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Verfahren zur Herstellung von trockenen, streubaren, an der Luft stabilen Präparaten
Es sind mehrere Verfahren zur Hersteilung von trockenen streubaren Präparaten vorgeschlagen, die einen biologisch wertvollen Stoff (im folgenden Wirkstoff genannt) enthalten, der sich an der Luft leicht zersetzt, jedoch in den Präparaten derart geschützt ist, dass die Präparate viele Monate, auch unter un- günstigen Umständen, stabil bleiben. Unter anderem sind Verfahren zur Herstellung von stabilisierten
Präparaten entwickelt worden, welche die Vitamine A, E und/oder D enthalten, Verfahren, die auch er- folgreich für die Herstellung von Riechstoffen und Antibiotikapräparaten mit erhöhter Stabilität verwendet werden.
Nach einem bekannten Verfahren wird der Wirkstoff, entweder als solcher, oder in Öl gelöst und ge- gebenenfalls unter Zusatz von Antioxydationsmitteln und/oder Synergisten, in einer wässerigen Lösung eines filmbildenden Kolloids und eines Kohlenhydrates gelöst oder suspendiert, worauf die Lösung oder die
Emulsion in einen feinverteilten Zustand gebracht und getrocknet wird. Besonders für die Herstellung von
Präparaten, die einen hohen Gehalt an Wirkstoff aufweisen und die für die Herstellung von pharmazeuti- schen Präparaten, z. B. Tabletten, Kapseln, Pulvern u. dgl. geeignet sind, oder von Präparaten, welche sich als Zusatzstoff für Futtermittel eignen und mit andern Nahrungsbestandteilen, wie z. B. mehreren Mehlarten, gut mischbar sind, ist dieses Verfahren sehr wichtig geworden.
Für die Probleme, die bei. der Anwendung dieses Verfahrens auftreten, sind schon mehrere Lösungen vorgeschlagen worden.
Diese Probleme beziehen sich zum Teil auf die Wahl der geeigneten Zusammensetzung der den oxydationsempfindlichen Stoff umhüllenden Schicht.
So ist z. B. für die Vitamine A und/oder D vorgeschlagen worden, die Vitamine in einer warmen wässerigen Flüssigkeit, die Proteine, z. B. Gelatine, Albumin oder Gemische davon und/oder Pektin oder Gummi arabicum. Zelluloseester oder-äther als essbare filmbildende Kolloide und weiter Kohlenhydrate, z. B. Glukose, Laktose, Saccharose oder Gemische davon enthält, zu dispergieren und die so erhaltene Emulsion gewünschtenfalls nach Zusatz von Synergisten und/oder Antioxydationsmitteln erstarren zu lassen und entweder vor oder nach diesem Erstarren in kleine Teilchen zu zerteilen.
Weiterhin besteht ein nahezu noch grösseres Problem darin, Verfahren zu finden, nach welchen eine so erhaltene, langsam erstarrende Flüssigkeit in feste Pulverteilchen überführt werden kann. Die vorliegende Erfindung befasst sich insbesondere mit einer Losung dieses Problems.
Obwohl die warme wässerige Flüssigkeit sich nach mehreren bekannten Verfahren einfach in kleine Tropfen verteilen lässt, wenn die Zusammensetzung derart gewählt wird, dass diese warme Flüssigkeit genügend dünnflüssig ist, müssen diese Teilchen, ehe sie weiter bearbeitet werden können, eine solche Festigkeit bekommen, dass sie nicht mehr verformt werden oder aneinander oder an den Wänden der Gefässe festkleben können. Diese Überführung der Teilchen in festen Zustand kann, infolge der Eigenschaften der verwendeten Kolloide, auf zwei verschiedene Weisen erfolgen.
Entweder werden die Tropfen, ehe sie aufgefangen werden, soweit getrocknet, dass sie genügend fest sind, oder man verteilt die warme Emulsion in einem kälteren Medium, bei dem durch Erstarren eine genügende Festigkeit der Teilchen erzielt wird.
