DE102005038368A1

DE102005038368A1 - Doppelkammer-Behälter zur Lyophilisation, Verfahren zu dessen Befüllung und dessen Verwendung

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Publication number: DE102005038368A1
Application number: DE102005038368A
Authority: DE
Inventors: Stefan Dr. Bassarab; Alexander Bauer; Nicole Denkinger; Patrick Dr. Garidel; Markus Hemminger; Hans-Joachim Dr. Kern; Andreas Langer; Ingo Dr. Presser
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2005-08-13
Filing date: 2005-08-13
Publication date: 2007-02-15
Also published as: WO2007020240A1; US20070060877A1; TW200714531A; US8096971B2

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Doppelkammer-Behälter für die getrennte Aufnahme und Kombination von einem Feststoff, insbesondere Lyophilisat, und einem flüssigen Rekonstitutionsmedium hierfür, umfassend DOLLAR A einen einstückigen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), einem oberen verschiebbaren Verschluss, insbesondere einem Stopfen (60), zur Seite des Rekonstitutionsmediums und einem unteren Verschluss (20) zur Seite des Lyophilisats, der einen Stopfen mit einer Oberseite, einem Boden und einer Seitenfläche darstellt, DOLLAR A einem unter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen (40) im zylindrischen Körper (15) als Abdichtung zwischen der oberen Kammer (50) und der unteren Kammer (30), DOLLAR A einem Bypass (35), angeordnet unterhalb des Trennstopfens (40), mit einer größeren Länge L als der Höhe H des Trennstopfens (40), DOLLAR A wobei DOLLAR A am unteren Ende (5) in der Wand des zylindrischen Körpers (15) oder im unteren Stopfen (20) Mittel (21, 25, 28) vorgesehen sind, die eine teilweise Verbindung des Innenraums des zylindrischen Körpers (15) mit der Umgebung während der Lyophilisation ermöglichen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Doppelkammer-Behälter, der insbesondere zur Lyophilisation geeignet ist, ein Verfahren zur Befüllung des Doppelkammer-Behälters, ein Verfahren zum Vermischen der beiden enthaltenen Komponenten im Doppelkammer-Behälter sowie die Verwendung des Behälters.
Hintergrund der Erfindung
Es gibt Arzneimittel, die in flüssigem Zustand sehr schnell ihre Wirksamkeit verlieren. Um diese Arzneimittel trotz ihrer kurzen Haltbarkeit verwenden zu können, wurden spezielle Vorrichtungen und Verfahren zur Lyophilisation entwickelt. So lassen sich pharmazeutische Präparate, die nicht über längere Zeit in Lösung verwendet werden können, durch Lyophilisieren haltbar machen und gegebenenfalls unter Luftausschluss aufbewahren. Die Trockensubstanz wird erst unmittelbar vor Gebrauch wieder gelöst, d.h. rekonstituiert. Hierzu sind Zweikomponenten-Systeme bekannt geworden, um das Lyophilsat unmittelbar vor Gebrauch wieder zu lösen.
Bekanntermaßen werden Lyophilisate auch in Fertigspritzen mit Zweikammersystemen verwendet, wobei Lyophilisat und Lösungsmittel getrennt aufbewahrt und erst kurz vor der Verwendung vereinigt werden. Derartige Zweikammer-Fertigspritzen wurden bereits in „Die Lyophilisierung von Arzneimitteln in Fertigspritzen", H. Vetter, Die Pharmazeutische Industrie, Jg. 46, 1984, Nr. 10, S. 1045–1049 beschrieben. Im Einzelnen sind derartige Fertigspritzen so aufgebaut, dass jede der Komponenten in einer eigenen Kammer untergebracht ist, wobei die Kammern axial hintereinander angeordnet sind und erst unmittelbar vor Gebrauch miteinander in Verbindung gebracht werden, so dass die flüssige Komponente der einen Kammer zur trockenen Komponente der anderen Kammer übertreten kann.

Im Stand der Technik wurde nach weiteren Lösungen gesucht, um mit derartigen Doppelkammersystemen bereits eine Lyophilisation der in Lösung vorliegenden festen Substanz vorzunehmen, die anschließend oder nach entsprechender Lagerung vor der Anwendung wieder in Lösung überführt werden kann, wobei während des Vermischens die Sterilität der beiden Komponenten erhalten bleibt. Die Lyophilisation von Lösungen in einer Spritze ist nur unter speziellen Voraussetzungen möglich, wobei ein Problem darin besteht, dass während der Lyophilisation nur ein sehr geringer Querschnitt für den Gasaustausch vorliegt. Es gibt zahlreiche Vorschläge im Stand der Technik, diese Probleme zu lösen:
Bekannt ist zum Beispiel eine Mehrkammer-Einmalspritze gemäß der DE 33 11 525 , in der das Lyophilisat im Spritzenzylinder, insbesondere in der an den Spritzenhals anschließenden ersten Spritzenkammer, die durch den Spritzenkolben von der zweiten Spritzenkammer getrennt wird, vorliegt Die Gefriertrocknung, die insbesondere für ein Gefäß mit enger Öffnung ausgelegt ist, wird über 2 Öffnungen durchgeführt, beispielsweise mittels einer durch den Spritzenhals in die erste Spritzenkammer geführten Hohlnadel, die mit einem Eiskondensator und einer Unterdruckpumpe verbunden ist, wobei eine zweite Öffnung durch den freien Ringraum zwischen Hohlnadel und Spritzenhals vorgesehen ist, durch die trockenes Gas eingeleitet wird. Es können auch zwei Hohlnadeln vom hinteren Ende des Spritzenzylinders durch den elastischen Kolbenkörper hindurchgestochen werden, um somit das flüssige Produkt in der ersten Spritzenkammer gefrierzutrocknen.

Gemäß US 5 788 670 wird eine in zwei Teile zerlegbare Doppelkammer-Spritze beschrieben, wobei zwei medizinische Komponenten jeweils in die getrennten Zylinder gefüllt, das Medikament im unteren Zylinderteil einer Lyophilisation unterzogen werden kann, beide Zylinderteile dann verschlossen und miteinander verbunden werden.

In ähnlicher Weise beschreibt die EP 0 718 002 A2 eine Zweikammer-Spritze mit einem aus zwei Teilzylindern bestehenden Spritzenzylinder. Zur Lyophilisation kann der Spritzenkopf mit einer Verschlusskappe mit axial verlaufenden Aussparungen versehen sein, die in nicht vollständig aufgesetztem Zustand eine Verbindung mit der Umgebung darstellt. Die Lyophilisation erfolgt in einem Teilzylinder. Schwachstelle eines solchen Aufbaus ist die Verbindung zwischen den beiden Kammern, die bei ungenügender Dichtigkeit nicht nur eine mögliche Kontaminationsstelle darstellt, sondern auch ein Auslaufen der flüssigen Substanz beim Vermischen zur Folge haben kann. Ein zusätzlicher Verfahrensschritt zur Verbindung beider Teilzylinder ist notwendig, der extrem hohen Anforderungen gerecht werden muss. Ferner hat die Verschlusskappe den Nachteil, dass eine exakte Justierung vorgenommen werden muss, damit die Aussparungen in der Verschlusskappe nach außen Verbindung haben, was nicht ohne weiteres möglich ist, da die Aussparungen aufgrund der Form der Kappe von dieser verdeckt werden und daher nicht ohne weiteres festzustellen ist, welche Position die Aussparungen haben. Auch ist an eine derartige Aussparung kein Anschluss möglich, der beispielsweise während der Lyophilisation Vorteile haben kann. Der Verschluss muss ferner an die spezielle Form eines Spritzenkopfs angepasst sein.

Gemäß der US 4 254 768 besteht eine Doppelkammer-Spritze ebenfalls aus zwei getrennten Zylindern, die zusammengesteckt werden können. Im oberen Zylinder kann in der Seitenwand ein Lüftungsschlitz vorgesehen sein, der durch Zusammenschieben beider Zylinder und durch Verwendung eines elastomeren Rings wieder verschlossen wird. Der Zusammenbau der beiden Spritzenhälften muss demnach sehr exakt erfolgen, wobei die Gefahr besteht, dass bei unzureichender Sicherung gegenüber einem Verschieben beider Zylinder gegeneinander der Lüftungsschlitz wieder freiliegt und das System undicht und kontaminiert wird. Daher müssen besonders aufwendige Maßnahmen getroffen werden, um dies zu verhindern.

Schließlich beschreibt die EP 0 295 337 B1 eine Doppelkammer-Spritze für ein festes und flüssiges Arzneimittel, wobei sich in der ersten, unteren Kammer a zum Spritzenkopf eine flüssige Substanz befindet, die über einen doppelseitigen Bypass und einen Stopfen von einer zweiten oberen Kammer b getrennt ist, in der eine Lösung lyophilisiert werden kann, wobei die Wand der Kammer b eine kleine Öffnung aufweist, damit während der Lyophilisation das Lösungsmittel entweichen kann. Nachteilig an diesem Vorschlag ist, dass zwischen der Öffnung und der Lyophilisatlösung ein relativ geringer Abstand besteht, so dass bei Anlegen von Vakuum die Gefahr besteht, dass ein Teil der Lösung aus dem Zylinder herausgezogen wird. Daher ist die Öffnung auch entsprechend klein ausgelegt, wodurch wiederum viel weniger Gas pro Zeiteinheit entweichen kann. Problematisch ist auch, dass sich nach dem Lyophilisieren und Verschließen der Feststoff in der Doppelkammerspritze oben und die Flüssigkeit unten (Richtung Spritzenmündung) befindet, so dass der obere Stopfen auf den Feststoff gedrückt wird, wo dieser wahrscheinlich haften bleiben wird. Nach Verschieben des Stopfens in den Doppelbypass muss die sich in der unteren Kammer befindende Flüssigkeit veranlasst werden, sich nach oben zum Feststoff in der oberen Kammer zu bewegen, was nicht ohne weiteres möglich ist. Hierzu muss die Spritze beispielsweise mehrfach gedreht bzw. geschüttelt werden, um den Feststoff aus der oberen Kammer herauszuspülen und in die untere Kammer zu befördern, wo sich der Anschluss für die Injektionsnadel befindet. Es kann hierbei nicht ausgeschlossen werden, dass Feststoffreste am oberen Stopfen kleben bleiben, so dass eine unvollständige Rekonstitution stattfindet.

