CN101678175A - 带有附件的双室卡普耳 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及双室卡普耳，其包括包含旁路(3)、中间塞子(6)和末端塞子(10)的圆筒(1)，以及附件；本发明还涉及用于生产和填充所述双室卡普耳的方法。

Description

带有附件的双室卡普耳
在医学上，将双室卡普耳(carpule)用于施用包含两种组分的制剂。在此，对于组合所述组分而言有两种可能性，即液/液组合和固/液组合。双室卡普耳的优势在于无需倾倒至另一个容器中，即可混合两种组分，并且可以接着从该容器中进行给药。可以将双室卡普耳用于预期使用它们的可重复应用的注射器或笔式系统。
DE 4445969、EP 718002和US 5,778,670描述了用于施用两种组分的双室注射器的注射器圆筒，第一个圆筒部件(part-cylinder)(优选头部一侧的圆筒部件)含有要被冷冻干燥的活性物质，并且第二个圆筒部件(优选柱塞(plunger)一侧的圆筒部件)含有液体组分。施药期间，粉末状的活性物质与液体组分通过旁路(bypass)混合。在注射针头一侧的圆筒部件含有旁路，并且在近端通过塞子封闭。头部一侧的圆筒部件在柱塞一侧的近端(图2)通过塞子封闭，并且任选地在远端(图3)通过另一个塞子封闭。上述两个圆筒部件通过材料粘合(通过焊接)或者通过非形锁合(nonpositive)接合(通过粘连)连接在一起。所述注射器圆筒具有旁路，旁路优选以不增加注射器圆筒直径的方式形成。前面的圆筒部件的材料优选是塑性的。在填充注射器圆筒的方法中，将第一个圆筒部件的注射头部通过所谓的尖帽(tip cap)即通过不严密的锁合(closure)进行封闭，在将要被冻干的活性物质填充之后，在冷冻干燥中通过该尖帽可以将周围的真空传递到注射器圆筒的内部，并且该尖帽仅在冷冻干燥步骤后被安全地闭合。分别地填充到第一个圆筒部件和第二个圆筒部件避免交叉污染并保证冷冻干燥器的加工空间得到最佳利用。
欧洲专利申请EP 520618描述了包含两个圆筒部件的预装注射器，第一个圆筒部件(优选在包含注射针头或出口的头部一侧的圆筒部件)含有冻干的粉末状的药物，并且第二个圆筒部件(优选在柱塞一侧的圆筒部件)含有另一个液体组分。在施药期间，粉末状的药物与液体组分通过旁路混合。在注射针头一侧的圆筒部件含有旁路并在近端通过塞子封闭。在柱塞一侧的圆筒部件在远端和近端各自被塞子封闭。所述两个圆筒部件分别被塞子密封并且通过法兰(flanges)互相连接，在头部一侧的圆筒部件的近端的塞子和在柱塞一侧的圆筒部件的远端的塞子被连接在一起后，它们相互形锁合(positively)地连接，并且两个塞子的总长度比旁路的长度要短。
GB 2010681描述了用于施用液体的含有两个圆筒部件的双室注射器，第一个圆筒部件要被形成为注射针头固定器并包含到出口的通道，并且在柱塞一侧的第二个圆筒部件含有液体。第一个圆筒部件不含有任何要被施用的物质。施用期间，将用于在远端闭合柱塞一侧的圆筒部件的柱塞向注射器针头的方向移动，因此，利用第一个圆筒部件的通道可以将液体施用。
FR 1099362描述了含有两个圆筒部件的双室注射器，在头部一侧的第一个圆筒部件含有无菌粉末或无菌液体，并且在柱塞一侧的第二个圆筒部件含有液体。施药期间，第一个圆筒部件的无菌粉末或无菌液体与第二个圆筒部件的液体通过旁路在注射针头一侧的第一个圆筒部件中混合。将在柱塞一侧的圆筒部件在远端通过塞子闭合并在近端通过柱塞闭合。将两个圆筒部件通过粘合或焊接利用法兰或者利用另一个(在之上的)圆筒相互连接，所述圆筒的内部直径与两个圆筒部件的外部直径相当。
现有技术的注射器系统具有的不利之处在于它们不适合插入到注射器施药器(笔等)里，这是由于其远端带有注射针头固定器和/或必须首先通过比较小的开口将固体活性物质作为溶液或混悬液装入，并且随后必须在注射针头一侧的圆筒部件中冷冻干燥以得到固体粉末状组分。此外，在现有技术中没有提及当将两个圆筒部件连接在一起时，由于产生的压力引起的溶液补偿。
因此，本发明的目的是提供改进的双室卡普耳和用于生产双室卡普耳和填充双室卡普耳的改进的方法。
本发明涉及一种双室卡普耳，其包括：
a)圆筒，所述圆筒包括
末端塞子，其位于圆筒的近端，
任选的在近端的止动器(stop)，
中间塞子，
旁路，
用于与附件连接的远端开口，
b)附件，所述附件包括：
具有适于用施药注射针头穿刺的远端开口和任选的注射针头固
定器的锁合，
用于密封所述锁合远端和用于密封锁合和圆筒间的连接的一个或多个密封元件。
室(18)形成于末端塞子和中间塞子之间，并且室(17)形成于中间塞子和附件之间。