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Es ist z. B. vorgeschlagen worden, eine warme wässerige vitaminhaltige Emulsion einer der obigen
Arten in einem nicht wasserlöslichen kälteren Öl zu dispergieren und darauf, nach Erstarren der hetero- genen Phase, das Öl durch Waschen zu entfernen. Dieses sogenannte Doppeltemulsionsverfahren liefert gute sphärische Teilchen, aber dieses Verfahren ist teuer und kompliziert, da die Teilchen mit geeigne- ten Lösungsmitteln ölfrei gewaschen und darauf getrocknet werden müssen. Ausserdem müssen Lösung- mittel und Öl jedesmal regeneriert werden, eine Massnahme, die das Verfahren weiterhin verteuert.
Ein ebenfalls bekanntes einfacheres Verfahren ist dasjenige, bei dem die warme Emulsion, die bei
Zimmertemperatur fest wird, in Luft von Zimmertemperatur zerstäubt wird. Bis jetzt hat es sich jedoch als unmöglich erwiesen, nach diesem Verfahren gute Ergebnisse zu erhalten, weil die Erstarrungszeit von
Emulsionen einer im übrigen guten Zusammensetzung wesentlich grösser ist als die praktisch erreichbare
Fallzeit.
Infolgedessen sind später mehrere Verfahren vorgeschlagen worden, bei denen die Emulsion in einem trocknenden Medium zerstäubt wird.
So ist z. B. vorgeschlagen worden, die Emulsionineinem heissen Gas zu zerstäuben. Dieses Verfahren, obwohl verhältnismässig einfach, erfordert in der Praxis einen kostspieligen Trockenturm. Ein weiterer
Nachteil dieses Verfahrens ist das Entstehen von porösen, mit Gas gefüllten Teilchen, welche keine glatte
Kugelform aufweisen, da wegen der beschränkten Fallzeit der Teilchen zur Erzielung einer genügenden
Trocknung die Temperatur des Gases sehr hoch gewählt werden muss.
Auch ist vorgeschlagen worden, als trocknendes Medium ein wasserabsorbierendes Sammelpulver zu verwenden, wozu z. B. ein vorher getrocknetes pflanzliches Mehl verwendet wird. Zum Beispiel ist vorgeschla- gen worden, eine Emulsion in einer Wolke von stärkehaltigem Pulver zu zerstäuben. Dieses Verfahren hat nicht nur den Nachteil, dass das als trocknender Träger dienende Mehl jedesmal wieder regeneriert werden muss, sondern besonders auch, dass das trocknende Mehl sich nur sehr unvollständig von den Präparatteilchen trennen lässt, so dass diese immer mindestens 15-20% des Mehles enthalten, ohne dass dies zur Stabilität des Präparates beiträgt.
Dieser Nachteil haftet in noch stärkerem Mass einem ebenfalls vorgeschlagenen Verfahren an, bei dem die Emulsion in einem pflanzenmehlhaltigen trocknenden Pulver, das dadurch in fluidisiertem Zustand gehalten wird, dass ein trocknender Luftstrom von unten nach oben durch dieses Pulver geführt wird, zerstäubt wird. Bei diesem Verfahren wird keine Trennung von Sammelpulver und Vitaminpräparat verwendet, sondern es wird das Gemisch als Ganzes als Zusatzstoff zum Futter vorgeschlagen.
Im allgemeinen muss festgestellt werden, dass bisher nach keinem der bekannten Verfahren, bei denen die Tropfen durch Trocknung fest werden, Ergebnisse erhalten werden können, die denjenigen, die mit dem teuren und komplizierten Doppeltemulsionsverfahren erzielt werden können, gleich sind.
Die vorliegende Erfindung bezweckt, ein weniger kostspieliges und weniger kompliziertes Verfahren zur Umwandlung von wässerigen Emulsionen oder Lösungen, die biologisch wertvolle Stoffe und ein filmbildendes Kolloid enthalten, in sphärische Teilen mit einförmigem Aussehen, zu schaffen.
