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Verfahren zur Herstellung von kolloidalen Dispersionen wasserunlöslicher
organischer Stoffe Die neuzeitliche Therapie erstrebt. eine erweiterte Anwendung
zahlreicher körpereigener und körperähnlicher Stoffe, z. B. der Lipoide und d, der
wasserunlösLichen Vitamine, als Heilmittel. Zu diesem Zwecke müssen diese Stoffe
in einer leicht assimilierbairn und völlig unschädlichen Form vorliegen. Besonders
gilt das für die Einbeziehung der Lipoide in die parenterale Therapie und in erster
Linie für ihre intravenöse Anwendung, für die nur hoch di sperse wäßrige Lipoitdsole
als unbedenklich und wirksam. gelten können.
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Viele Vitamine und fast alle Lipoide sind in Wasser nur in sehr geringem
Umfange oder gar nicht löslich. Es bestand also die Aufgabe, sie in die Form einer
hochdispersen, kolloidalen wäßrigen Lösung zu bringen. In gleicher Richtung liegt
das Bedürfnis, anderen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffen, z. B. Harzen,
ätherischen und fetten Ölen, eine erweiterte Anwendungsmöglichkeit zu sichern, indem
sie in Wasser in den Zustand einer lösungsähnlichen, hochdispersen Phase gebracht
werden. Schließlich ist es auch für viele technische und andere Zwecke erwünscht,
in Wasser unlösliche Stoffe ohne Benutzung besonderer Dispergierungsmittel -in kolloidale
Dispersionen überzuführen oder bei Benutzung solcher Hilfsstoffe die Disper-. gierung
einfacher und wirksamer zu gestalten.
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Es ist nun bereits bekannt, disperse Lösungen eines Lipoides dadurch
herzustellen, daß dieses in heißem Alkohol gelöst und die Lösung dann, gegebenenfalls
unter stetem Umrühren, in heißes Wasser eingetragen oder eingespritzt wird. Die
bekannten Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß sich ein genügender Dispersionsgrad
nur bei sehr langsamer Eintragung der alkoholischen Lipoi.dlösung erreichen läßt.
Die bekannten Verfahren sind also zur Gewinnung größerer Solmengen viel zu langwierig;
außerdem genügen die auf ihrer Grundlage dargestellten Sole weder hinsichtlich ihres
Dispersionsgrades nooh bezüglich ihres prozentualen Lipoi.dgehaltes den erwähnten
Anforderungen. Sie sind trotz guter Haltbarkeit auch mehr oder weniger trübe. Bei
ihrer Darstellung entstehen schließlich, zumal wenn sie einer nachträglichen Einengung
durch Eindampfen unterwerfen werden, meist wieder Ausfällungen und erhöhte Trübungen.
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Die vorliegende Erfindung beruht auf dem Gedanken, die Mängel der
bekannten Verfahren dadurch zu vermeiden, daß der Austausch der beiden Lösungsmedien,
also des mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels
und des
wäßrigen AIediums, durch eine Erhöhung der molekularen Grenzflächenberührung erleichtert
unrl gleichmäßiger gestaltet wird.
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Das wird dadurch erreicht, daß man die wasserunlöslichen organischen
Stoffe, insbesondere Lipoide, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel,
z. B. At, hylalkohol. Aceton u. dg., löst und die Lösung unter Druck durch ein feinporiges
Filter in das wäßrige Dispersionsmittel einführt. Die dabei aus der Filteroberfläche
heraustretenden Tröpfchen weisen eine submikroncnhafte Feinheit auf und werden durch
eine andauernde Bewegung des wäßrigen Mediums schnell und innig in diesem dispergiert.
Die Oberfläche ies Filters muß während des gesamten Verfahrens vom wäßrigen Medium
umspült sein.
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Das organische Lösungsmittel wird durch geeignete Maßnahmen im Augenblick
seiner Vermengung mit dem wäßrigen Medium möglichst weitgchend zur Verdampfung gebracht.
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Das wäßrige Medium weist deshalb zweckmäßig etwa die Temperatur des
Siedepunktes des verwendeten organischen Lösungsmittels auf.
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Zur Erzeugung des Einlaufdruckes dient z. B. ein unter Preßluft stehendes
Ablaufgefäß. Die Druckhöhe richtet sich nach dem Filterwiderstand und der zu erzielenden
Allaufgeschwindigkeit; sie hängt außerdem vom Konzentrationsgrade des unlöslichen
Stoffes in dem organischen Lösungsmittel ab. Auch die Einlauflösung kann zweckmäßig,
soweit die in ihr verwendeten Stoffe dies gestatten, warm gehalten werden.
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Die Bewegung des wäßrigen Mediums kann durch mechanische Rührvorrichtungen
oder durch Einpressen von ;uft oder inerten Gasen in feiner Verteilung, z. B. unter
Benutzung eines Gasverteilers, erfolgen. Zu demselben Zwecke kann auch das Filter
nach Art eines Hohlrührers in Umdrehung versetzt werden.
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Die Bewegung des wäßrigen Mediums dient ebenso wie seine Erhitzung
zur schnellen Verteilung und Abdampfung des organischen Lösungsmittles; zur Unterstützung
kann auch ein Vakuum verwendet werden.
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Für das Verfahren sind alle Arten feinerer Filter verwendbar. z.