附件形成圆筒(1)的终端并被连接在旁路之上(远侧)。优选地，将在头部一侧的室(17)填充干燥的活性制剂(12)。塞子(6)可以令人满意地移动过联合处。将圆筒和锁合以密闭的方式互相连接起来。
圆筒可以包含一个或两个圆筒部件。注射针头固定器是用于安装将注射针头固定的装置的装置。
组装状态下在中间塞子(6)和附件之间形成前面的室(17)，其包含固体或液体组分，优选固体组分，特别优选冷冻干燥物或粉末。组装状态下在末端塞子(10)和中间塞子(6)之间形成后面的室(18)，其含有液体组分。前面室的固体或液体组分和后面室的液体组分形成要被施用的药物。
圆筒(1)的近端优选具有止动器(13)。所述止动器阻止连接在一起时产生的近端方向的压力引起的末端塞子(10)的滑行。以施药系统(applicationsystem)的柱塞能转移力到末端塞子的方式来形成止动器。
“近端的”指在组装状态下面向末端塞子(10)的组件末端，也就是说当将双室卡普耳装配在笔式系统中并且施用制剂的人的拇指按动(actuated)作用于末端塞子(10)上的施药系统的柱塞时，面向柱塞或施用制剂的人按动柱塞的手指的组件末端。附件的近端是在组装状态下连接到圆筒的远端的头部末端。
“远端的”指在组装状态下面向出口开口的组件末端。
“在双室卡普耳头部一侧的末端”是形成双室卡普耳头部的双室卡普耳的末端，也就是说含有出口开口的双室卡普耳的末端。
“双室卡普耳柱塞一侧的末端”是末端塞子(10)所处的或者在施药系统中柱塞作用于其上的双室卡普耳的末端。
塞子和密封元件互相独立地由弹性材料制成，弹性材料例如为橡胶，优选溴化丁基橡胶、氯化丁基橡胶或氟化丁基橡胶。任选地，将塞子涂覆PTFE。塞子优选是圆柱形的基本形式，但对应于圆筒部件内部形状的其它基本形式也是可行的。塞子具有密封作用和封闭作用，例如中间塞子(6)封闭和密封室(18)。密封作用优选由一层或多层的层状结构的圆柱形基本形式来保证。
“密封的”指对于固体、液体、气体和对于病菌而言具有不透性。
旁路(3)是一开口，当使用双室卡普耳时，所述开口使液体组分(14)流出室(18)，绕过中间塞子(6)，进入室(17)，从而施用药物。旁路(3)可以由位于圆筒部件(1)壁料(material of the wall)里(即被包括在或被制作在壁料里)的一个或多个通道构成。通过壁料的适当成形，还可以将旁路向里(没有描述)或向外(例如图1a中所述)成形。可以将配置向轴的方向装配或者偏离轴的方向放射状地装配。
圆筒和附件各自独立地由玻璃、塑料(plastic)、金属或其它材料形成，优选透明的材料例如玻璃或塑料。
优选的塑料是聚碳酸酯、聚脂、环烯共聚物(COC)或环烯聚合物(COP)。
药物包含选自下列的一种或多种药学活性成分：(i)低分子量化合物(具有至多1500Da的分子量)、(ii)肽、(iii)蛋白、(iv)DNA、(v)RNA、(vi)抗体、(vii)酶和(viii)寡核苷酸。
优选包含至少一种肽，优选用于治疗糖尿病或糖尿病并发症例如糖尿病视网膜病的肽。
特别优选选自：人胰岛素、人胰岛素类似物、人胰岛素衍生物、胰高血糖素样肽-1(GLP 1)、GLP1类似物、GLP1衍生物、exendin-3、exendin-4、exendin-3类似物、exendin-4类似物、exendin-3衍生物或exendin-4衍生物。
胰岛素类似物是例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；其中B28位的脯氨酸已被Asp、Lys、Leu、Val或Ala取代，并且B29位的Lys能被Pro取代的人胰岛素；Ala(B26)人胰岛素；des(B28-B30)人胰岛素；des(B27)人胰岛素和des(B30)人胰岛素。
胰岛素衍生物是例如B29-N-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰基-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰基人胰岛素；B29-N-棕榈酰基人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰基-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰基-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰基-Y-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰基(lithocholyl)-Y-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰基)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰基)人胰岛素。