Die Erfindung ist von besonderer Bedeutung für die Herstellung eines trockenen, streubarenund an der Luft stabilen Präparates, von dem die gesonderten Teilchen einen oder mehrere biologisch wertvolle Stoffe, ein oder mehrere Antioxydationsmittel und/oder Synergisten und weiter ein filmbildendes Kolloid und ein Kohlenhydrat enthalten, bei denen die Stoffe, aus welchen die Teilchen aufgebaut sind, in warmem Wasser gelöst oder dispergiert werden in einer derartigen Konzentration, dass das warme Gemisch flüssig ist und bei Zimmertemperatur langsam erstarrt, welche Flüssigkeit darauf bei einer Temperatur zwischen 50 und 1000C zerstäubt wird, und erfindungsgemäss die erstarrenden Tropfen in einen Träger aufgefangen werden, welcher aus schon erstarrten Teilchen der zerstäubten Flüssigkeit,
gemischt mit einem das Wasser nicht absorbierenden Gleitmittel besteht, welcher Träger, durch Hindurchführung eines Gases von unten nach oben mit einer Temperatur, bei der die zerstäubte Flüssigkeit erstarrt, in einen fluidisierten Zustand gehalten wird, worauf die erstarrten Teilchen dem Träger entzogen, von Gleitmittel getrennt und getrocknet werden.
Nach diesem neuen Verfahren werden Präparate erhalten, von denen die getrennten Teilchen nahezu alle kugelförmig sind, eine Anforderung, die, mit Rücksicht auf den dadurch zu erzielenden Höchstschutz des umhüllten oxydablen Stoffes, auf die gute Mischbarkeit mit andern Nahrungsbestandteilen und die leichte Überwachung, besonders für Vitaminpräparate, immer schärfer gestellt wird.
Das Verfahren nach der Erfindung kann auf einfache Weise ununterbrochen durchgeführt werden, was ausser einer Herabsetzung von Produktionskosten auch eine sehr gute konstante Qualität des Produktes fördert. Weil das Auffangmedium aus dem mit einem inerten Gleitmittel gemischten Präparat selbst besteht, werden kostspielige Aufarbeitungsbearbeitungen eines Auffangmediums überflüssig.
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Obwohl es sehr gut möglich ist, auch andere Gase und/oder gegebenenfalls gekühlte Gase zu verwenden, werden sehr gute Ergebnisse erzielt, wenn Luft von Zimmertemperatur durch das Fluidbett geführt wird.
Unter leicht oxydierbaren biologisch wertvollen Stoffen wird eine Gruppe von Verbindungen verschiedener Art verstanden. Zum Beispiel kommen in Betracht Vitamine, Antibiotika, Riechstoffe und Proteine.
Von den Vitaminen können namentlich die Vitamine A, D2'Ds und E genannt werden. Von den Antibiotika sind namentlich Penicillin und Tetrazyklinabkömmlinge, unter anderem Aureomycin oder Bacitracin von Bedeutung.
Die biologisch wertvollen Stoffe können in der wässerigen Flüssigkeit gelöst sein. Sind die Flüssigkeiten nicht in Wasser löslich, jedoch wohl in Fetten und/oder Ölen, so kann die wässerige Flüssigkeit den zu schützenden Stoff auch in Form einer fein verteilten Öllösung enthalten. Zum Beispiel werden von den fettlöslichen Vitaminen A, D und E Öl-in-Wasser-Emulsionen hergestellt. Gegebenenfalls enthält das Öl die Vitamine A und/oder D teilweise in (mikro-) kristallinem Zustand.
Der wässerigen Flüssigkeit können ein oder mehrere Antioxydationsmittel, Synergisten oder Komplexbilder, z. B. butylierte Hydroxyphenole, wie 4-Methyl-2, 6-ditert.-butylphenol, 2-bzw. 3-tert,-Butyl- - 4-hydroxyanisol und/oder Gemische davon, Nor-dihydroguaiaretinsäure, Alkylgallate, wie die Butyl-, Propyl- oder Oktylester von Gallussäure, Äthylendiamintetraessigsäure oder die Alkalisalze davon, weiter Hydrochinon, Vitamin C, Zitronensäure, Phosphorsäure, Lecithin u. dgl. zugefügt werden.