Die oben geschilderten Nachteile zeigen, dass nach wie vor ein Bedarf für eine einfach handhabbare Vorrichtung zum verlässlichen Lagern und Mischen von Zweikomponentensystemen besteht, von denen eine Komponente ein Lyophilisat und die andere ein Lösungs-/Dispergiermittel hierfür darstellt Insbesondere soll es möglich sein, direkt in der Vorrichtung eine Lyophilisation durchzuführen, wobei die Nachteile des Standes der Technik vermieden werden sollen. Dabei soll eine Kontamination von außen möglichst ausgeschlossen sein Insbesondere soll das spätere Mischen ohne Herausnehmen der Komponenten aus dem sterilen Innenbereich der Vorrichtung und ohne Eingriff von außen in das System unter Verlust der sterilen Bedingungen erfolgen. Die Vorrichtung soll auch einfach lagerfähig sein. Ferner soll ein Verfahren zur einfachen Befüllung einer derartigen Vorrichtung bereitgestellt werden Die Vorrichtung und das Verfahren sollen großindustriell einsetzbar sein

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Hiernach wird ein Doppelkammer-Behälter für die getrennte Aufnahme und Kombination von einem Feststoff, insbesondere Lyophilisat, und einem flüssigen Rekonstitutionsmedium hierfür bereitgestellt. Dieser Behälter umfasst einen einstückigen zylindrischen Körper mit jeweils einem Verschluss an jedem der beiden Enden des Körpers, einem oberen verschiebbaren Verschluss, insbesondere einem Stopfen, zur Seite des Rekonstitutionsmediums, einem verschiebbaren Mittelverschluß (Trennstopfen) zur Seite des Lyophiliats sowie einem Verschluß an der Behältermündung (unterer Stopfen). Der Mittelverschluß dient als Abdichtung zwischen der oberen Kammer und der unteren Kammer des Behältnisses. Dieses weist einen Bypass, angeordnet unterhalb des Trennstopfens, mit einer größeren Länge L als der Höhe H des Trennstopfens auf, wobei am unteren Ende in der Wand des zylindrischen Körpers oder im unteren Stopfen Mittel vorgesehen sind, die eine zumindest teilweise Verbindung des Innenraums, insbesondere der Behältnisteilkammer, mit der zu lyophilisierenden Komponente mit der Umgebung während der Lyophilisation ermöglichen.

Die vorliegende Erfindung stellt demnach einen speziell für die Lyophilisation angepassten und ausgelegten einstückigen Behälter mit einem Doppelkammersystem zur Verfügung. Es sind spezielle Mittel vorgesehen, mit denen eine Verbindung vom Innenraum des Behälters mit der äußeren Atmosphäre hergestellt werden können. Die Mittel sind dabei derart angeordnet, dass der Verschlusstopfen am unteren Ende des Behälters (nachfolgend einfach als „unterer Stopfen" bezeichnet) zwei Positionen einnehmen kann. In einer ersten Position des Stopfens kann während der Lyophilisation gasförmiges Lösungsmittel aus dem zylindrischen Behälter nach außen entweichen. In einer zweiten Position verschließt der untere Stopfen den zylindrischen Körper dicht. Die erfindungsgemäßen Mittel können ausgewählt sein aus

(a) mindestens einer Öffnung in der Wand des zylindrischen Körpers, angeordnet in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom unteren Ende des zylindrischen Körpers;
(b) einem seitlich offenen Hohlraum im Boden des unteren Stopfens und/oder
(c) mindestens einer innerhalb des unteren Stopfens durchgängig verlaufenden Öffnung, die sich vom Boden des Stopfens bis in die Seitenfläche erstreckt, wobei die Öffnung in der Seitenfläche des Stopfens in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom Boden des Stopfens angeordnet ist.

Durch die Varianten (a) bis (c), die einzeln oder in Kombination vorliegen können, wird eine Verbindung vom Inneren des Behälters, der die zu lyophilisierende Lösung enthält, zur äußeren Umgebung hergestellt, so dass eine Lyophilisation direkt im Behälter durchgeführt werden kann. Während der Lyophilisation entweicht das Lösungsmittel in Gasform durch den/die vorgesehene(n) Öffnung(en) im unteren Ende des Behälters und/der im unteren Stopfen oder dem Hohlraum am Boden des unteren Stopfens. Im befüllten und verschlossenen Zustand dient der Behälter zur Aufbewahrung bzw. Lagerung des Lyophilisats sowie eines Rekonstitutionsmediums hierfür in getrennten Kammern. Beide Komponenten können unmittelbar vor Gebrauch vermischt werden, ohne dass der Behälter geöffnet werden muss.

Die Erfindung ist hinsichtlich der Art der beiden Komponenten nicht beschränkt, sofern die feste Komponente ein lösbares Pulver bzw. eine Lösung ist, die lyophilisiert wird (lyophilisierte Flüssigkeit bzw. getrocknete Festsubstanz) und die andere flüssige Komponente ein Rekonstitutionsmedium hierfür darstellt. Beispielsweise kann auch ein bereits festes Arzneimittel verwendet werden, das einer Trocknung unterzogen wird. Unter Lyophilisation oder Gefriertrocknen wird vorliegend das bekannte Gefrieren eines flüssigen Produkts verstanden, woraufhin das gefrorene Produkt durch Sublimation getrocknet wird. Das Rekonstitutionsmedium ist ein Lösungs- oder Dispergiermedium für das Lyophilisat. Durch Vereinigen beider Komponenten kann zum Beispiel eine Injektionslösung entweder in Lösung oder dispergierter Form hergestellt werden. Das Rekonstitutionsmedium stellt vorzugsweise Wasser dar, kann aber auch ein anderes Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch sein.

Beim erfindungsgemäßen zylindrischen Körper handelt es sich um einen im wesentlichen länglichen, hohlen Körper mit zwei offenen Enden, der einstückig ist, d.h. in einem Stück hergestellt wurde. Der „zylindrische" Körper muss nicht unbedingt zylindrische Form haben – auch wenn dies die gängiste Form darstellt. Es ist auch jede andere geometrische Form für einen länglichen Hohlkörper möglich, wie beispielsweise eckig oder oval, wobei die Verschlüsse und Trennstopfen und dergleichen dann an die gewählte Form jeweils angepasst sind. Das Material aus dem der zylindrische Körper besteht oder das er enthält, ist erfindungsgemäß nicht besonders beschränkt. Der Behälter kann ausgewählt sein aus Kunststoffen oder Glas. Glas ist aufgrund seiner Transparenz und Kompatibilität mit vielen medizinischen Formulierungen bevorzugt. Der zylindrische Körper besteht daher vorzugsweise aus Glas oder enthält dieses, da hierdurch die geringste Beeinträchtigung der enthaltenen Komponenten resultiert und der Körper vorzugsweise transparent ist. Für besondere Anforderungen sind aber auch andere Materialien geeignet, wie spezielle Kunststoffe oder dergleichen. Hierbei spielt insbesondere die medizinische Unbedenklichkeit eine Rolle, da eine möglichst geringe Wechselwirkung mit dem enthaltenen Medium anzustreben ist.

Der Doppelkammer-Behälter umfasst abgesehen vom Verschlußstopfen (unteren Stopfen) weiterhin 2 Verschlüsse, von denen einer am feststoffseitigen (unteren) Ende und der andere am flüssigkeitsseitigen (oberen) Ende des Behälters vorgesehen ist. Die verschiebbaren Verschlusseinrichtungen sind nicht weiter beschränkt, sofern die flüssigkeitsseitige Verschlusseinrichtung durch Kraftausübung verschiebbar ist, so dass der Trennstopfen seine Position verlässt und in den Bypass verschiebbar ist, um die Vermischung beider Komponenten zu ermöglichen.

Die Begriffe „oben" und „unten" bedeuten nicht, dass sich der bezeichnete Teil im Behälter stets oben oder unten befindet, dies dient in erster Linie zur eindeutigen Bezeichnung. Beispielsweise kann bei der Lyophilisation ein Wenden des Behälters stattfinden, wobei die ursprünglich gewählten Bezeichnung aus Gründen der Eindeutigkeit beibehalten bleiben.

Alle Verschlüsse sind vorzugsweise Stopfen, die eine entsprechende Dichtigkeit bereitstellen, gegenüber dem einzufüllenden Medium inert sind und die Sterilität der eingefüllten Komponenten aufrecht erhalten. Der untere Verschluss ist beispielsweise ein Gummistopfen mit einer Bördelkappe. Es kann auch ein abnehmbarer Verschluss vorgesehen werden. Wenn es sich bei dem Behälter um eine Karpule handelt, so kann ein Gummiverschluss vorgesehen werden, der mittels einer Injektionsnadel durchstechbar ist. Es kann aber auch jeder andere dem Fachmann bekannte Verschluss verwendet werden.

Damit mit dem Behälter eine Lyophilisation durchgeführt werden kann, sind Mittel vorgesehen, die ein Entweichen des Lösungsmittels aus dem Behälter ermöglichen. Gemäß der Variante (a) ist mindestens eine Öffnung in der Wand des zylindrischen Körpers in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom unteren Ende des zylindrischen Körpers vorgesehen. Eine definierte Größe und/oder ein definierter Abstand vom unteren Ende bedeutet, dass diese Parameter derart gewählt sind, dass die Öffnung(en) in der ersten Position, die der Stopfen einnehmen kann, nicht verschlossen sind, d.h. eine zumindest teilweise Verbindung mit der äußeren Umgebung vorliegt, die Öffnung(en) aber in einer zweiten Position des Stopfens verschlossen werden Die Öffnung(en) am unteren Ende des Behälters sind daher so positioniert, dass diese durch Aufbringen bzw. Aufstecken eines Stopfens (erste Position) zumindest teilweise offen bleiben, so dass während der Lyophilisation das Lösungsmittel aus dem Arzneimittel problemlos entweichen kann, aber das offene Ende des Behälters weitgehend verschlossen ist, damit keine Fremdsubstanzen eindringen können. In der ersten Position deckt der Stopfen daher nach dieser Ausführungsform nur das untere Ende des zylindrischen Behälters ab, lässt aber die vorhandenen Öffnungen zumindest teilweise offen. In der zweiten Position verschließt der Stopfen sowohl das untere Ende als auch die Öffnung(en) vollständig dicht gegen die äußere Umgebung.

Beispielsweise können ein, zwei, drei, vier oder mehr Öffnungen am unteren Ende des zylindrischen Körpers in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom unteren Ende des Verschluss angeordnet sein. Erfindungsgemäß kann bevorzugt mindestens eine Öffnung jeweils an entgegen gesetzten Seiten des unteren Endes des Behälters angeordnet sein. Die Öffnungen können auch paarweise vorliegen und/oder beispielsweise symmetrisch über einen Teil oder den gesamten Bereich des unteren Endes vorgesehen sein.

Die Öffnung(en) können ausgewählt werden aus runden, ovalen, länglichen, dreickigen, vier- oder mehreckigen Öffnungen, insbesondere Schlitzen oder Löchern und können untereinander und/oder nebeneinander angeordnet sein. Bereits durch eine derartige Öffnung wird ein ausreichend großer Querschnitt für den Gasaustausch bei der Lyophilisation gewährleistet.

Nach den erfindungsgemäßen Varianten (b) und (c) sind im untere Stopfen Mittel vorgesehen, die eine Verbindung vom Inneren des Behälters zur äußeren Umgebung herstellen.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform unterteilt sich der untere Stopfen in einen unteren Abschnitt und einen oberen Abschnitt. Der obere Abschnitt weist vorzugsweise einen im wesentlichen gleichen oder noch bevorzugter einen größeren Durchmesser D1 auf als der untere Abschnitt mit dem Durchmesser D2, so dass D1 = D2. Insbesondere hierdurch kann eine geeignete Flüssigkeitsdichtigkeit erzielt werden.