Exendin-4优选指exendin-4(1-39)，具有序列H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2的肽。
Exendin-4衍生物例如选自下列化合物：
H-(Lys)4-des Pro36，des Pro37exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)5-des Pro36，des Pro37exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，IsoAsp28]exen din-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，IsoAsp28]exendin-4(1-39)；或者
des Pro36[Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
基团-Lys6-NH2与exendin-4-衍生物的C-末端连接；或者
下列序列的exendin-4-衍生物
H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
des Asp28Pro36，Pro37，Pro38exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro38[Asp28]exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
H-des Asp28Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25]exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14，Asp28]exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
des Met(O)14Asp28Pro36，Pro37，Pro38exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-desPro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Lys6-des Pro36[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
H-des Asp28Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25]
exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(S1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2；
或者exendin-4或上述exendin-4衍生物之一的药学上可接受的盐或溶剂合物。
在前面圆筒部件的室里的药学活性成分优选是固体组分，特别优选冷冻干燥物或粉末。
药学上可接受的盐例如是酸加成盐或碱性盐。酸加成盐例如是HCl或HBr加成盐。碱性盐例如是其中阳离子选自碱金属盐如Na+或K+或者碱土金属盐如Ca2+或者氨离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)(其中R1至R4各自独立地指氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C6-C10-芳基或C6-C10-杂芳基)的盐。药学上可接受的盐的另外的示例描述在“Remington氏药学(Remington′sPharmaceutical Sciences)”17版，Alfonso R.Gennaro(编辑)，MarkPublishing Company，Easton，Pa.，U.S.A.，1985和药物技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)中。
