des zylindrischen Körpers (15) in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom oberen Ende (70) des zylindrischen Körpers (15) und
(b) mindestens einer innerhalb oder an der Außenseite des Trennstopfens (40) durchgängig verlaufenden Öffnung (45), die sich von der Seitenfläche des Trennstopfens bis zu dessen Boden erstreckt, wobei die Öffnung (45) in der Seitenfläche des Trennstopfens (40) in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom Boden des Trennstopfens (40) angeordnet ist.
3. Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (75, 45) derart in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand angeordnet sind, dass ein Stopfen (40, 60) zwei Positionen einnehmen kann, wobei der Stopfen (40, 60) in einer ersten Position das Entweichen von gasförmigem Lösungsmittel durch die Mittel (75, 45) aus dem zylindrischen Körper (15) nach außen ermöglicht und der Stopfen (40, 60) in einer zweiten Position das obere Ende (70) des zylindrischen Körpers (15) dicht verschließt.
4. Doppelkammer-Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die definierte Größe und/oder der definierte Abstand derart gewählt ist, dass der Trennstopfen (40) das obere Ende (70) des zylindrischen Körpers (15) verschließt, ohne die Öffnung(en) (75, 45) zu verschließen.
5. Doppelkammer-Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein, zwei, drei, vier oder mehr Öffnungen (75, 45) am oberen Ende (70) des zylindrischen Körpers (15) oder im/am Trennstopfen (40) angeordnet sind.
6. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung(en) (45, 75) ausgewählt werden aus runden, ovalen, länglichen, dreieckigen oder viereckigen Öffnungen, insbesondere Schlitzen oder Löchern.
7. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils mindestens eine Öffnung (45, 75) an entgegen gesetzten Seiten des oberen Endes (70) oder im/am Trennstopfen (40) angeordnet sind.
8. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung(en) (45, 75) paarweise und/oder symmetrisch über einen Teil oder den gesamten Bereich des oberen Endes (70) oder im Trennstopfen (40) angeordnet sind.
9. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnungen (45, 75) untereinander und/oder nebeneinander angeordnet sind.
10. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Trennstopfen (40) eine geeignete Form, Dimension und/oder ein Material aufweist, wodurch das Verschieben aus seiner festgelegten und definierten Position im zylindrischen Körper (15) erleichtert ist.
11. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Material des Trennstopfens (45) ausgewählt ist aus Gummi, Kautschuk, wie natürlichem oder synthetischem Kautschuk, Kunststoffen, wie Elastomeren, Thermoplasten, thermoplastischen Elastomeren, und/oder ähnlichem Material.
12. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Trennstopfen (40) eine zylindrische Form, eine zylindrische Form mit abgerundeten Seitenflächen, eine hanteiförmige, quader-, kegelförmig, abgestumpfte Kegel- oder konische Form aufweist.
13. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Trennstopfen (40) (Haft-) Noppen, Lippen, Wülste oder ähnliches aufweist.
14. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Lyophilisat ein Arzneimittel darstellt.
15. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Rekonstitutionsmedium ein Lösungs- oder Dispergiermittel für das Lyophilisat darstellt.
16. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der zylindrische Körper (15) einstückig ist.
17. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der zylindrische Körper (15) aus Glas oder Kunststoff besteht oder dieses enthält.
18. Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der zylindrische Körper (15) aus transparentem Glas besteht oder dieses enthält.
19. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der untere Verschluss (5) ausgewählt ist aus einem Stopfen, einer Membran, einer Scheibe, insbesondere einer Dichtscheibe mit Abdeckung, insbesondere einer Bördelkappe, oder Kunststoffkappe.
20. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Doppelkammer- Behälter (10) eine Doppelkammer-Karpule darstellt.
21. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Doppelkammer- Behälter (10) zum einmaligen oder mehrmaligen Gebrauch bestimmt ist.
22. Verfahren zum Befüllen des Doppelkammer-Behälters nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 21 , umfassend die Schritte:
(1 ) Verschliessen eines zylindrischen Körpers (15) am unteren Ende
(5); (2) Befüllen des zylindrischen Körpers (15) mit einer
Lyophilisationslösung über das offene obere Ende (70) des zylindrischen Körpers (15); (3) Aufsetzen eines Trennstopfens (40) auf das offenen obere Ende
(70) in einer ersten Position, damit das Entweichen von gasförmigem Lösungsmittel aus dem zylindrischen Körper (15) nach außen durch geeignete Mittel (75, 45) möglich wird;
(4) Lyophilisieren der Lyophilsationslösung im Lyophilisator unter Entweichen des gasförmigen Lösungsmittels durch die Mittel (75,
45) aus dem zylindrischen Körper (15) und Erhalten eines Lyophilisatkuchens (30);
(5) Eindrücken und Setzen des Trennstopfens (40) in den zylindrischen Körper (15) oberhalb des Lyophilisatkuchens (30) und oberhalb des Bypasses (35);
(6) Befüllen des zylindrischen Körpers (15) mit Rekonstitutionsmedium (50) oberhalb des Trennstopfens (40) und
(7) Verschließen des oberen Endes (70) des zylindrischen Körpers (15) und der gegebenenfalls vorhandenen Mittel (75) zum Entweichen von Lösungsmittel mit einem Verschluss (60).