Die Form des unteren Stopfens ist im Rahmen der Erfindung nicht besonders beschränkt, solange dieser zum dichten Verschließen des Behälters geeignet ist und die erste und zweite Position, wie oben erläutert – einnehmen kann. Der untere Stopfen kann im vorgegebenen Rahmen der Erfindung jede dem Fachmann bekannte Form aufweisen, mit der ein zylindrischer Behälter verschlossen werden kann. Der Stopfen kann beispielsweise symmetrisch sein, wie rotationssymmetrisch oder auch spiegelsymmetrisch zur Mittelachse.

Das Material des unteren Stopfens ist nicht besonders beschränkt. Vorzugsweise wird ein elastisches, flexibles Material verwendet. Beispiele hierfür sind Gummi, Kautschuk, wie natürlicher oder synthetischer Kautschuk, Kunststoffe, wie Elastomere, Thermoplaste, thermoplastische Elastomere, oder ähnliche Materialien Das Material des Stopfens kann auch mit einem Überzug versehen sein, wodurch zum Beispiel die Dichtigkeit des Materials verbessert werden kann.

Zusätzlich kann der untere Stopfen mit einem weiteren Verschlussmittel versehen werden, wie einer Abdichtung, einer Abdeck-, Kunststoff- oder Bördelkappe, wie einem Metallring, zum Beispiel aus Aluminium. Dies ist jedoch nicht in jedem Fall erforderlich. Diese Verschlussmittel sind nicht besonders beschränkt Es kann auch ein abnehmbares Verschlussmittel vorgesehen werden. Es kann aber auch jeder andere dem Fachmann bekannte Abdeckverschluss verwendet werden.

Wenn der untere Stopfen rotationssymmetrisch aufgebaut ist, ist es besonders bevorzugt, wenn der Radius R1 des oberen Abschnitts gleich groß oder größer ist als der Radius R2 des unteren Abschnitts. Ganz besonders bevorzugt ist der Radius R1 des oberen Abschnitts größer als der Radius R2 des unteren Abschnitts.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist die Länge L1 des oberen Abschnitts in Richtung der Längsachse gleich oder kleiner als die Länge L2 des unteren Abschnitts des Stopfens.

Besonders bevorzugt weist der Stopfen einen unteren Abschnitt zum Eingriff in den zylindrischen Körper und einen oberen Abschnitt zum Abdecken des zylindrischen Körpers auf. Dabei ist es besonders zweckmäßig, wenn der untere und obere Abschnitt des unteren Stopfens der Form des unteren Endes des zylindrischen Körpers angepasst sind, damit diese in der zweiten Position des Stopfens den Behälter flüssigkeitsdicht und mikrobiell dicht verschließen können. Beispielsweise kann der obere Abschnitt des Stopfens eine nahezu beliebige geometrische Form aufweisen, wie viereckig, rund oder oval, sofern er seine Abdeckfunktion erfüllt. Nach einer besonders zweckmäßigen Ausgestaltung dient der untere Abschnitt zum Eingriff in das untere Ende des zylindrischen Körpers, das beispielsweise ähnlich wie bei einem Flaschenhals verjüngt sein kann. Der untere Abschnitt kann aber auch derart ausgestaltet sein, dass er das untere Ende des zylindrischen Körpers teilweise oder vorzugsweise vollständig umschließt.

Nach der erfindungsgemäßen Variante (b) kann mindestens ein innenliegender, seitlich offener Hohlraum im Boden des unteren Stopfens derart ausgebildet sein, dass dieser im aufgesteckten Zustand (erste Position des unteren Stopfens) eine zumindest teilweise Verbindung vom Innenraum des Behälters zur äußeren Umgebung darstellt. Der Hohlraum kann beliebig geformt und dimensioniert sein, wobei dieser für den gewünschten Anwendungsfall einen ausreichenden Gasquerschnitt zum Abdampfen eines Lösungsmittels aus einer Lyophilisatlösung ermöglichen soll. In der ersten Position wird der untere Stopfen derart auf das untere Ende des Behälters aufgebracht, dass durch den seitlich offenen Hohlraum eine zumindest teilweise Verbindung mit der Umgebung entsteht. In der zweiten Position wird der Hohlraum durch Zu- oder Eindrücken des Stopfens verschlossen. Der Hohlraum erstreckt sich vorzugsweise über einen bestimmten definierten Teil des unteren Abschnitts des Stopfens. Der untere Abschnitt weist bei Vorsehen eines Hohlraums Eingriffs-Teile auf, die beim Verschließen des zylindrischen Körpers teilweise, vorzugsweise vollständig, in diesen hineinreichen oder dessen unteres Ende teilweise, vorzugsweise vollständig, umschließen.

Der Hohlraum kann mittig im Boden des unteren Stopfens angeordnet sein, dies ist aber nicht notwendig. Der Hohlraum ist bevorzugt symmetrisch im Boden des unteren Stopfens, insbesondere im unteren Abschnitt des Stopfens ausgebildet. „Seitlich offener Hohlraum" bedeutet im Rahmen der Erfindung, dass der Hohlraum nicht rotationssymmetrisch ist, mit nur einer Öffnung im Boden, sondern vielmehr die Öffnung seitlich hochgezogen ist und sich durch den unteren Abschnitt des Stopfens erstreckt, d.h. der Hohlraum ist zu entgegen gesetzten Seiten offen.

Durch den Hohlraum im Boden des Stopfens entsteht am unteren Ende des Stopfens ein Eingriffs-Teil, welches als Verschluss entweder in das untere Ende des zylindrischen Körpers eingreift oder dieses umgreift. Durch diese erfindungsgemäß bevorzugte Ausgestaltung kann Material eingespart werden und gleichzeitig kann der Sitz des Stopfens, der vorteilhafterweise eine bestimmte Elastizität besitzt, deutlich verbessert werden. Durch diesen Hohlraum im unteren Stopfen wird auch die Flexibilität bzw. Biegsamkeit des Stopfens erhöht, wodurch ein leichteres Platzieren des Stopfens möglich wird. Durch den Hohlraum werden im unteren Abschnitt Eingriffs-Teile gebildet, die beim Verschließen des zylindrischen Körpers, teilweise, vorzugsweise vollständig, in das untere Ende hineinreichen oder dieses teilweise, vorzugsweise vollständig umschließen.

Die Eingriff-Teile weisen besonders bevorzugt zum oberen Abschnitt einen größeren Durchmesser auf als am anderen Ende zum Behälter hin, d.h. der untere Abschnitt verjüngt sich vorzugsweise zum Boden hin. Besonders bevorzugt nimmt der Durchmesser des unteren Abschnitts zum Behälter hin kontinuierlich ab. Besonders vorteilhaft können die Eingriffs-Teile nach außen aufgespreizt sein, um einen noch sichereren Halt im Gefäss zu gewährleisten.

Vorteilhafterweise sind am unteren Stopfen, vorzugsweise im unteren Abschnitt des Stopfens, Haltemittel in Form von einem oder mehreren Vorsprüngen vorgesehen. Diese können voneinander beabstandet und optional gegeneinander verschoben auf der äußeren oder inneren Fläche der Eingriff-Teile des unteren Stopfens vorgesehen sein, je nachdem ob der Stopfen in das untere Ende eingreift oder dieses umgreift. Der untere Stopfen ist derart geformt, dass die Vorsprünge mit der Innen- oder Außenwand des zylindrischen Körpers derart in Kontakt kommen, dass diese den Halt des Stopfens verbessern. Die Vorsprünge sind vorzugsweise in einem definierten Abstand derart angeordnet, dass diese dem Stopfen in einer ersten Position Halt geben, damit während der Lyophilisation gasförmiges Lösungsmittel durch die seitlich im Hohlraum vorgesehenen Öffnungen entweichen kann. In der zweiten Position wird der Stopfen dann zu- oder eingedrückt und der Behälter wird dann durch den unteren Stopfen dicht verschlossen.

Beispielsweise sind die Vorsprünge an der Außenfläche des Eingriff-Teils des Stopfens vorgesehen, um dann im Eingriff mit der Innenwand des zylindrischen Körpers dem unteren Stopfen in einer ersten Position ausreichend Halt zu verschaffen. Die Vorsprünge können auch an der Innenfläche der Eingriff-Teile des Stopfens, d.h. praktisch im Hohlraum selbst, vorgesehen sein, um mit der Außenwand des unteren Endes des zylindrischen Körpers von außen in Eingriff zu kommen und dem Stopfen durch Einrasten ausreichend Halt zu vermitteln.

Die Vorsprünge sind im Rahmen der Erfindung nicht besonders beschränkt, zum Beispiel können ein oder mehrere Noppen, Wülste, Lippen oder ähnliches vorgesehen werden Die Vorsprünge werden bevorzugt paarweise, noch bevorzugter symmetrisch am unteren Abschnitt des Stopfens, insbesondere an den Eingriffs-Teilen angeordnet. Besonders bevorzugt sind die Vorsprünge symmetrisch, d.h. jeweils ein Vorsprung an einem Eingriffs-Teil und ein Vorsprung am anderen Eingriffs-Teil in gleicher Höhe und Abmessung, angeordnet.

Nach einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind an der Innenwand oder Außenwand am oberen Ende des zylindrischen Körpers ein oder mehrere Aussparungen vorgesehen, in die die Vorsprünge hineinpassen. Diese können in einer ersten und/oder zweiten Position des unteren Stopfens als Rastmittel ausgebildet sein. Demzufolge sind die Aussparungen in einem derartigen Abstand und in einer derartigen Dimension vorgesehen, dass die Vorsprünge am unteren Stopfen in die Aussparungen in der Wand des zylindrischen Körpers einrasten können, um dem unteren Stopfen zusätzlichen Halt in vorzugsweise beiden Positionen zu bieten.

Die Aussparungen sind vorzugsweise ausgewählt aus einer oder mehreren Nuten, Rillen, Vertiefungen, Löchern oder ähnlichem.

Gemäß der Variante (c) der Erfindung ist mindestens eine Öffnung vorhanden, die sich vom Boden des Stopfens bis in die Mantelfläche erstreckt. Diese Öffnung ist in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom Boden in der Mantel- oder Seitenfläche des Stopfens angeordnet, beginnend in der Mantelfläche des Stopfens, in das Innere des Stopfens und reicht durchgängig bis zu dessen Boden. Der definierte Abstand, hier: für das Anordnen der Öffnung in der Mantelfläche, bzw die definierte Größe werden, wie bei Variante (a) und (b), derart gewählt, dass der Stopfen in einer ersten Position das untere Ende des zylindrischen Körpers verschließt, ohne die Öffnung(en) in der Mantelfläche des Stopfens zu verschließen. In einer zweiten Position werden die Öffnung(en) in der Mantelfläche des Stopfens genauso wie das untere Ende des zylindrischen Behälters dicht verschlossen, so dass keine Verbindung mehr mit der Außenatmosphäre herrscht. Auch eine Kombination von Varianten (a) und (b) oder (a) und (c) bzw. (b) und (c) ist möglich.