Jedenfalls soll die wässerige Phase einen oder mehrere Stoffe enthalten, welche geeignet sind, den biologisch wertvollen Stoff, nach Erstarrung der bei der Zerstäubung gebildeten Tropfen, einzuschliessen, u. zw. ineinerder- artigen Konzentration, dass die Flüssigkeit bei Zimmertemperatur erstarrt. Im Prinzip kommen hier die gleichen Mengen von filmbildenden Kolloiden und Kohlenhydraten in Betracht, welche bei bekannten Verfahren auf diesem Gebiet üblich sind, wie Proteine, z. B. Gelatine, Albumin, Casein ; Gummi, z. B. Gummi arabicum ; Zelluloseäther oder-ester und Pektin oder Gemische hievon, gemischt mit Kohlenhydraten, z. B. Glukose, Saccharose, Laktose, Sorbitose u. dgl.
Sehr gute Ergebnisse wurden z. B. erzielt, wenn Gelatine und/oder Pektin als filmbildende Stoffe ver- wendet werden, während Kohlenhydrate wie Glukose, Saccharose und/oder Laktose sich sehr zur Verwen- dung zusammen vorzugsweise mit Gelatine eignen, um die Hohlstruktur getrockneter, gelierter Gelatine aufzufüllen.
Für die Zerstäubung der Flüssigkeit kommen mehrere Systeme in Betracht. Im Prinzip ist es möglich, die Flüssigkeit mittels einer rotierenden Scheibe zu zerstäuben, auf der die Flüssigkeit zu sehr feinen Teilchen auseinandergeschleudert wird. Die Kapazität dieses Zerstäubertypes ist in der Regel gross, aber ein Nachteil ist das Entstehen eines Spritzkegels mit einem grossen Spitzenwinkel, welcher ein sehr weites Fluidbett erfordert. Daher wird ein Verfahren bevorzugt, bei dem die zu zerstäubende Flüssigkeit unter Druck durch eine enge Öffnung gepresst wird. Sehr gute Ergebnisse werden erzielt bei Verwendung eines Zweiphasenzerstäubers, bei dem zugleich mit der zu zerstäubenden Flüssigkeit eine verhältnismässig grosse Menge Luft oder ein anderes Gas unter Überdruck durch den Zerstäuber hindurchgeführt wird.
Durch die Wahl eines bestimmten Zerstäubers kann man der Viskosität der zu zerstäubenden Flüssigkeit mit Rücksicht auf die Teilchengrösse des Endproduktes Rechnung tragen.
Zum Erhalten einer Teilchengrösse von 100 bis 600 j. i sollte z. B. bei Verwendung eines Zweiphasenzerstäubers mit einem Durchmesser der Ausflussöffnung von 1 bis 5 mm bei einer Zerstäubungsgeschwindigkeit von 0, 1 bis 1 l/min, unter einem Überdruck von 0, 2 - 1 atm mit einem Gas-Überdruck von 2 bis
3, 5 atm die Viskosität der Flüssigkeit zwischen 100 und 600 cp liegen. Die erforderliche Viskosität einer wäs- serigen, filmbildenden kolloid-und andere Stoffe enthaltenden Flüssigkeit kann entweder durch Wahl des Gesamtfeststoffgehaltes des Flüssigkeitsgemisches, oder durch Änderung der Konzentration an filmbildendem Kolloid bei einem gegebenen Feststoffgehalt, eingestellt werden.