B. Berkefeldfilter. Das Filter hat zweckmäßig eine Form mit verhältnismäßig großer
äußerer Oberfläche, z. B. die einer Säule mit Sternprofil (Sternfilter), die Form
einer Platte, Scheibe u. a. m. Es können mehrere Filterköpfe verbunden an denselben
Einlauf angeschlossen werden.
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Zur Erzielung bestimmter Konzentrationsgrade kann des fertige Sol
in bekannter Weise eingeengt werden. Die Menge des während des Verfahrens abgedampften
wäßrigen Mediums hat keinen Einfluß auf das Ergebnis, nur muß das Wasser stets rechtzeitig
in genügender Menge nachgefüllt werden. Eben so beeinträchtigt die Menge des während
des Verfahrensablaufes verdampften organischen Lösungsmittels den Vorgang nicht.
Als wäßrige Medien können z. B. zur Darstellung kolloidaler Dispersionen für therapeutische
Zwecke isotonische Kochsalzlösung oder Traubenzuckerlösung dienen. Der Konzentrationsgrad
derselben kann zunächst ein geringerer sein und erst durch die spätere Einengung
die gewünschte Höhe erreichen.
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A u s f ü h r u n g s b e i s p i e l I Hilfsmittel: a) Zylindergefäß
zur Aufnahme der Zuführungsflüssigkeit, etwa 10 cm im Durchmesser und 25 Cm in der
Höhe, mit Schraubdeckel und Rohransatz für die Preßluftzuführung; b) Preßluftflasche
mit einem Durck von etwa 1.5 bis 2,0 atü, an a angeschlossen: c) D.ispersionsgefäß
von etwa denselben Maßen wie das Gefäß untere; d) Berliefel d-Zylinderfilter mit
einem Durchmesser von 3 cm und einer Höhe von 8 cm, etwa 4 bis 5 cm vom Boden des
Dispersionsgefäßes entfernt angebracht; e) Rührwerk, elektrische heizplatte, Destillagtionsapparat,
Verbindungsrohre mit Überdruckdichtung.
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Sg Cholesterin werden in 1600 g heißem Alkohol gelöst und nach Abkühlung
auf etwa 300 in das Gefäß a gegeben. Im Gefäß c hefindet sich 1 1 kochendes destilliertes
Wasser.
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Nach (:)ffnung der Preß. luftzuführun. g und des Einlaufhahnes wird
die alkoholische Cholesterinlösung zum völligen Einlauf gebracht.
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Man erhält etwa goo his 950 g klares Sol, das ungefähr 0,85% Cholesterin
enthält.
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Ausführungsbeispiel 2 Hilfsmittel: a) Wie unter Beispiel 1; b) Desgl.,
aber mit 1,2 atü Druck; c) Desgl., aber abgeschlossenes Gefäß mit angeschlossener
Vakuumpumpe; dj Sternfilter von etwa denselhen Abmessungen wie unter Beispiel 1;
e) Wie unter Beispiel 1, aber ohne Heizplatte: f) Pipettenrohr an Gefäß a angeschlossen;
Gabel rohr zwischen das Filter und Pipettenrohr gesetzt. Die Preßluftflasche ist
wie oben und außerdem an die zweite Öffnung des Gabelrohres angeschlossen; g) Verbindungsrohre
und Destillationsapparat.
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5 g Cholesterin werden mit 5 g Lecithin zusammengeschmollzen und
in 1500 g heißem absolutem Alkohol gelöst. Diese Lösung wird in das Gefäß a gegeben.
Im Dispersionsgefäß c befindet sich 1 1 warme 4%ige Traubenzuckerlösung. Nach Öffnung
des Einlaufhahnes und der Preßluftzuführung sowie Inbetriebsetzen der Valiuumpumpe
läuft die am schnellen Abfluß
gehemmte alkoholische Lösung durch
die Pipettenöffnung an der inneren Filterfläche entlang und wird gleichzeitig mit
der Preßluft durch die Filterporen gedrückt, wobei der Alkohol im Gefäß c bei etwa
79 bis 80° zur Verdampfung gelangt. Es entstehen ungefähr 850 g Sol mit einem Gehalt
von etwa 5% Traubenzucker und 1,2 0/o Lipoid.
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A u s f ü h r u n g s b ei s p i e l 3 Hilfsmittel: a) bis c) Wie
unter Beispiel 1; d) Wie unter Beispiel I, aber mit angesetztem Verlängerungsrohr,
auf dieses aufgesetzter Getriebescheibe und Überdruckabdichtung; Anbringung wie
unter Beispiel 1; e) Wie unter Beispiel I.
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Es wird wie unter Beispiel I vorgegangen.
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Im Gefäß c befindet sich heiße isotonische Kochsalzlösung. Das Filter
wird vor Beginn des Einlaufes zum Antrieb gebracht.
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Das vorliegende Dispersionsverfahren ist mit entsprechender Abwandlung
seiner Ausführung auf alle Lipoide anwendbar, also auf die Sterine, wie Cholesterin
und Ergocholesterin, auf Sexualhormone, z. B. Androsteron, auf die Phosphatide,
z. B. Kephaline und Lecithin. ferner auf die Cerebreoside, Lipochrome, z. B. Vitamin
A. Schließlich läßt es sich auf ätherische und fette Öle, Harze u. dgl. anwenden.
Es lassen sich vollkommen beständige, klare und farblose, 1- bis 5%ige und höher
konzentrierte hochkolloidale Lösungen der angeführten Dispergenda herstellen. Diese
Kolloidlösungen zeigen bisweilen den Tyndalleffekt.