Neben dem unteren und oberen Stopfen weist der zylindrische Doppelkammer-Behälter auch einen Trennstopfen im Inneren des Behälters auf. Der im zylindrischen Körper angeordnete Trennstopfen definiert die Größe/das Volumen/die Dimensionen der beiden Kammern und fungiert als Flüssigkeitssperrvorrichtung für die flüssige Komponente, die an ihrem Übertritt in die andere Kammer gehindert wird. Die Form des Trennstopfens ist hierbei nicht besonders beschränkt. Dieser weist eine geeignete dreidimensionale Form auf, damit die beiden Kammern gegenseitig abgedichtet sind. Der Trennstopfen kann jede geeignete Form aufweisen, bevorzugt sind eine zylindrische Form, eine zylindrische Form mit abgerundeten Seitenflächen, eine hantelförmige, quader-, kegelförmig, abgestumpfte Kegel- oder konische Form.

In jedem Fall soll der Trennstopfen bei Ausübung einer Kraft, insbesondere manueller Druckausübung, auf den Stopfen am oberen Ende der Kammer und damit auf die flüssige Komponente verschiebbar sein.

Der Trennstopfen ist vorzugsweise aus Gummi, Kautschuk, wie natürlichem oder synthetischem Kautschuk, Kunststoffen, wie Elastomeren, Thermoplasten, thermoplastischen Elastomeren, und ähnlichen Materialien aufgebaut. Das Material des Trennstopfens soll eine Abdichtung beider Kammern voneinander, beispielsweise während der Lagerung, gewährleisten.

Nach einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform weist der Trennstopfen eine geeignete Form, Dimension und/oder ein Material auf, welches) einerseits ein ungewolltes Verschieben aus seiner zunächst festgelegten und definierten Position im zylindrischen Körper im wesentlichen verhindert, aber andererseits ein beabsichtigtes Verschieben des Trennstopfens in den Bypass erleichtert. Zweckmäßigerweise kann durch das entsprechende Vorsehen einer geeigneten Form mit (Haft-) Noppen, Lippen, Wülsten oder ähnlichem und/oder durch die Wahl eines geeigneten Durchmessers eine ausgewogene Lösung bereitgestellt werden. Wenn die Haftreibung des Trennstopfens an der Wand des zylindrischen Körpers für den beabsichtigten Einsatzzweck nicht ausreichen sollte, d.h. um ein ungewolltes Verrutschen oder eine Bewegung des Trennstopfens zu verhindern, kann dieser vorzugsweise zusätzlich mit kleinen am Trennstopfen vorgesehenen Noppen an der Innenwand des zylindrischen Körpers festgehalten werden.

In der vorliegenden Erfindung soll der Begriff „Form" die äußere Form oder Geometrie bezeichnen. Der Begriff „Dimension" soll die Abmessungen, d.h. Größenverhältnisse, bezeichnen.

Der Trennstopfen hat bevorzugt einen größeren Außendurchmesser als der Innendurchmesser des zylindrischen Körpers, so dass ausreichender Druck zwischen Innenwand und Formkörper aufgebaut wird, um die Grenzfläche zu verschließen, aber dieser im Behälter unter Krafteinwirkung, insbesondere manueller Krafteinwirkung, bewegbar ist. Der Trennstopfen ist daher bewegbar bzw. verschiebbar und flüssigkeitsdicht innerhalb des Behälters angeordnet.

Im zylindrischen Körper ist ferner mindestens ein Bypass in Form einer Umgehungsleitung entlang des zylindrischen Körpers vorgesehen, der sich in der Kammer des Lyophilisats befindet Der Bypass ist nicht besonders beschränkt, solange seine Länge größer ist als die Höhe des Trennstopfens, damit der Stopfen, wenn dieser in den Bypass hineingedrückt wird, den Zutritt für das Rekonstitutionsmedium in die Kammer mit dem Lyophilisat freigibt. Mit anderen Worten ist der Bypass ein Bereich im zylindrischen Körper, der eine Bypass-Zone definiert, die entlang der Längsachse länger ist als die Länge des Trennstopfens entlang der Längsachse, wobei der Bypass derart angeordnet ist und eine derartige Dimension aufweist, dass, sobald der Trennstopfen in die Bypass-Zone hinein geschoben wird und sich dann dort befindet, die flüssige Komponente den Stopfen umfließen kann. Der Bypass, der unterhalb des Trennstopfens angeordnet ist, weist demnach eine größere Länge L in der Längsachse auf als die Höhe H des Trennstopfens in der Längsachse ist. Der Bypass ist daher länger als der Stopfen, wodurch ein Flüssigkeitsstrom um den Stopfen erfolgt, wenn der Stopfen sich in „Bypass"-Position befindet. Wenn sich der Trennstopfen in der Bypass-Zone befindet, wird dieser demnach von beiden Enden des Bypasses in gesamter Länge überragt.

Der Bypass kann mit und ohne Änderung des Behälterinnendurchmessers vorgesehen werden, wie eine Erweiterung des Innendurchmessers des Zylinders, d.h. eine Ausstülpung oder Querschnittserweiterung, die sich beispielsweise radial nach außen erstreckt und den Innendurchmesser des Behälters verändert. Im anderen Fall weist die Innenwand eine Vertiefung in Längsrichtung, wie eine Rille oder Nut ohne Änderung des Behälterinnendurchmessers auf.

Der Bypass kann ein-, doppelseitig oder mehrfach vorgesehen sein, d.h. an einer oder mehreren Seiten des Behälters vorliegen. Vorzugsweise ist er nur an einer Seite der Innenwand des Behälters vorgesehen.

Im befüllten Zustand zur Lagerung trennt der Mittelstopfen die Kammer mit dem Feststoff von der Kammer mit der Flüssigkeit, wobei der Bypass im Bereich der Feststoffkammer liegt und dieser wird zum Vermischen in die Bypass-Zone hinein verschoben. Vorzugsweise sind in der Bypass-Zone, beispielswiese Vorsprünge, wie (Haft-) Noppen, Wülste oder Lippen vorgesehen, um den Trennstopfen dort festzuhalten und den ungehinderten Zutritt des Rekonstitutionsmediums zur festen Komponente sicherzustellen.

Wird die Flüssigkeit unter Druck gesetzt, so haftet der Trennstopfen auf Grund der Reibungskräfte zunächst weiterhin an der Innenwand des zylindrischen Körpers. Reicht die Haftreibung des Trennstopfens an der Wand des zylindrischen Körpers für eine spezielle Anwendung nicht aus, um eine ungewollte Verschiebung zu verhindern, so kann dieser zusätzlich mit kleinen entsprechenden Rillen, Lippen oder Noppen zur Haftung an der Innenwand des zylindrischen Körpers festgehalten werden. Der Druck nimmt daher in der anderen Kammer nicht zu. Dadurch entsteht ein Differenzdruck zwischen den beiden Kammern. Durch Druckausübung wird der Trennstopfen schließlich in Richtung des Bypasses verschoben, wodurch, sobald sich der Trennstopfen vollständig im Bypass befindet, die flüssige Komponente in die andere Kammer strömen kann und beide Komponenten vermischt werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Befüllung des erfindungsgemäßen Doppelkammer-Behälters, umfassend die Schritte:

(1) Positionieren eines zylindrischen Körpers mit dem unteren Ende nach oben;
(2) Einsetzen eines Trennstopfens unterhalb eines Bypasses in den zylindrischen Körper;
(3) Befüllen des zylindrischen Körpers mit einer Lyophilisationslösung über das offene untere Ende des zylindrischen Körpers;
(4) Aufsetzen eines Stopfens auf das offenen untere Ende in einer ersten Position, damit das Entweichen von gasförmigem Lösungsmittel aus dem zylindrischen Körper nach außen durch geeignete Mittel möglich wird;
(5) Lyophilisieren der Lyophilisationslösung im Lyophilisator unter Entweichen des gasförmigen Lösungsmittels durch die Mittel aus dem zylindrischen Körper und Erhalten eines Lyophilisatkuchens;
(6) Eindrücken des Stopfens in eine zweite Position und Verschließen des unteren Endes des zylindrischen Körpers und gegebenenfalls der vorhandenen Mittel zum Entweichen von gasförmigem Lösungsmittel;
(7) Wenden des zylindrischen Körpers um 180°;
(8) Befüllen des zylindrischen Körpers mit Rekonstitutionsmedium über das offene obere Ende und
(9) Verschließen des oberen Endes des zylindrischen Körpers mit einem Verschluss.

Nachfolgend soll das Verfahren in Einzelheiten erläutert werden, wobei die einzelnen Merkmale, wenn diese für das Verfahren beschrieben sind, sinngemäß gleichermaßen für den Doppelkammer-Behälter zutreffen und umgekehrt.

In einem ersten Schritt des erfindungsgemäßen Befüllungsverfahrens wird der zylindrische Behälter so positioniert, dass das untere Ende oder die Mündung des zylindrischen Körpers nach oben zeigt. Das untere Ende des Behälters kann beispielsweise verjüngt sein. Dann wird in Schritt (2) ein Trennstopfen unterhalb eines Bypasses in den zylindrischen Körper eingesetzt. Es erfolgt dann in Schritt (3) das Befüllen des zylindrischen Körpers mit einer Lyophilisationslösung über das offene„untere" Ende des zylindrischen Körpers, das nach oben gerichtet ist. Hierbei kann es sich um eine beliebige Lösung handeln, die lyophilisiert werden soll. Beispielsweise um ein Arzneimittel, das durch Lyophilisieren eine größere Haltbarkeit hat.

Anschliessend wird in Schritt (4) ein Stopfen auf das offene nach oben gerichtete Ende, in einer ersten Position aufgebracht, wobei das Entweichen von gasförmigem Lösungsmittel aus dem zylindrischen Körper nach außen durch geeignete Mittel erfolgen kann. Diese geeigneten Mittel sind diejenigen entsprechend den erfindungsgemäßen Varianten (a) bis (c) oder einer Kombination hiervon.

Gemäß der Variante (a) ist mindestens eine Öffnung in der Wand am „unteren" Ende des zylindrischen Körpers vorgesehen. Mit einem Stopfen wird das Ende, wo sich die Öffnung(en) befinden derart teilweise verschlossen, dass die vorhandene(n) Öffnung(en) nicht vom Stopfen abgedeckt werden, sondern nach außen offen bleiben, aber das Ende abgedeckt wird. Wesentlich für die Variante (a) der vorliegenden Erfindung ist dabei, dass dieser Trennstopfen nur teilweise in das untere Ende des Glaskörpers gesetzt wird, so dass durch die Öffnung(en) im zylindrischen Körper das Lösemittel während der Lyophilisation seitlich entweichen kam. Eine seitliche Öffnung ist bereits ausreichend, mehrere seitliche Öffnungen sind bevorzugt. Dies stellt in der Variante (a) die erste Position des Stopfens dar.