So wird man z. B. bei Verwendung einer wässerigen Gelatine, Kohlenhydrat- und einen biologisch wertvollen Stoff enthaltenden Flüssigkeit vorzugsweise versuchen, einen möglichst hohen Feststoffgehalt zu erhalten, um bei einer gegebenen Zerstäubungsgeschwindigkeit eine möglichst hohe Produktionskapazität an endgültigem trockenem Präparat zu gewinnen. Die Erstarrungszeit der Teilchen hängt jedoch in starkem Mass vom Gelatinegehalt ab, so dass hiedurch der Feststoffgehalt bei einer erforderlichen Viskosität der zu zerstäubenden Flüssigkeit begrenzt wird.
Es ist nun ein wichtiger Vorteil des Verfahrens nach der Erfindung, dass in dem neuen Auffangmedium auch sehr weiche Teilchen aufgefangen werden können. so dass eine minimale Menge Gelatine genügt und der Gesamtfeststoffgehalt der Flüssigkeit sehr hoch sein kann, ohne dass die Viskosität zum Zerstäuben zu hoch wird.
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So können z. B. Gemische verwendet werden, die zu 65-54% aus Wasser bestehen und der Rest, d. h. die festen Bestandteile einschliesslich gegebenenfalls öliger Stoffe, zu 10-65% aus einem filmbildenden
Kolloid, z. B. Gelatine und/oder Pektin, 8-55% aus einem oder mehreren Kohlenhydraten und 20-40% aus biologisch wertvollem Stoff oder bzw. einer Lösung oder Dispersion davon in einer nichtwassermischbaren
Flüssigkeit, z. B. Öl. Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die wässerige Flüssigkeit 60-40go
Wasser aufweist und der Rest 25-65% Gelatine, 20-40% Kohlenhydratund 20-40% oxydablen Stoff oder Lö- sung oder Dispersion davon in Öl aufweist.
Wird eine derartige Zusammensetzung der Emulsion gewählt, dass die Viskosität nicht höher als 200 cp bei 700C ist, so werden Teilchen mit einer besonders guten Kugelform erhalten.
Die Erfindung wird an Hand einer schematischen Darstellung einer Ausführungsform, wie in Fig. 1 ge- zeigt, näher erläutert.
Aus einem Fertigungsgefäss 1 wird warme Flüssigkeit über das Puffergefäss 2 zum Zerstäuber 3 gepumpt. Zugleich wird über das Filter 4 Pressluft oder ein anderes indifferentes Gas unter Überdruck zum Zerstäuber geführt. Der Zerstäuber wird vorzugsweise lotrecht und zentral über einer das Fluidbett enthaltenden zylindrischen Kammer 5 derartig innerhalb einer runden Öffnung 6 im Deckel 7 angeordnet, dass während des Zerstäubens sich ausserhalb der Kammer 5 befindliches Gas längs des Zerstäubermundes mitangesaugt oder hineingeblasen wird. Hiedurch wird verhütet, dass gegebenenfalls mit dem fluidisierenden Gasstrom mitgeführtes Gleitmittel an die Zerstäuberöffnung gelangt und von den noch dünnflüssigen Tropfen eingeschlossen wird.
Zugleich soll der Zerstäuber in einem derartigen Abstand von der Oberfläche des Fluidbettes angeordnet sein, dass der Fluidisierzustand in der oberen Schicht des Fluidbettes nicht durch die Zerstäubung zerstört wird. Bei einem wie in der Figur gezeigten Zweiphasenzerstäuber wird z. B. der Abstand vom Zerstäubermund bis zur Fluidbettoberfläche, wenn der Durchmesser der Zerstäuber- öffnung 1-5 mm ist und 100-2001 Gas je Minute durchgeblasen wird, vorzugsweise nicht kleiner als 1, 5 m gewählt werden. Durch diese Wahl wird auch der Minimaldurchmesser der Kammer 5 bestimmt, bei dem verhütet wird, dass viele Tropfen an die Wand zerstäubt werden. Vorzugsweise wird man bei einem Abstand von 1, 5 m zwischen dem Zerstäuber und der Fluidbettoberfläche einen Durchmesser der Kammer 5 von wenigstens 1, 5 m wählen.