附件和圆筒用本领域技术人员公知的方式形锁合(positively)和/或非形锁合地相互连接起来，例如通过螺旋(screw)锁合、插入式锁合、卡口锁合、卡接(snap-in)锁合或夹紧(clamping)锁合(如图所示)相互连接。根据选择的材料，连接优选是自动密封的或者例如通过粘合或焊接实现连接。可以任选地使用密封元件。
在一实施方案中，圆筒(1)是接受组件。如果头部(2)和圆筒(1)例如通过螺旋锁合互相连接，那么圆筒(1)在远端具有内螺纹，并且头部(2)在近端具有对应的外螺纹。
在另一个实施方案中，头部(2)是接受组件。如果头部(2)和圆筒(1)例如通过螺旋锁合互相连接，那么头部(2)在近端具有内螺纹，并且圆筒(1)在远端具有对应的外螺纹。
在优选的实施方案中，锁合为一片式(one-piece)构造。
在特别优选的实施方案中，锁合包括集成锁合帽，其可以被成形为具有或不具有肩部。在被成形为具有肩部的情况下，附件优选包括用于密封集成锁合帽的远端的密封元件和用于密封集成锁合帽和圆筒之间的连接的另一个密封元件。在圆筒和锁合之间为圆筒状的横截面情况下，密封元件是密封环。
对于附件而言，特别优选的是包含具有用于连接到圆筒(1)的远端开口的一片式集成锁合帽(22)，并且还包含用于密封集成锁合帽(22)的远端的密封元件和任选地(优选地)另外一个用于密封集成锁合帽(22)和圆筒(1)之间的连接的密封元件(7)。在该种情况下，以使密封元件沿轴向和横向滑动受阻的方式成形集成锁合帽(22)。优选利用法兰锁合进行圆筒和集成锁合帽之间的连接，集成锁合帽啮合于圆筒(1)远端的径向槽(radial groove)。连接的另一个示例是螺旋锁合。
在另一个特别优选的实施方案中，附件包含以具有用于连接到圆筒(1)的远端开口的法兰帽为特征的一片式锁合元件(16)以及用于密封锁合元件(16)的远端和用于密封锁合元件(16)和圆筒(1)间的连接的密封元件(15)。在该种情况下，以使密封元件沿轴向和横向的滑动受阻的方式成形锁合元件(16)。优选利用法兰锁合连接圆筒和锁合元件(16)，锁合元件(16)啮合于圆筒(1)远端的径向槽中。连接的另一个示例是螺旋锁合。
在另一个特别优选实施方案中，附件包含具有远端开口的一片式锁合元件(16)、用于密封锁合元件(16)远端和用于密封锁合元件(16)和圆筒(1)间的连接的密封元件(15)。在本实施方案中，圆筒(1)具有基本上圆筒状的主体和远端部分(piece)，远端部分具有与主体直径相比减小的直径，并具备适合于用施药注射针头穿刺的远端开口和任选地注射针头固定器。例如，主体利用肩部渐减成直径减小的部分。远端开口的直径优选是6-10mm，特别优选6-9mm，尤其优选7-9mm。例如，对于9-15mm的圆筒(1)的外径而言，远端开口直径可以是6-9mm，优选是6-7mm。远端开口确保容易向卡普耳填充干燥活性制剂，特别是粉末。在该种情况下，以使密封元件沿轴向和横向滑动受阻的方式成形锁合元件(16)。优选利用法兰锁合连接圆筒(1)和锁合元件(16)，锁合元件(16)借助小珠啮合于上述部分(piece)的远端。圆筒(1)和锁合元件(16)的连接的另一个示例是螺旋锁合。
在另一个优选实施方案中，锁合是二片式构造。
优选地，二片式实施方案包括用于密封锁合的远端的密封元件和用于密封锁合和圆筒之间的连接的另外的密封元件。在圆筒和锁合间存在圆筒状横截面的情况下，用于密封锁合和圆筒之间的连接的密封元件例如是密封环。用于密封锁合远端的密封元件优选是密封盘(sealing disk)。
特别优选地，锁合包含头部(2)和锁合帽(5)。因此，附件包含头部(2)和具有适于用施药注射针头穿刺的远端开口以及任选的注射针头固定器的锁合帽(5)、用于密封头部(2)和锁合帽(5)之间的连接的密封元件和用于密封头部(2)和圆筒(1)之间的连接的任选的另外的密封元件(7)。圆筒和头部之间的连接优选通过头部(2)啮合于圆筒(1)或通过圆筒(1)啮合于头部(2)进行。头部(2)在近端具有与圆筒(1)的远端相匹配的几何形状，例如在圆筒(1)为圆柱形基本形式情况中，具有与圆筒的远端相匹配的直径。圆筒(1)优选是圆柱形基本形式，并特别优选具有在整个长度范围内基本恒定的直径。特别优选地，头部和圆筒利用夹紧锁合相互连接起来，或者特别是在圆柱形的几何形状情况中，利用螺旋锁合相互连接。
在另一个优选实施方案中，锁合是三片式构造。
优选地，三片式实施方案包括用于密封锁合的远端的密封元件和用于密封锁合和圆筒间的连接的另外的密封元件。在圆筒和锁合间存在圆柱形横截面的情况下，用于密封锁合和圆筒之间的连接的密封元件例如是密封环。用于密封锁合远端的密封元件优选是密封盘。