Gemäß der Variante (b) wird mindestens ein seitlich offener Hohlraum im Boden des unteren Stopfens vorgesehen und nach Variante (c) wird mindestens eine Öffnung, die sich vom Boden des unteren Stopfens über dessen Inneres bis in dessen Mantelfläche erstreckt, bereitgestellt.

Den 3 erfindungsgemäßen Varianten ist gemeinsam, dass diese ermöglichen, dass der Stopfen in einer ersten Position einen Zugang zur Umgebung bereitstellt, durch den während des Lyophilisierens Lösungsmittel verdampfen kann und der Stopfen in einer zweiten Position den zylindrischen Behälter an einem Ende und die vorhandenen Mittel zum Entweichen von Lösungsmittel dicht verschließt.

Die Öffnungen bzw. der Hohlraum sind hinsichtlich ihrer Größe und Form nicht besonders beschränkt. Diese können beliebig ausgewählt werden und entsprechend dem abzuziehenden Lösungsmittel und dem zu entfernenden Volumen gestaltet sein. Mögliche Ausgestaltungen sind hinsichtlich der Geometrie beliebig wählbar.

Das Lyophilisieren erfolgt gemäß Schritt (5) des Verfahrens in einer dem Fachmann bekannten Art und Weise, wobei das Lösungsmittel mit Hilfe der vorgesehenen Mittel, insbesondere eine oder mehrere Öffnungen am „unteren" Ende des Behälterzylinders oder ein oder mehrere Öffnungen oder ein seitlich offener Hohlraum im Stopfen, entweicht. Der Lyophilisator ist handelsüblich, dessen Verfahrensparameter beispielsweise automatisch geregelt werden.

Nach der Lyophilisation erfolgt in Verfahrensschritt (6) das Verschließen des zylindrischen Körpers im Lyophilisator durch Eindrücken des Stopfens. Dieses Eindrücken kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass die Platten, auf denen die zylindrischen Körper stehen, zusammen geschoben werden. Das Verschließen des zylindrischen Körpers wird besonders bevorzugt unter Vakuum durchgeführt, so dass es möglich ist, den Stopfen ohne weiteres einzudrücken. Hierfür kann eine spezielle Mechanik zum Eindrücken des Stopfens eingerichtet sein. Hierdurch kann der Stopfen weit genug in den zylindrischen Körper hineingedrückt werden, ohne dass ein Überdruck entsteht.

Der/die vorhandene(n) Öffnung(en)/Hohlraum werden durch Eindrücken des Stopfens in den Behälter durch die vorhandene bzw. gewählte Geometrie dicht verschlossen. Der zylindrische Körper enthält nun das Lyophilisat in einer der Kammern, die im Lyophilisator bereits verschlossen wird. Der Behälter kann dann aus dem Lyophilisator entnommen werden Im Anschluss erfolgt in Schritt (7) das Wenden des zylindrischen Körpers um 180°, so dass die Kammer mit dem Lyophilisat nun die untere Kammer darstellt.

Anschliessend wird der verschlossene Behälter bevorzugt zu einer Abfüllanlage befördert, wo in Schritt (8) die Befüllung mit Rekonstitutionsmedium über das offene obere Ende des zylindrischen Körpers erfolgt, d.h. das Lösungs- oder Dispergiermedium wird in die obere Kammer gefüllt. Nach dem Befüllen des Behälters mit Rekonstitutionsmedium, d.h. einem Lösungs- oder Dispergiermedium für das Lyophilisat, wird der Behälter mit einem Verschluss versehen (Schritt (9)). Vorzugsweise wird als oberer Verschluss ein Stopfen verwendet. Es kann aber auch jeder andere dem Fachmann bekannte Verschluss zum Einsatz kommen, sofern dieser unter Druckausübung verschiebbar ist. Besonders zweckmäßig ist es, wenn der obere Verschluss am flüssigkeitsseitigen Ende einen Stopfen darstellt, der beispielsweise aus einem elastischen und flexiblen Material aufgebaut ist, wie Kunststoff, Gummi oder gummiartige, elastische Materialien, wie Elastomere, Thermoplaste, elastomere Thermoplaste etc.

Es ist besonders zweckmäßig, wenn die Stopfen und/oder Verschlussteile über eine Wasch- und Sterilisiervorrichtung oder über einen Autoklaven über Sterilkorridore zugeführt und eingebracht werden. Nach dem Verschließen des Behälters erfolgt eine Ausschleusung aus dem Sterilbereich; schließlich wird beschriftet und verpackt. Es versteht sich von selbst, dass bei diesem Verfahren alle Oberflächen und Vorrichtungen für aseptische Arbeitsweise ausgelegt sind.

Gemäß der Erfindung erfüllt der Trennstopfen somit eine Reihe verschiedenster Funktionen: Er definiert das Doppelkammersystem im Behälter, dient als untere Begrenzung oder Boden für die Lyophilisationslösung, fungiert als Abtrennung und Abdichtung der in den beiden Kammern vorliegenden Komponenten, wodurch eine getrennte Lagerung problemlos auch über längere Zeiträume möglich wird. Schließlich kann zum Vermischen beider Komponenten durch Verschieben des Trennstopfens in den Bypass hinein ein Zutritt der flüssigen zur festen Komponente erfolgen, woraus die gewünschte Mischung resultiert. Dadurch dass der Trennstopfen eine Vielzahl von Funktionen wahrnimmt, kann durch die erfindungsgemäße Ausgestaltung eine deutlich vereinfachte Befüllung und Handhabung erfolgen.

Bevorzugt ist der Doppelkammer-Behälter keine Spritze, sondern ein Gefäss zur getrennten Lagerung von 2 Stoffen, wie eine Doppelkammerkarpule, die für den einmaligen Gebrauch oder bevorzugt für die mehrmalige Applikation des Wirkstoffs bestimmt ist.

Die Maße des Doppelkammer-Behälters richten sich nach dem Volumen der herzustellenden Lösung, wobei in der Humanmedizin selten 10 ml überschritten werden, so dass Volumina von bis zu etwa 20 ml ausreichend sind. In Ausnahmefällen und bei veterinärmedizinischer Anwendung können diese Volumina jedoch auch weit überschritten werden.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Vermischen von einem Feststoff, insbesondere Lyophilisat, und einem flüssigen Rekonstitutionsmedium in einem erfindungsgemäßen Doppelkammer-Behälter, umfassend
einen einstückigen zylindrischen Körper mit jeweils einem Verschluss an jedem der beiden Enden des Körpers, einem oberen verschiebbaren Verschluss, insbesondere einem Stopfen zur Seite des Rekonstitutionsmediums und einem unteren Verschluss zur Seite des Lyophilisats, der einen Stopfen mit einer Oberseite, einem Boden und einer Seitenfläche darstellt,
einem unter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen im zylindrischen Körper als Abdichtung zwischen der oberen Kammer und der unteren Kammer,
einem Bypass, angeordnet unterhalb des Trennstopfens, mit einer größeren Länge L als der Höhe H des Trennstopfens,
wobei
am unteren Ende in der Wand des zylindrischen Körpers (15) oder im unteren Stopfen Mittel vorgesehen sind, die eine teilweise Verbindung des Innenraums des zylindrischen Körpers mit der Umgebung während der Lyophilisation ermöglichen,
mit den Schritten:

– Ausüben von Druck auf den verschiebbaren oberen Verschluss bis der Trennstopfen in den Bypass verschoben wird und
– Überströmen lassen der flüssigen Komponente von der oberen Kammer in die untere Kammer unter Erhalt einer Mischung.

Zum Vermischen der beiden Komponenten wird der obere Verschluss oder Stopfen durch Ausübung einer äußeren Kraft in Richtung des Trennstopfens verschoben und gleichzeitig Druck auf die Flüssigkeitsseite ausgeübt, was dazu führt, dass der Trennstopfen in den Bypass hineingedrückt wird, so dass die flüssige Komponente Zugang zur Kammer mit der festen Komponente hat. Die beiden Komponenten können so vermischt werden, ohne dass die sterilen Bedingungen des Doppelkammer-Behälters beeinträchtigt werden.

Bevorzugt handelt es sich bei dem oberen Verschluss um einen Stopfen, insbesondere um einen Gummistopfen. Das Vermischen der beiden Komponenten wird besonders bevorzugt derart durchgeführt, dass der Behälter senkrecht gehalten wird, beispielsweise mit dem unteren Verschluss, d.h. der Feststoffseite oder Mündung nach oben. Der Behälter kann aber auch mit dem unteren Verschluss nach unten gehalten werden.

Der Druck auf den oberen Verschluss oder Stopfen kann mit den Fingern oder einem beliebigen Stempel ausgeübt werden. Sowohl das Rekonstitutionsmedium als auch der Trennstopfen bewegen sich dann in Richtung des Bypasses. Der Trennstopfen gelangt dabei in die Position „Bypass" und dichtet somit nicht mehr ab. Der auf die flüssige Komponente durch den Stopfen ausgeübte Druck lässt die Flüssigkeit durch die durch den Bypass eröffnete Passage zwischen oberer und unterer Kammer um den Trennstopfen herumfließen und in die Kammer mit dem Lyophilisat gelangen.

Das Rekonstitutionsmedium vereinigt sich mit dem Lyophilisat und Letzteres geht in Lösung. Der Stopfen am oberen Ende kann dabei durchaus bis zum Trennstopfen vorgedrückt werden. Die Lösung ist schließlich komplett rekonstituiert und bereit zum Einsatz.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung des erfindungsgemäßen Behälters im human- und veterinärmedizinischen Bereich.

Erfindungsgemäß wird demnach ein Doppelkammer-Behälter mit einem Lyophilisat und einer Rekonstitutionslösung zur Verfügung gestellt. Mit dem erfindungsgemäßen Behälter ist es möglich, eine in Lösung labile Substanz direkt im Lyophilisator zu gefriertrocknen und anschließend ein Doppelkammersystem in dem Einkammerbehälter bereitzustellen So ermöglicht der erfindungsgemäße Aufbau eine problemlose Lagerung des Zweikomponentensystems, ohne dass eine vorzeitige Vermischung und damit ein Verlust der Wirksamkeit der Komponenten stattfindet. Das erfindungsgemäß bereitgestellte Zweikomponentensystem kann in sterilisiertem und vorgefülltem gebrauchsfertigen Zustand aufbewahrt werden. Die Vermischung der 2 Komponenten erfolgt nach der Lagerung direkt vor dem Gebrauch. Der Doppelkammer-Behälter ist für einmalige oder bevorzugt mehrmalige Applikation des Wirkstoffs geeignet

Mit dem erfindungsgemäßen Doppelkammer-Behälter kann unmittelbar vor Verwendung die gewünschte Lösung hergestellt werden, wobei neben Schnelligkeit und Zuverlässigkeit, einfache Herstellung und Befüllung möglich sind. Es handelt sich dabei um eine „all-in-one" Lösung, d.h. es liegt ein Gefäß mit zwei Kammern vor, welche durch einen Stopfen voneinander getrennt sind.