Die fluidisierte Masse 8 besteht aus einem Gemisch von Gleitmittel und erstarrenden oder schon erstarrten Präparatteilchen.
Das Gleitmittel soll verhüten, dass die noch sehr weichen erstarrenden Teilchen aneinanderhaften, sobald sie aufgefangen werden. Um eine zu starke Haftung des Gleitmittels an den Präparatteilchen zu verhüten, z. B. beim Gelieren wässeriger Tropfen, soll als Gleitmittel ein wasserabweisender oder wenigstens nichtwasserabsorbierender Stoff verwendet werden.
Auch ist es von Bedeutung, dass das Gleitmittel aus sehr kleinen Teilchen, verglichen mit der Grösse der Präparatteilchen, besteht, nicht nur um richtig als'"Schmiermittel" im Fluidbett dienen zu können, sondern ausserdem um nach der Erstarrung vor, nach oder während der Trocknung einfach durch einen über dem Gemisch von Präparat- und Gleitmittelteil- chen geführten Gasstrom mitgeführt und vom Präparat getrennt werden zu können.
Als solche Gleitmittel kommen z. B. bei der Erstarrung von wasserhaltigen Tropfen Metallsalze von höheren Fettsäuren, z. B. Mg, Ca oder Al Stearat oder-Palmitat in Betracht.
Sehr gute Ergebnisse werden erzielt bei Verwendung von Kalziumstearat mit einem Durchschnittsteilchendurchmesser von etwa 5 li als Gleitmittel. Die Fluidisierung der Pulvermasse kann in Prinzip in einem beliebigen, zum Fluidisieren von Pulvern bekannten Apparat stattfinden, wobei nur zu fordern ist, dass wenigstens die obere Schicht der Pulvermasse sich in einem guten Fluidisierzustand befindet.
So ist es z. B. möglich, eine Fluidisierkammer wie in Fig. 2 gezeigt, zu verwenden. In dieser Kammer wird das Gas durch den kegelförmigen Raum 23 über einer wohl für das Gas, nicht aber für das Pulver durchlässigen Stützplatte 24 durch Überdruck in die Pulvermasse 25 hineingeführt. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist, dass selbst dann, wenn der kegelförmige Raum hoch ausgebildet ist, die Bewegungsenergie des Gases nicht homogen über den ganzen Querschnitt der Pulvermasse verteilt ist. Daher ist es dann notwendig, wenigstens eine derart grosse Menge Pulver 25 zu verwenden, dass die Höhe der fluidisierten Masse gleich dem Durchmesser der Kammer ist, damit die Gasströmung durch den unteren Teil der Pulvermasse genügend homogenisiert und in der oberen Schicht ein guter Fluidisierzustand aufrechterhalten werden kann.
Der vorzugsweise mit Rücksicht auf den Durchmesser des Zerstäubungskegels zu wählende grosse Querschnitt hat den-Nachteil zur Folge, dass sich immer eine sehr grosse Menge des kostspieligen Präpa- 'ates im Auffangmedium befinden soll. Darum wird eine Fluidisiervorrichtung bevorzugt, bei der die honogene Verteilung der Bewegungsenergie des fluidisierenden Gasstromes erzie. 1t wird. ehe dieser Gasstrom lie Pulvermasse erreicht.
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Bei der in Fig. 1 dargestellten Vorrichtung wird dies dadurch erzielt, dass zwischen der Gaszuführungskammer 9 und der Pulvermasse 8 ein Siebsystem angeordnet ist, dass aus einer oberen Schicht besteht, welche durch ein Textilgewebe gebildet wird, z. B. Baumwolltuch 10 mit einer oder mehreren darunter befindlichen Schichten 11, welche durch ein Metallgeflecht mit sehr feinen Öffnungen gebildet werden, z. B. Elektrolytnickelgeflecht mit Öffnungen von 40 bis 50 u Durchmesser. Es hat sich gezeigt, dass ein solches Siebsystem nicht nur eine sehr gute Verteilung des Gasstromes ergibt, sondern ausserdem einen niedrigen Widerstand hat.