优选地，锁合包含头部(2)、头部固定器(19)和锁合帽(5)。因而，附件包含头部(2)、头部固定器(19)以及具有适于用施药注射针头穿刺的远端开口和任选的注射针头固定器的锁合帽(5)、用于密封头部(2)和锁合帽(5)之间的连接的密封元件和任选的用于密封头部(2)和圆筒(1)之间的连接的另一密封元件(7)。圆筒和锁合优选利用法兰锁合进行连接，头部固定器(19)啮合于圆筒(1)远端的径向槽。连接的另一个实例是螺旋锁合。优选地，通过将头部(2)啮合于圆筒(1)中或者通过将圆筒(1)啮合于头部(2)中，阻止头部相对于圆筒的横向移动。
锁合帽(5)是以密封的方式闭合头部(2)的远端的装置。所述帽由铝或塑料构成，并保证与头部(2)的持久连接和密封力。可以通过本领域技术人员公知的方式例如利用卷折、法兰、压制或螺拧建立连接。
在两片式或三片式锁合的尤其优选的实施方案中，头部(2)的近端或圆筒(1)的远端在接受组件的内侧面上包含轴向槽(11)。当将圆筒(1)和头部(2)连接在一起时，能够压出中间塞子(6)并且还可能压出末端塞子(10)的压力可能积累于室(17)中。利用轴向槽(11)可以基本上避免上述压力，因为连接在一起的过程中，空气最初就能散逸。将槽用其具有比接受组件相应端中的啮合组件的近端的啮合长度小的轴向长度的方式进行成形。此外，将槽用其进一步减小接受组件壁厚度的方式进行成形。例如按照图1a中所示，如果头部(2)的近端啮合于圆筒(1)的远端，连接在一起的过程中形成的压力首先可以通过槽(11)散逸。仅仅在最后的装配步骤中，压力不再可能利用槽散逸，但是压力是如此的低以至于它不再改变中间塞子(6)和末端塞子(10)的位置。在特别优选的实施方案中，将圆筒(1)和头部(2)(它们中的一个含有轴向槽)利用夹紧锁合互相连接起来。
可以将轴向槽(11)提供在头部(2)的近端或在圆筒(1)的远端；优选地，轴向槽(11)在圆筒(1)的远端。在优选的实施方案中，双室卡普耳含有在圆筒(1)中的轴向槽(11)和在圆筒(1)的近端的止动器(13)。
在两片式或三片式锁合的优选实施方案中，圆筒(1)和头部(2)是由塑料制成的。在特别优选的实施方案中，两个塑料组件利用螺旋锁合互相连接起来，任选地将密封元件插入在圆筒部件之间用于密封目的。在本实施方案中，尤其优选的是圆筒(1)的远端含有轴向槽(11)，利用所述轴向槽(11)，两个组件装配期间形成于室(17)的压力能够散逸；或者，中间塞子(6)和末端塞子(10)可以以下面方式定位于圆筒(1)中：在装配期间，它们都被累积的压力移位至期望的末端位置。优选地，圆筒(1)在近端含有止动器(13)。
在两片式或三片式锁合的另一个优选的实施方案中，圆筒(1)由玻璃构成并且头部(2)由塑料构成，所述圆筒和头部特别优选利用夹紧锁合互相连接。圆筒部件的密封可以利用常规的药学上可接受的粘合剂通过粘合进行，任选地将密封元件插入圆筒和头部之间。在本实施方案中，尤其优选的是圆筒(1)的远端含有轴向槽(11)，利用该轴向槽，在两个组件装配期间积累于室(17)的压力能够散逸；或者，中间塞子(6)和末端塞子(10)可以以下面方式定位于圆筒(1)中：在装配期间，它们都被累积的压力移位至期望的末端位置。优选地，圆筒(1)在近端含有止动器(13)。
在两片式或三片式锁合的另一个优选的实施方案中，圆筒(1)和头部(2)由塑料构成，并且圆筒(1)和头部(2)利用插入式锁合互相连接，任选地将密封元件插入在圆筒部件之间用于密封目的。在本实施方案中，尤其优选的是圆筒(1)的远端含有轴向槽(11)，利用该轴向槽，在两个组件装配期间积累于室(17)的压力能够散逸；或者，中间塞子(6)和末端塞子(10)可以以下面方式定位于圆筒(1)中：在装配期间，它们都被累积的压力移位至期望的末端位置。优选地，圆筒(1)在近端含有止动器(13)。
头部固定器(19)由例如金属或者塑料构成，优选由铝构成。
通常来讲，所有陈述的实施方案的一般和优选特征的组合在技术上是可行的。
下面的配置变体是特别优选的：
1.)锁合为两片式构造，用于生产圆筒(1)和头部(2)的材料是塑料的，并且圆筒(1)和头部(2)的连接是利用螺旋锁合实现的。连接是自动密封的或者连接的密封是利用适当材料的密封元件(7)来确保的。
2.)锁合为两片式构造，用于生产圆筒(1)的材料是玻璃的并且用于生产头部(2)的材料是塑料的；两个组件(1)和(2)的连接是利用夹紧锁合实现的。连接是自动密封的或者连接的密封是借助常规的药学上可以接受的粘合剂通过粘合来确保的。
3.)锁合为两片式构造，用于生产圆筒(1)和头部(2)的材料是塑料的，并且圆筒至头部的连接是利用夹紧锁合实现的。连接是自动密封的或连接的密封是利用超声焊接来确保的。