Mit Hilfe des Doppelkammer-Behälters der Erfindung kann eine Rekonstitution eines Lyophilisates in einem geschlossenen Zweikammersystem mit einfachen Griffen durchgeführt werden, ohne dass zur Vermischung die Dichtigkeit des Gesamtsystems im Hinblick auf unerwünschte mikrobielle, chemische oder physikalische äußere Einflüsse, aufgehoben wird.

Das beschriebene Doppelkammersystem erlaubt ein dichtes Verschliessen des Behälters bereits im Lyophilisator. Dadurch ergeben sich die Vorteile, dass Kontaminationen des Lyophilisats, insbesondere durch Partikel, Keime und jegliche Fremdstoffe vermieden werden. Insbesondere werden auch Kontaminationen verhindert, die in einem aseptischen Reinraum auftreten können, wie Partikeleintrag, Mikrobeneintrag und dergleichen. Ferner wird ein Eintrag von Umgebungsfeuchte und Sauerstoff in das Lyophilisat verhindert, wodurch die Qualität bei empfindlichen Substanzen massiv beeinträchtigt werden kann; somit ist z.B. keine dem Lyophilisator nachgeschaltete Begasungseinrichtung notwendig. Der Behälter kann als Primärverpackung verwendet und eindeutig etikettiert gelagert werden. Die Verwendung von Zweikomponentensystemen, insbesondere lyophilisierten Präparaten, kann hierdurch vereinfacht werden. Der Behälter ist nicht in irgend einer Weise beschränkt, so dass er beispielsweise in sog. Pen-Systemen, die sich bereits auf dem Markt befinden, zum Einsatz kommen kann.

Die erfinderische Leistung besteht ferner darin, einen speziellen Behälter zu verwenden, der derart konzipert ist, dass entweder durch spezielle Öffnungen an einem Ende des Behälters und/oder Vorsehen eines speziellen Stopfens mit Öffnungen/seitlich offenem Hohlraum, es möglich wird, über das Behälterende zu lyophilisieren und den Behälter bereits im Lyophilisator zu verschliessen.

Die obige Beschreibung schildert eine Vielzahl von Variationen und legt eine Reihe von Modifikationsmöglichkeiten nahe, die dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich sind.