Bei Verwendung einer solchen Vorrichtung hat es sich als möglich erwiesen, in einem Fluidbett mit einem Durchmesser des Querschnittes von l, 5 bis 2 m bei einer Höhe von 20 bis 30 cm einen sehr guten Fluidisierzustand aufrechtzuerhalten. Weiter ist es von Bedeutung, die Menge des hindurchströmenden Gases möglichst niedrig zu halten, um das Verstäuben des Gleitmittels zu verhüten.
Darum wird vorzugsweise im Fluidbett ein Rührer 12 angeordnet, der von einem unter dem Druckkasten befindlichen Rührmotor 18 angetrieben wird. Durch Verwendung eines Rührers bei dem, wie inder Fig. gezeigt, waagrechte blattförmige Arme 13, die mit dem Siebboden einen Winkel von z. B. 45 einschliessen und an den Enden mit lotrechten Blättern 14, welche einen Winkel von etwa 45 mit der Tangente an die Seitenwand einschliessen, versehen sind, hat es sich als möglich erwiesen, den Gasstrom, der für eine gute Fluidisierung ohne Rührer erforderlich war, auf 1/4 dieser Stromgeschwindigkeit zu beschränken.
Bei Verwendung von Luft als Fluidisiergas kann ein einfaches Gebläse 15 verwendet werden, das die Luft mit einer linearen Geschwindigkeit von 2 bis 5 cm/sec durch die Masse hindurchführt. Durch die Öffnungen 17 oben im Fluidisierraum wird die Luftabgeleitet.
Es ist möglich, das Verfahren nach der Erfindung derart auszuführen, dass sich zuerst im Fluidisierraum nur Gleitmittel befindet, das fluidisiert wird, worauf das Präparat in das Gleitmittel zerstäubt wird.
Es zeigt sich dann, dass eine minimale Menge Gleitmittel notwendig ist, weil bei einem bestimmten Mischverhältnis von Gleitmittel und Präparatteilchen nach einiger Zeit Präparatteilchen im Bett zerstäubt sind und kein guter Fluidisierzustand aufrechterhalten werden kann. Es hat sich gezeigt, dass dieseminimale Gleitmittelmenge z. B. bei 10-15 Gew.-% Ca Stearat bezogen auf die Gesamtpulvermasse liegt.
Bei einer ununterbrochenen Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung wird z. B. über einen Überlauf 22 kontinuierlich ebensoviel von den erstarrten Präparatteilchen abgeleitet wie durch den Zerstäuber an Tropfen dem Bett zugeführt wird. Zugleich wird die Konzentration des Gleitmittels im Bett dadurch konstant gehalten, dass kontinuierlich durch die Öffnung 19 mittels einer Pumpe 21 aus einem Vorratsgefäss 20 ebensoviel Gleitmittel zugeführt wird wie über den Überlauf 22 mit dem Präparat dem Bett entzogen wird. Bei einer solchen kontinuierlichen Durchführung des Verfahrens kann durch Wahl der Zerstäubungsgeschwindigkeit auf einfache Weise die für eine genügende Erstarrung der Teilchen erforderliche Aufenthaltszeit im Fluidbett gesteuert werden.
Die mit Gleitmittel gemischten, erstarrten wasserhaltigen Präparatteilchen, die über den Überlauf 22 aus dem Fluidbett fliessen, werden z. B. in einem Vorratsgefäss aufgefangen und darauf chargenweise getrocknet. Zum Beispiel werden die Teilchen in einer rotierenden Trommel einige Stunden auf einer Temperatur von 30 bis 650C gehalten. während Luft durch diese Trommel hindurchgeblasen wird, mitder die Gleitmittelteilchen mitgeführt und in einer Staubfangvorrichtung gesammelt werden.