4.)锁合为两片式构造，用于生产圆筒(1)和头部(2)的材料是玻璃的并且圆筒至头部的连接是利用法兰锁合实现的。连接的密封优选是利用适当材料的密封元件(7)来确保的。
5.)锁合为一片式构造，用于生产圆筒(1)的材料是玻璃或塑料的，并且锁合是由金属制成的集成缩合帽(22)或一片式锁合元件(16)，金属优选在内侧涂覆保护漆的铝。连接优选是另外利用密封元件来确保的。优选将一片式锁合元件(16)的近端卷折(crimp)，以配合圆筒的远端(8)的径向槽(20)。如果将头部成形为集成锁合帽(22)，那么就优选将集成附件(22)的近端卷折，以配合圆筒的远端(8)的径向槽(20)。
6.)将锁合作为一部分形成，用于生产圆筒(1)的材料具有基本圆筒形的主体和远端部分，远端部分具有与主体直径相比减小的直径，并具备适合于用施药注射针头穿刺的远端开口和任选的注射针头固定器，主体利用肩部渐减成直径减小的部分。圆筒(1)和锁合元件(16)的连接利用法兰锁合或螺旋锁合进行。
对于所有的实施方案共同的是优选在无菌条件下填充液体组分(14)和固体组分(12)。
根据本发明的双室卡普耳具有的优势在于可以通过圆筒部件的整个直径填充圆筒，并且附件可以在室(17)填充后进行连接，没有在两组分的接触点被液体组分(14)污染的风险。利用大的开口填充保证分别降低另一个圆筒部件或卡普耳外侧污染的可能性。因为可以将粉末直接填充，所以冻干不是必要的。相反，可以将冻干物(冷冻干燥的产物)或一些其它的固体成分(优选以粉末形式)直接填充。粉末的无害填充还保证不影响粉末的晶体结构，粉末的晶体结构可能被剪切力影响，例如通过小开口填充可能发生的那些晶体结构影响，并且由此预期对要施用的药物的生物相溶性没有影响。此外，圆筒和附件两个组件的分离位置是在头部一侧的室(17)区域，并由此可以更容易地保证粉末填充期间的无菌过程。填充在柱塞一侧的室(18)后再装配中间塞子排除了污染两个组分(12)和(14)的任何风险。
可以将根据本发明的双室卡普耳用于任何施药系统，例如笔式系统，施药系统优选包括用于穿刺远端密封盘的注射针头和用于移动在远端方向的末端塞子(10)的驱动机构。
优选地，在洁净室条件下将圆筒(1)和头部(2)进行注射模制(injection-molded)，然后在密封包装的时候进行灭菌。
使用塑料作为圆筒部件材料还保证了部件的低成本生产、在圆筒部件之一上操作笔式系统所需要的功能部件的整合(协同作用)、建立不含颗粒、灭菌、除热源、高的尺寸稳定性和再利用性的简单方法。
本发明还涉及包括上面所述的双室卡普耳的施药器。
本发明的另一个主题是用于生产和填充双室卡普耳的方法，其中
a)将含有旁路的圆筒在旁路和近端之间装配中间塞子；
b)将中间塞子和近端之间的室填充液体组分；
c)将含有液体组分的室用末端塞子封闭；
d)将液体组分或优选固体组分填充到中间塞子和圆筒的远端之间的室；和
e)将圆筒的远端用附件封闭。
双室卡普耳的组件如同在上面的通用和优选实施方案中所定义。
在优选的实施方案中，在插入末端塞子之前，利用聚积的压力移动中间塞子到期望的末端位置的方式将中间塞子定位。原则上，可以将中间塞子从圆筒的两端引入。
在另一个优选的实施方案中，于真空条件下将圆筒和附件进行组装。采用上述方法基本上可避免塞子的移位。
本领域技术人员在处理时可具有一系列已知的将圆筒和附件连接在一起的可能方法。可以使用材料-粘合、非形锁合或形锁合地啮合连接技术，它们的适合性取决于对注射器圆筒部件分别使用的材料。例如合适的是：粘接、焊接、夹紧锁合、螺旋锁合、插入式锁合、卡口锁合、卡接锁合、压配式(press-fit)锁合、卷边锁合(＝卷折锁合)。如果两个圆筒部件都是由塑料制成的，焊接连接是特别要考虑的；然而，粘接也是可能的，其是在两个圆筒部件都是由玻璃构成时还可以使用的连接技术。再进一步细分，不管它们是否是由玻璃或塑料生产的，两个圆筒部件可以利用密封的卡接连接互相接合或者包含密封元件。如果锁合是三片式构造，除头部(2)和锁合帽(5)外，锁合还包含作为另外组件的头部固定器(19)，可以将头部固定器(19)的近端卷折，以配合圆筒的远端(8)处的径向槽(20)。如果附件是由一片式锁合元件(16)和密封盘(15)构成的，可以将锁合元件(16)的近端卷折，以配合圆筒的远端(8)处的径向槽(20)。如果将锁合成形为集成锁合帽(22)，可以将集成锁合帽(22)的近端卷折，以配合圆筒的远端(8)处的径向槽(20)。
图1a和1b以分解图(图1a)和组装状态(图1b)显示本发明的基本构造。图1c显示锁合帽(5)的构造。该构造对应于一片式锁合元件的构造。