Beschreibung der Figuren
Die beigefügten Figuren veranschaulichen die vorliegende erfindungsgemäße Vorrichtung sowie die erfindungsgemäß durchführbaren Verfahrenslehren ohne diese darauf zu beschränken. Im Einzelnen zeigt:
1 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Behälters mit einer seitlichen Öffnung gemäß der Variante (a) vor oder während einer Lyophilisation;
2 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Behälters gemäß der Variante (a) im befüllten und verschlossenen Zustand;
3a eine Schnittansicht durch einen erfindungsgemäß verwendbaren Stopfen gemäß Variante (b);
3b eine schematische Darstellung im Schnitt eines Stopfens gemäß 3a in der ersten Position im erfindungsgemäßen Behälter;
3c eine schematische Darstellung im Schnitt eines Stopfens gemäß 3a in der zweiten Position im erfindungsgemäßen Behälter,
4a eine Schnittansicht durch einen erfindungsgemäß verwendbaren Stopfen gemäß Variante (b);
4b eine schematische Darstellung im Schnitt eines Stopfens gemäß 4a in der ersten Position im erfindungsgemäßen Behälter;
4c eine schematische Darstellung im Schnitt eines Stopfens gemäß 4a in der zweiten Position im erfindungsgemäßen Behälter;
5a eine Schnittansicht durch einen erfindungsgemäß verwendbaren Stopfen gemäß Variante (b);
5b eine schematische Darstellung im Schnitt eines Stopfens gemäß 5a in der ersten Position im erfindungsgemäßen Behälter;
5c eine schematische Darstellung im Schnitt eines Stopfens gemäß 5a in der zweiten Position im erfindungsgemäßen Behälter;
6 eine schematische Darstellung eines Ausschnitts eines erfindungsgemäßen Behälters gemäß der Variante (c), wobei sich der Stopfen in der ersten Position befindet;
7 eine schematische Darstellung eines Ausschnitts eines erfindungsgemäßen Behälters gemäß der Variante (b), wobei sich der Stopfen in der ersten Position befindet und
8 schematische Darstellung verschiedener Formen des Trennstopfens oder oberen Stopfens, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können.
In den Figuren haben gleiche Teile die gleichen Bezugszeichen. In den 1 und 2 ist eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Behälters 10 gemäß der Variante (a) mit einer seitlichen Öffnung 25 dargestellt, wobei sich der untere Stopfen 20 (in 1 oben angeordnet) in der ersten Position befindet, d.h. im teilweise verschlossenen Zustand unmittelbar vor oder während der Durchführung einer Lyophilisation (1). In 2 ist der Stopfen 20 in der zweiten Position gezeigt, d.h. der Behälter ist befüllt und verschlossen, d.h. mit Lyophilisat und Rekonstitutionsmedium befüllt und kann für eine entsprechende Zeitdauer gelagert werden.
Im Einzelnen ist in 1 ein zylindrischer Körper 15 gezeigt, der beispielsweise aus Glas oder Kunststoff gefertigt sein kann. Dieser ist mit einem Trennstopfen 40 unterhalb des Bypasses 35 versehen. In den zylindrischen Körper 15 wurde bereits eine zu lyophilisierende Lösung 33 über das offene Ende 5 des zylindrischen Körpers 15 eingefüllt Hierbei kann es sich um eine beliebige Lösung handeln, die lyophilisiert werden soll. Beispielsweise um ein Arzneimittel, das durch Lyophilisation eine größere Haltbarkeit hat.
Im zylindrischen Körper 15 ist ferner ein Bypass 35 vorgesehen, dessen Länge L (entlang der vertikalen Achse) größer ist als die Höhe H des Trennstopfens 40 (entlang der vertikalen Achse). Am unteren Ende 5, das in 1 oben liegt, ist ein Stopfen 20 derart in das offene Ende 5 gesteckt, dass eine seitliche Öffnung 25 am Ende 5 des Behälters 10 nach außen offen bleibt (erste Position des Stopfens 20). Die Öffnung 25 ist in 1 als Schlitz dargestellt. Selbstverständlich kann jede beliebige Öffnung mit beliebiger Form vorgesehen sein, die dem Lösungsmittel während der Lyophilisation ein Verlassen des Behälters erlaubt. Die Öffnung 25 ist in definiertem Abstand A (gezeigt mit dem Doppelpfeil in 1) vom unteren Ende 5 des zylindrischen Körpers 15 vorgesehen, so dass der Stopfen 20 das untere Ende 5 verschließt, aber nicht die Öffnung 25 (erste Position).
Anschließend wird in üblicher Weise im Lyophilisator lyophilisiert, wobei das Lösungsmittel aus der Lyophilisationslösung durch die Öffnung 25 verdampft Nach der Lyophilisation erfolgt das Verschließen im Lyophilisator durch Eindrücken des Stopfens 20 am Ende 5. D.h. noch im Lyophilisator wird der Stopfen 20 so hinuntergedrückt, dass der Behälter an diesem Ende 5 dicht verschlossen wird. Dies kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass die Platten, auf denen die Behälter im Lyophilisator stehen, zusammen geschoben werden. Das Verschließen des Behälters 10 kann unter Vakuum erfolgen, so dass es möglich ist, den Stopfen 20 in den zylindrischen Körper hineinzudrücken, ohne dass ein Überdruck entsteht. Die Behälter 10 werden dann aus dem Lyophilisator entnommen. Anschliessend erfolgt nach dem Wenden des Behälters um 180° die Befüllung mit Rekonstitutionsmedium 50 über das obere Ende 70, das in dem in 2 gezeigten Behälter oben ist. Schließlich wird der Behälter 10 mit einem Verschluss 60, wie einem Endstopfen, verschlossen (siehe 2).
Wird auf den Verschluss oder Endstopfen 60 Druck ausgeübt, so bewegt sich dieser in Richtung des Trennstopfens 40. Der Trennstopfen 40, der die Kammer 50 mit der flüssigen Komponente des Zweikammersystems von der Kammer 30 mit der festen Komponente trennt, ist an seiner Seitenfläche, die zur Wand des zylindrischen Körpers 15 abdichtet, vorzugsweise wie ein üblicher Trennstopfen ausgeführt. Wenn die Haftreibung des Trennstopfens 40 an der Wand des zylindrischen Körpers 15 für den beabsichtigten Einsatzzweck nicht ausreichen sollte, d.h. um ein ungewolltes Verrutschen oder eine Bewegung des Trennstopfens 40 zu verhindern, kann dieser vorzugsweise zusätzlich mit kleinen Noppen an der Innenwand des zylindrischen Körpers 15 festgehalten werden.
Bei weiterer Ausübung von Druck verschiebt sich der Trennstopfen 40 schließlich bis zum Bypass 35 und öffnet hierdurch den Zugang für die flüssige Komponente in die Kammer 30. Hierdurch findet die Rekonstitution eines Lyophilisates statt.
Der Trennstopfen 40 kann jede geeignete Form und Dimension einnehmen, solange er verschiebbar ist. Er kann beispielsweise, wie in der 8 dargestellt, verschiedene Ausbuchtungen in Form von Noppen aufweisen. Jedoch kann dieser auch ein Zylinder oder ein Zylinder mit ballartiger Mantelform oder hantelförmig mit 2 Dichtflächen ausgeführt werden, wie in 8 beispielhaft dargestellt.
In den 3a, 4a und 5a ist jeweils eine schematische Schnittansicht eines erfindungsgemäßen Stopfens 20 gemäß der Variante (b) dargestellt. In 3a ist ein Stopfen 20 mit einem unteren Abschnitt 20.2 zum Eingriff in das untere Behälterende 5 und einem oberen Abschnitt 20.1 zum Abdecken des unteren Behälterendes 5 dargestellt. Der Stopfen 20 ist spiegelsymmetrisch zur Mittelachse. Der Durchmesser D1 des oberen Abschnitts 20.1 ist vorzugsweise größer als der Durchmesser des unteren Abschnitts D2. Ferner ist im gezeigten Stopfen 20 die Länge L1 des oberen Abschnitts 20.1 bevorzugt kleiner als die Länge L2 des unteren Abschnitts 20.2.
Ferner ist eine vorzugsweise mittig im Boden des Stopfens 20 angeordneter Hohlraum 28 dargestellt, der den unteren Abschnitt 20.1 in einen Eingriffs-Teil 20.2a und 20.2b aufteilt. Dieser Hohlraum 28 ist im vorliegenden Fall symmetrisch, dies ist aber nicht unbedingt erforderlich. Hierdurch kann Material eingespart werden, der Eingriff in den zylindrischen Behälter 10 kann verbessert werden und gleichzeitig kann der Sitz des Stopfens 20, der vorteilhafterweise eine bestimmte Elastizität besitzt, deutlich verbessert werden. Durch diesen Hohlraum 28 im unteren Stopfen 20 kann auch die Flexibilität bzw. Biegsamkeit des Stopfens 20 erhöht werden, wodurch ein noch leichteres Platzieren möglich wird. Der durch den Hohlraum 28 im unteren Abschnitt 20.2 gebildete Eingriffs-Teil 20.2a,b reicht beim Verschließen des zylindrischen Körpers 15, vorzugsweise vollständig, in diesen hinein. Wenn der zylindrische Behälter am unteren Ende eine Verengung definierter Dimensionen aufweist (Verjüngung), hat der Eingriffs-Teil des Stopfens vorzugsweise dieselben oder geringfügig größere Dimensionen, um das Ende dicht zu verschließen.
An der Außenseite der Eingriff-Teile 20.2a und 20.2b, die den unteren Abschnitt 20.2 aufbauen, sind in 3a, 4a und 5a Haltemittel in Form von Vorsprüngen 22 vorgesehen, welche beispielsweise als Noppen, Lippen, Wülste oder ähnlichem ausgebildet sein können. Die Vorsprünge 22 sind beabstandet und können gegebenenfalls gegeneinander verschoben angeordnet sein. Diese Vorsprünge entsprechen bevorzugt Vertiefungen, Aussparungen, Nuten u.ä. im Mündungsbereich des Behältnisses.
3a zeigt einen erfindungsgemäßen Stopfen 20 mit oberem Abschnitt 20.1 und unteren Eingriffs-Teilen 20.2a und 20.2b, die jeweils zwei Vorsprünge 22a und 22b aufweisen, die jeweils paarweise und symmetrisch auf den Außenflächen der Eingriffs-Teile 20.2a und 20.2b angeordnet sind. Die Vorsprünge 22a und 22b sind in einem definierten Abstand vom Boden des Stopfens 20 angeordnet, so dass in einer ersten Position der seitlich offene Hohlraum 28 über das untere Behälterende 5 hinausragt, wodurch eine Verbindung mit der Umgebung entsteht.
Die 4a und 5a zeigen einen erfindungsgemäßen Stopfen 20 mit jeweils einem Vorsprung 22a und 22b an jedem der beiden Eingriffs-Teile 20.2a und 20.2b, die im gezeigten Fall symmetrisch unten oder mittig im unteren Abschnitt 20.2a und 20.2b des Stopfens 20 angeordnet sind. Besonders bevorzugt ist bei den gezeigten erfindungsgemäßen Stopfen 20 der Durchmesser D1 des oberen Abschnittes 20.1 größer als der Durchmesser D2 des unteren Abschnittes 20.2, wie in den 3a, 4a und 5a gezeigt. In den besonders bevorzugten gezeigten Ausführungsformen ist die Länge L1 des oberen Abschnitts 20.1 des Stopfens 20 kleiner als die Länge L2 des unteren Abschnitts 20.2 des Stopfens 20.
Die Vorsprünge 22 müssen nicht symmetrisch auf der Oberfläche des unteren Abschnitts 20.2 oder Eingriffs-Teils 20.2a und 20.2b vorgesehen sein, dies ist jedoch bevorzugt. Jedoch sind auch beliebige andere Konstellationen möglich. Die Anzahl der Vorsprünge ist nicht besonders beschränkt. Die Dimensionen richten sich nach dem Einzelfall, d.h. der Größe des Behälters, der Form und Größe des Stopfens, und weiteren dem Fachmann bekannten Faktoren.
Die 3b und 3c, 4b und 4c sowie 5b und 5c veranschaulichen jeweils einen der Stopfen 20 gemäß den 3a, 4a und 5a in einer erfindungsgemäßen ersten und zweiten Position auf dem erfindungsgemäßen Behälter 10. In der ersten Position ermöglicht der Stopfen 20 das Entweichen von Lösungsmittel aus dem zylindrischen Behälter 10 (3b, 4b und 5b), wobei die Vorsprünge 22, im vorliegenden Fall Noppen, dem Stopfen in der ersten Position einen besseren Halt geben. Das Lösungsmittel kann während der Lyophilisation aus dem seitlich offenen Hohlraum 28 entweichen, der nicht vollständig in den Glaskörper 15 eingedrückt ist (erste Position). Der Stopfen 20 verschließt in der zweiten Position das untere Behälterende 5 und die vorhandenen Mittel zum Entweichen von Lösungsmittel dicht (siehe 3c, 4c und 5c). Die horizontalen und vertikalen Flächen des Stopfens 20 verschließen demnach die Mündung oder das untere Ende 5 des zylindrischen Körpers 10. Die am Stopfen 20 angebrachten Noppen 22 beeinflussen die Dichtigkeit nicht, sondern geben dem Stopfen zusätzlichen Halt. Zusätzlich können optional weitere Verschlussmittel für den unteren Stopfen 20, wie beispielsweise eine Bördelkappe oder Kunststoffkappe, vorgesehen werden, was jedoch in der Regel nicht erforderlich ist.
In 6 ist ein Stopfen 20 gemäß der Variante (c) in einer ersten Position auf einem Ausschnitt eines erfindungsgemäßen Behälter schematisch dargestellt. Der zylindrische Körper 15 ist beispielsweise aus Glas oder Kunststoff gefertigt Dieser ist an einem Ende 5 mit einem Stopfen 20 versehen. In den zylindrischen Körper 15 ist eine Lyophilisationslösung über das offene obere Ende 5 des zylindrischen Körpers 15 eingefüllt (nicht gezeigt). Hierbei kann es sich um eine beliebige Lösung handeln, die lyophilisiert werden soll. Beispielsweise um ein Arzneimittel, das durch Lyophilisieren eine größere Haltbarkeit hat.
Der Stopfen 20 ist derart in das offene Ende 5 gesteckt, dass eine Öffnung 21 im Stopfen 20 eine Verbindung vom Innenraum des Behälters 10 zur äußeren Umgebung bildet. Selbstverständlich kann jede beliebige Öffnung mit beliebiger Form vorgesehen sein, die dem gasförmigen Lösungsmittel während der Lyophilisation ein Verlassen des Behälters 10 erlaubt. Der Stopfen in 6 ist symmetrisch um eine Mittelachse, weist eine vorzugsweise mittig angeordnete Öffnung 21 im Inneren des Stopfens 20 auf, die sich vom Boden ins Innere des Stopfens erstreckt und dort in zwei sich in entgegengesetzte Richtungen zu der Mantel- oder Seitenfläche des Stopfens 20 erstreckenden Öffnungen 21a und 21b mündet. In der vorliegend gezeigten Ausführungsform ragt der Stopfen 20 mit den Öffnungen, beispielsweise in Form von Bohrungen, in die Öffnung des zylindrischen Körpers 15 hinein und umfasst die Mündung oder das untere Ende 5 auch außen.
Anschließend wird in üblicher Weise im Lyophilisator lyophilisiert (nicht gezeigt), wobei das Lösungsmittel aus der Lyophilisationslösung durch die Öffnung 21 verdampft. Nach der Lyophilisation erfolgt das Verschließen im Lyophilisator durch Eindrücken des Stopfens 20 in das Ende 5, d.h. noch im Lyophilisator wird verschlossen. Dies kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass die Platten, auf denen die Behälter stehen, zusammengeschoben werden. Das Verschließen des Behälters 10 kann unter Vakuum erfolgen, so dass kein Überdruck in der bereits verschlossenen Kammer entsteht. Durch Eindrücken des Stopfens 20 in den zylindrischen Körper 10 werden die in 6 dargestellten Öffnungen 21a und 21b im Stopfen 20 durch die Wände des Behälters verschlossen (zweite Position des Stopfens 20, nicht gezeigt), so dass die Abdichtfunktion des Stopfens 20 durch die Öffnung 21a und 21b nicht beeinträchtigt wird.
Die Behälter 10 werden dann aus dem Lyophilisator entnommen und um 180° gewendet. Dann erfolgt die Befüllung mit Rekonstitutionsmedium über das offene Ende 70. Schließlich wird der Behälter 10 mit einem Verschluss 60, wie einem Endstopfen, verschlossen.
In 7 ist eine weitere Stopfenvariante (Variante b) gezeigt, die in der ersten Position dargestellt ist. Der Stopfen 20 umfasst das untere Ende oder die Mündung 5 hier nur außen. Im Stopfen 20 sind an gegenüber liegenden Seiten jeweils zwei Noppen 22 vorgesehen, d.h. Noppen 20.1a und b und 22.2a und b. Es ist im Boden des Stopfens 28 ein seitlich offener Hohlraum 28 gebildet. Im offenen Zustand (erste Position) rastet jeweils ein unterer Noppen 20.1a und 22.1b des Stopfens 20 in eine Nut am unteren Ende 5 des zylindrischen Körpers 15 ein. Dadurch kann das Lösungsmittel durch die Öffnung direkt über das offene Ende 5 entweichen. Drückt man den Stopfen 20 nach unten, so rastet in dieser bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die oberen Noppen 20.2a und 22.2b in die Nut das flaschenhalsförmigen unteren Endes 5 des Stopfens 20 ein und der zylindrische Körper 15 ist hermetisch verschlossen. Die unteren Noppen können entsprechend in eine weitere Nut des unteren Endes 5 einrasten bzw. auch durch ein Einrasten unterhalb des unteren Endes 5 für zusätzlichen Halt sorgen.
Die vorangehende Figurenbeschreibung dient der Illustration der erfindungsgemäßen Vorrichtung bzw. des erfindungsgemäßen Verfahrens. Dieses ist lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweise zu verstehen, ohne die Erfindung auf dessen Inhalt zu beschränken.

5: unteres Ende, Mündung zur Feststoffseite
10: Behälter
15: zylindrischer Körper
20: Verschluss, Stopfen
20.1: oberer Abschnitt des Stopfens 20
20.2: unterer Abschnitt des Stopfens 20
20.1a,b: Eingriffs-Teil
21, 21a, 21b: Öffnungen im Stopfen 20
22a,b; 22.1a,b
22.2a,b: Vorsprünge, Noppen
25: seitliche Öffnung im Behälter
28: Hohlraum
30: Kammer mit fester Komponente
33: Lyophilisationslösung
35: Bypass
40: Trennstopfen
50: Kammer mit flüssiger Komponente
60: Verschluss, Stopfen
70: oberes Ende zur Flüssigkeitsseite