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel ausgewählt werden aus
(a) mindestens einer Öffnung (75) in der Wand des zylindrischen Körpers (15), in einer definierten Größe und/oder einem definierten Abstand vom oberen Ende (70) des zylindrischen Körpers (15) und
(b) mindestens einer innerhalb oder an der Außenseite des Trennstopfens (40) durchgängig verlaufenden Öffnung (45), die sich von der Seitenfläche des Trennstopfens bis zu dessen Boden erstreckt, wobei die Öffnung (45) in der Seitenfläche des Trennstopfens (40) in einem definierten Abstand vom Boden des Trennstopfens (40) und/oder in definierter Größe angeordnet ist.
24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass die definierte Größe und/oder der definierte Abstand derart gewählt wird, dass der Trennstopfen (40) das obere Ende (70) des zylindrischen Körpers (15) verschließt, ohne die Öffnung(en) zu verschließen.
25. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Eindrücken des Trennstopfens (40) gemäß Schritt (4) im Lyophilisator durchgeführt wird.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Eindrücken des Trennstopfens (40) durch Zusammenschieben von Platten, auf denen die zylindrischen Körper stehen, durchgeführt wird.
27. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Eindrücken und Setzen des Trennstopfens (40) gemäß Schritt (5) unter Vakuum durchgeführt wird.
28. Verfahren zum Vermischen von einem festen Lyophilisat und einem flüssigen Rekonstitutionsmedium hierfür in einem Doppelkammer-Behälter nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 21 , umfassend einen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), einem oberen verschiebbaren Verschluss, insbesondere einem Stopfen (60), zur Seite des Rekonstitutionsmediums und einem unteren Verschluss (20) zur Seite des Lyophilisats, einem unter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen (40) im zylindrischen Körper (15) als Abdichtung zwischen der oberen Kammer (50) und der unteren Kammer (30), wobei der Trennstopfen eine Seitenfläche, eine Oberseite und einen Boden aufweist, und einem Bypass (35), angeordnet unterhalb des Trennstopfens (40), mit einer bevorzugt größeren Länge L als der Höhe H des Trennstopfens (40), wobei am oberen Ende (70) in der Wand des zylindrischen Körpers (15) und/oder im Trennstopfen (40) Mittel (75, 45) vorgesehen sind, die eine teilweise Verbindung des Innenraums des zylindrischen Körpers (15) mit der Umgebung während der Lyophilisation ermöglichen,
mit den Schritten:
- Ausüben von Druck auf den verschiebbaren oberen Verschluss (60) bis der Trennstopfen (40) in den Bypass (35) verschoben wird und Überströmen lassen der flüssigen Komponente von der oberen Kammer (50) in die untere Kammer (30) unter Erhalt einer Mischung.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (75, 45) ausgewählt werden aus
(a) mindestens einer Öffnung (75) in der Wand des zylindrischen Körpers (15), in einer definierten Größe und/oder einem definierten Abstand vom oberen Ende (70) des zylindrischen Körpers (15); (b) mindestens einer innerhalb oder an der Außenseite des Trennstopfens (40) durchgängig verlaufenden Öffnung (45), die sich von der Seitenfläche des Trennstopfens bis zu dessen Boden erstreckt, wobei die Öffnung (45) in der Seitenfläche des Trennstopfens (40) in einer definierten Größe und/oder einem definierten Abstand vom Boden des Trennstopfens (40) angeordnet wird.
30. Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass während des Mischverfahrens der zylindrische Körper (15) senkrecht gehalten wird mit dem Verschluss (20) nach unten.
31. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 28 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck auf den verschiebbaren oberen
Verschluss (60) mit einem Stempel ausgeübt wird.
32. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 28 bis 31 , dadurch gekennzeichnet, dass der Verschluss, insbesondere Stopfen (60) am oberen Ende (70) bis zum Trennstopfen (40) vorgedrückt wird.
33. Verwendung des Doppelkammer-Behälters nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 21 im human- und veterinärmedizinischen Bereich.
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