图2a至2c显示通过头部固定器(19)利用法兰锁合将头部(2)连接到圆筒(1)。图2b显示装配前的具有锁合帽的头部(21)，上面部分。
图3a显示集成锁合帽(22)，其可以利用法兰锁合固定至圆筒(图3b)。图3b显示处于连接至圆筒(卷折)的状态的集成锁合帽(22)。
图4a显示作为一片式附件的锁合元件(16)和密封盘(15)。图4b显示处于连接至圆筒(卷折)的状态的一片式锁合元件(16)和密封盘(15)。
图5显示双室卡普耳的上面部分，所述双室卡普耳具有一片式附件的另一个实施方案的锁合元件(16)、圆筒(1)和密封盘(15)，圆筒(1)具有基本圆柱形的主体和远端部分，该远端部分具有与主体直径相比减小的直径，并提供有适于用施药注射针头穿刺的远端开口和任选的注射针头固定器。将锁合元件(16)借助圆筒的小珠而装有凸缘(flanged)。
图6a-7d显示用于填充根据本发明的双室卡普耳的方法。图6a显示将中间塞子(6)插入到圆筒(1)中。图6b显示用液体载体介质(14)填充柱塞一侧的室(18)。图6c显示用末端塞子(10)封闭室(18)。图6d显示具有中间塞子(6)、末端塞子(10)和在柱塞一侧的已填充的室(18)的圆筒(1)。图7a显示翻转以在其上进行进一步的操作并且具有中间塞子(6)、末端塞子(10)和在柱塞一侧的已填充的室(18)的圆筒(1)，头部一侧的末端指向上面。图7b显示干燥活性制剂(12)的引入。图7c显示头部(2)、锁合帽(5)和在圆筒远端(8)的密封元件(7)的安置以得到准备使用的封闭的双室卡普耳。
将双室卡普耳的装配和填充方法通过实例(图6-7)描述于下面：
1.将中间塞子(6)置于圆筒(1)中。中间塞子(6)可以从圆筒(1)的两端引入，优选端是近端(图6a)。
2.当已将中间塞子(6)置于它的位置时，将圆筒(1)用液体载体介质(14)进行填充(图6b)。室(18)的尺寸用待填充的载体介质(14)的体积进行描述。
3.当已将载体介质(14)填入时，将圆筒的近端(9)用末端塞子(10)封闭(图6c)。
4.将用液体载体介质(14)填充的并装有中间和末端塞子的圆筒(1)翻转180°，如此远端朝上(图7a)。
5.将圆筒(1)填充干燥活性制剂(12)(图7b)。
6.将头部(2)附上并连接至圆筒(1)的远端(8)(图7c)。如果使用密封元件(7)，那么可以将其置于合适位置。锁合帽(5)可以已经提前预装在头部(2)上。
7.如果在步骤6中头部(2)和锁合帽(5)没有提前装配成预装状态，则将锁合帽(5)随后置于头部的末端并连接至头部(2)。
如果附件是一片式构造，装配和填充方法按照步骤1.-5.完成，干燥活性制剂(12)通过圆筒的远端开口填充，该远端开口可能渐减成直径减小的部分，并且将锁合(16)随后连接至圆筒(1)。
词汇表
(1)圆筒
(2)头部
(3)旁路
(4)开口
(5)锁合帽
(6)中间塞子
(7)密封元件
(8)远端
(9)近端
(10)末端塞子
(11)轴向槽
(12)干燥活性制剂
(13)止动器
(14)液体载体介质
(15)密封盘
(16)锁合元件
(17)在头部一侧的室
(18)在柱塞一侧的室
(19)头部固定器
(20)径向槽
(21)预装的带有锁合帽的头部
(22)具有法兰装置的集成锁合帽

Claims (15)

1.一种双室卡普耳，其包括：
a)圆筒，所述圆筒包括
末端塞子，其位于圆筒的近端，
任选的在近端(9)的止动器(13)，
中间塞子(6)，
旁路(3)，
用于与附件连接的远端(8)，
b)附件，所述附件包括：
具有适于用施药注射针头穿刺的远端开口和任选的注射针头固定器的锁合，
用于密封所述锁合远端和用于密封锁合和圆筒间的连接的一个或多个密封元件。
2.根据权利要求1所述的双室卡普耳，锁合是一片式构造。
3.根据权利要求2所述的双室卡普耳，锁合由具有或不具有头部部件的集成锁合帽形成。
4.根据权利要求2和3之一所述的双室卡普耳，所述附件包括具有远端开口的一片式集成锁合帽(22)、用于密封集成锁合帽(22)的远端的密封元件和任选的(优选的)用于密封集成锁合(22)和圆筒(1)间的连接的另一密封元件(7)。
5.根据权利要求2和3之一所述的双室卡普耳，所述附件包括具有远端开口的一片式锁合元件(16)、用于密封锁合元件(16)的远端和密封锁合元件(16)和圆筒(1)之间的连接的密封元件(15)。
6.根据权利要求1所述的双室卡普耳，锁合是二片式构造。
7.根据权利要求6所述的双室卡普耳，所述附件包括头部(2)和具有适于用施药注射针头穿刺的远端开口和任选的注射针头固定器的锁合帽(5)、用于密封头部(2)和锁合帽(5)之间的连接的密封元件和任选的用于密封头部(2)和圆筒(1)之间的连接的另一密封元件(7)。