Claims

Doppelkammer-Behälter für die getrennte Aufnahme und Kombination von einem Feststoff, insbesondere Lyophilisat und einem flüssigen Rekonstitutionsmedium hierfür, umfassend einen einstückigen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), einem oberen verschiebbaren Verschluss, insbesondere einem Stopfen (60) zur Seite des Rekonstitutionsmediums und einem unteren Verschluss (20) zur Seite des Lyophilisats, der einen Stopfen mit einer Oberseite, einem Boden und einer Seitenfläche darstellt, einem unter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen (40) im zylindrischen Körper (15) als Abdichtung zwischen der oberen Kammer (50) und der unteren Kammer (30), einem Bypass (35), angeordnet unterhalb des Trennstopfens (40), mit einer größeren Länge L als der Höhe H des Trennstopfens (40), wobei am unteren Ende (5) in der Wand des zylindrischen Körpers (15) oder im unteren Stopfen (20) Mittel (21, 25, 28) vorgesehen sind, die eine teilweise Verbindung des Innenraums des zylindrischen Körpers (15) mit der Umgebung während der Lyophilisation ermöglichen.
Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (21, 25, 28) ausgewählt sind aus (a) mindestens einer Öffnung (25) in der Wand des zylindrischen Körpers (15), angeordnet in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom unteren Ende (5) des zylindrischen Körpers (15); (b) einem seitlich offenen Hohlraum (28) im Boden des unteren Stopfens (20) und/oder (c) mindestens einer innerhalb des unteren Stopfens (20) durchgängig verlaufenden Öffnung (21), die sich vom Boden des Stopfens (20) bis in die Seitenfläche erstreckt, wobei die Öffnung (21) in der Seitenfläche des Stopfens (20) in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom Boden des Stopfens (20) angeordnet ist.
Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (21, 25, 28) derart angeordnet sind, dass der Stopfen (20) zwei Positionen einnehmen kann, wobei der Stopfen (20) in einer ersten Position das Entweichen von gasförmigem Lösungsmittel durch die Mittel (21, 25, 28) aus dem zylindrischen Körper (15) nach außen ermöglicht und der Stopfen (20) in einer zweiten Position das untere Ende (5) des zylindrischen Körpers (15) dicht verschließt.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung(en) (25, 21) ausgewählt werden aus runden, ovalen, länglichen, drei- oder mehreckigen Öffnungen.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Öffnung (25, 21) jeweils an entgegen gesetzten Seiten des unteren Endes (5) des zylindrischen Körpers (15) oder im unteren Stopfen (20) angeordnet sind.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung(en) (25, 21) paarweise und/oder symmetrisch angeordnet sind.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnungen (25, 21) untereinander und/oder nebeneinander angeordnet sind.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Stopfen (20) einen unteren Abschnitt (20.2) zum Eingriff in das untere Ende (5) des zylindrischen Körpers (15) oder zum Umschließen des unteren Endes (5) des zylindrischen Körpers (15) und einen oberen Abschnitt (20.1) zum Abdecken des zylindrischen Körpers (15) aufweist.
Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der untere Abschnitt (20.2) und der obere Abschnitt (20.1) des Stopfens (20) der Form des unteren Endes (5) des zylindrischen Körpers (15) angepasst sind, um diesen in der zweiten Position des Stopfens (20) flüssigkeitsdicht zu verschließen.
Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass der obere Abschnitt (20.1) des Stopfens (20) eine beliebige geometrische Form aufweist.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der Ansprüch 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der obere Abschnitts (20.1) einen gleichen oder vorzugsweise größeren Durchmesser D1 aufweist als der untere Abschnitt (20.2) mit dem Durchmesser D2, so dass D1 = D2.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der untere Abschnitt (20.2) einen sich vorzugsweise über den gesamten unteren Abschnitt (20.2) erstreckenden seitlich offenen Hohlraum (28) im Boden des Stopfens (20) und Eingriffs-Teile (20.2a, 20.2b) aufweist, die beim Verschließendes zylindrischen Körpers (15) teilweise, vorzugsweise vollständig, in diesen hineinreichen oder dessen unteres Ende (5) teilweise, vorzugsweise vollständig, umschließen.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Hohlraum mittig und optional symmetrisch im Boden des unteren Stopfens (20), insbesondere im unteren Abschnitt (20.2) des Stopfens (20), ausgebildet ist.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der untere Stopfen (20), insbesondere der untere Abschnitt (20.2), Haltemittel in Form von ein oder mehreren Vorsprüngen (22) aufweist, die entweder an der Innen- oder Außenwand des unteren Endes (5) des zylindrischen Körpers (15) den Halt des Stopfens (20) in einer ersten und/oder zweiten Position verbessern
Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorsprünge (22) ein oder mehrere Noppen, Wülste, Lippen oder ähnlichem darstellen, die voneinander beabstandet und optional gegeneinander verschoben angeordnet sind.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorsprünge (22) paarweise am unteren Abschnitt (20.2) des Stopfens (20), insbesondere an den Eingriffs-Teilen (20.2a und 20.2b), vorzugsweise symmetrisch, angeordnet sind.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass an der Innenwand oder Außenwand am oberen Ende (5) des zylindrischen Körpers (15) Aussparungen (23) vorgesehen sind, in die die Vorsprünge (22) einrasten
Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Aussparungen (23) ausgewählt sind aus einer Nut, Rille, Vertiefungen, Löchern und dergleichen.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass am unteren Stopfen (20) weitere Verschlussmittel vorgesehen sind, ausgewählt aus einer Abdeckung, Bördelkappe, Metallring, Kunststoffkappe oder dergleichen.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Trennstopfen (40) eine geeignete Form, Dimension und/oder ein Material aufweist, welche das Verschieben aus seiner festgelegten und definierten Position im zylindrischen Körper (15) erleichtert.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Material des Trennstopfens (40) ausgewählt ist aus Gummi, Kautschuk, wie natürlichem oder synthetischem Kautschuk, Kunststoffen, wie Elastomeren, Thermoplasten, thermoplastischen Elastomeren, und vergleichbarem Material.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass der Trennstopfen (40) eine zylindrische Form, eine zylindrische Form mit abgerundeten Seitenflächen, eine hantelförmige, quader-, kegelförmig, abgestumpfte Kegel- oder konische Form aufweist.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass der Bypass (35) ein-, doppelseitig oder mehrfach vorgesehen ist.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Lyophilisat ein Arzneimittel darstellt.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Rekonstitutionsmedium ein Lösungs- oder Dispergiermittel für das Lyophilisat darstellt.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass der zylindrische Körper (15) aus Glas oder Kunststoff besteht oder dieses enthält, insbesondere aus transparentem Glas besteht oder dieses enthält.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass der Doppelkammer-Behälter (10) eine Zylinderampulle oder Doppelkammerkarpule darstellt.
Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass der Doppelkammer-Behälter (10) zur einmaligen oder bevorzugt mehrmaligen Applikation des Wirkstoffs bestimmt ist.
Verfahren zum Befüllen des Doppelkammer-Behälters nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 28, umfassend die Schritte: (1) Positionieren eines zylindrischen Körpers (15) mit dem unteren Ende (5) nach oben; (2) Einsetzen eines Trennstopfens (40) unterhalb eines Bypasses in den zylindrischen Körper (15); (3) Befüllen des zylindrischen Körpers (15) mit einer Lyophilisationslösung (33) über das offene untere Ende (5) des zylindrischen Körpers (15); (4) Aufsetzen eines Stopfens (20) auf das offenen untere Ende (5) in einer ersten Position, damit das Entweichen von gasförmigem Lösungsmittel aus dem zylindrischen Körper (15) nach außen durch geeignete Mittel (21, 25, 28) möglich wird; (5) Lyophilisieren der Lyophilisationslösung im Lyophilisator unter Entweichen des gasförmigen Lösungsmittels durch die Mittel (21, 25, 28) aus dem zylindrischen Körper (15) und Erhalten eines Lyophilisatkuchens (30); (6) Eindrücken des Stopfens (20) in eine zweite Position und Verschließen des unteren Endes (5) des zylindrischen Körpers (15) und gegebenenfalls der vorhandenen Mittel (21, 25, 28) zum Entweichen von gasförmigem Lösungsmittel; (7) Wenden des zylindrischen Körpers (15) um 180°; (8) Befüllen des zylindrischen Körpers (15) mit Rekonstitutionsmedium (50) über das offene obere Ende (70) und (9) Verschließen des oberen Endes (70) des zylindrischen Körpers (15) mit einem Verschluss (60).
Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel ausgewählt werden aus (a) mindestens einer Öffnung (25) in der Wand des zylindrischen Körpers (15), angeordnet in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom unteren Ende (5) des zylindrischen Körpers (15); (b) einem seitlich offenen Hohlraum (28) im Boden des unteren Stopfens (20) und/oder (c) mindestens einer innerhalb des unteren Stopfens (20) durchgängig verlaufenden Öffnung (21), die sich vom Boden des Stopfens (20) bis in die Seitenfläche erstreckt, wobei die Öffnung (21) in der Seitenfläche des Stopfens (20) in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom Boden des Stopfens (20) angeordnet wird.
Verfahren nach Anspruch 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass das Eindrücken des Stopfens (20) gemäß Schritt (6) im Lyophilisator durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass das Eindrücken des Stopfens (20) durch Zusammenschieben von Platten, auf denen die zylindrischen Körper (15) stehen, durchgeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 29 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass das Eindrücken des Stopfens (20) gemäß Schritt (6) unter Vakuum durchgeführt wird.
Verfahren zum Vermischen von einem Feststoff, insbesondere Lyophilisat, und einem flüssigen Rekonstitutionsmedium hierfür in einem Doppelkammer-Behälter nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 28, umfassend einen einstückigen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), einem oberen verschiebbaren Verschluss, insbesondere einem Stopfen (60) zur Seite des Rekonstitutionsmediums und einem unteren Verschluss (20) zur Seite des Lyophilisats, der einen Stopfen mit einer Oberseite, einem Boden und einer Seitenfläche darstellt, einem unter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen (40) im zylindrischen Körper (15) als Abdichtung zwischen der oberen Kammer (50) und der unteren Kammer (30), einem Bypass (35), angeordnet unterhalb des Trennstopfens (40), mit einer größeren Länge L als der Höhe H des Trennstopfens (40), wobei am unteren Ende (5) in der Wand des zylindrischen Körpers (15) oder im unteren Stopfen (20) Mittel (21, 25, 28) vorgesehen sind, die eine teilweise Verbindung des Innenraums des zylindrischen Körpers (15) mit der Umgebung während der Lyophilisation ermöglichen, mit den Schritten: – Ausüben von Druck auf den verschiebbaren oberen Verschluss (60) bis der Trennstopfen (40) in den Bypass (35) verschoben wird und – Überströmen lassen der flüssigen Komponente von der oberen Kammer (50) in die untere Kammer (30) unter Erhalt einer Mischung.
Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel ausgewählt werden aus (a) mindestens einer Öffnung (25) in der Wand des zylindrischen Körpers (15), angeordnet in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom unteren Ende (5) des zylindrischen Körpers (15); (b) einem seitlich offenen Hohlraum (28) im Boden des unteren Stopfens (20) und/oder (c) mindestens einer innerhalb des unteren Stopfens (20) durchgängig verlaufenden Öffnung (21), die sich vom Boden des Stopfens (20) bis in die Seitenfläche erstreckt, wobei die Öffnung (21) in der Seitenfläche des Stopfens (20) in einer definierten Größe und/oder in einem definierten Abstand vom Boden des Stopfens (20) angeordnet wird.
Verfahren nach Anspruch 34 oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass während des Mischverfahrens der zylindrische Körper (15) senkrecht gehalten wird, insbesondere mit dem Stopfen (20) nach oben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck auf den verschiebbaren oberen Verschluss (60) mit einem Stempel ausgeübt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 34 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass der Stopfen (60) am oberen Ende (70) bis zum Trennstopfen (40) vorgedrückt wird.
Verwendung des Doppelkammer-Behälters nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 28 im human- und veterinärmedizinischen Bereich.