8.根据权利要求1所述的双室卡普耳，锁合是三片式构造。
9.根据权利要求8所述的双室卡普耳，所述附件包括头部(2)、头部固定器(19)以及具有适于用施药注射针头穿刺的远端开口和任选的注射针头固定器的锁合帽(5)、用于密封头部(2)和锁合帽(5)之间的连接的密封元件和任选的用于密封头部(2)和圆筒(1)之间的连接的另一密封元件(7)。
10.根据权利要求6-9之一所述的双室卡普耳，头部(2)的近端或圆筒(1)的远端在接受组件的内侧具有轴向槽(11)。
11.根据权利要求6-10之一所述的双室卡普耳，头部(2)的近端或圆筒(1)的远端在接受组件的内侧具有轴向槽(11)，并且圆筒(1)的近端具有止动器(13)。
12.根据权利要求1-11之一所述的双室卡普耳，待施用的药物是用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的肽。
13.根据权利要求12所述的双室卡普耳，所述肽是exendin-4(1-39)或者选自下列的肽或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
H-(Lys)4-des Pro36，des Pro37exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)5-des Pro36，des Pro37exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36[Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
des Asp28Pro36，Pro37，Pro38exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro38[Asp28]exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
H-des Asp28Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25]exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14，Asp28]exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
des Met(O)14Asp28Pro36，Pro37，Pro38exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-desPro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Lys6-des Pro36[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
H-des Asp28Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25]
exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(S1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]
exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2；或者
des Pro36[Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，Asp28]exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，IsoAsp28]exendin-4(1-39)，
基团-Lys6-NH2与exendin-4衍生物的C-末端连接。
14.包括根据权利要求1-13之一所述的双室卡普耳的施药器。
15.用于生产和填充根据权利要求1-13之一所述的双室卡普耳的方法，其中
a)将含有旁路的圆筒在旁路和近端之间装配中间塞子；
b)将中间塞子和近端之间的室填充液体组分；
c)将含有液体组分的室用末端塞子封闭；
d)将液体组分或优选固体组分填充到中间塞子和圆筒的远端之间的室；和
e)将圆筒的远端用附件封闭。
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