In den nachstehenden Beispielen werden einige Anwendungsformen der vorliegenden Erfindung für die Herstellung von trockenen und streubaren, an der Luft stabilen Vitamin A Präparaten, Vitamin A Kügel- : hen genannt, beschrieben. Die Bestandteilmengen werden immer in Gewichtsteilen erwähnt.
Beispiel l: In 67 Teilen Wasser wurden bei 70 C 25 Teile Gelatine und 45 Teile (bezogen auf die Trockensubstanz) Glukosesirup gelöst. Dieser Lösung werden 17 Teile auf 700C erhitztes Vitamin-A- -acetat sowie 13 Teile Jonol und 0, 1 Teil Butylhydroxyanisol als Antioxydationsmittel zugesetzt. Das Genisch wurde homogenisiert. Die Viskosität der so erhaltenen Emulsion betrug 120 cp.
Die Flüssigkeit wurde durch einen sogenannten Zweiphasenzerstäuber mit einer Emulsionssprühöffnung von 2, 8 mm Durchmesser zerstäubt.
Die Flüssigkeitsmenge, welche je Minute zerstäubt wurde, war 500 - 600 ml. Nach einer Fallhöhe von 1,70 m wurden die Tropfen in einem Fluidbett aufgefangen, das anfänglich aus mit Luft fluidisier- tem Kalziumstearat bestand. Die Endzusammensetzung im Fluidbett war : 5 Teile Kügelchen : l Teil Stearat. Das so erhaltene Gemisch wurde in einen rotierenden Trockner gebracht, in dem bei einer Luftemperatur von 400C gleichzeitig getrocknet und die Trennung Kügelchen-Stearat durchgeführt wurde.
Beispiel 2 : Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde eine Emulsion der Zusammensetzung
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40 Teile Gelatine
30 Teile Glukose
23, 3 Teile Vitamin-A-palmitat
6, 7 Teile 4-Methyl-2. 6-dítert. -butylphenol hergestellt. Viskosität bei 700C : 125 cp.
Diese Emulsion wurde in ein Fluidbett mit Magnesiumstearat als Gleitmittel zerstäubt, worauf das erstarrte Präparat bei 500C auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 in einer rotierenden Trommel getrocknet wurde.
Beispiel 3 : Eine Emulsion der Zusammensetzung
60 Teile Gelatine
10 Teile Glukose
16 Teile Vitamin-A-acetat
14 Teile Jonol
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deren Viskosität bei 700C 120 cp betrug, wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, in ein Fluidbett mit Ca-Stearat als Gleitmittel zerstäubt. Das Gemisch von erstarrten Präparatteilchen und Gleitmittel wurde in ein Gefäss gebracht mit einem nicht für die Präparatteilchen, wohl aber für Luft durchlässigen Boden, durch den ein das Pulver fluidisierender Luftstrom von 500C hindurchgeführt wird. Nachdem die Kügelchen genügend getrocknet waren, wurde mittels eines starken Luftstromes das Gleitmittel von den Präparatteilchen getrennt.
Die nach den obigen Beispielen erhaltenen Präparate bestanden aus sphärischen Kügelchen mit einem Durchmesser zwischen 100 und 600 j. !, nahezu ohne kleinere oder grössere Teilchen. Der Stearatgehalt des Präparates konnte bis auf weniger als 5% gesenkt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von trockenen, streubaren und an der Luft stabilen Präparaten in Form von gesonderten Teilchen, die einen oder mehrere biologisch wirksame Stoffe, ein oder mehrere Antioxydationsmittel, Synergisten und weiter ein filmbildendes Kolloid und ein Kohlenhydrat enthalten, wobei die Stoffe, aus denen die Teilchen bestehen, in einer derartigen Konzentration gelöst oder in warmem
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bei der die Flüssigkeit erstarrt, zerstäubt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die erstarrenden Tropfen in einem Träger aufgefangen werden, der aus schon erstarrten und erstarrenden Teilchen der zerstäubten Flüssigkeit, gemischt mit einem nichtwasserabsorbierenden Gleitmittel, besteht, und mittels eines von unten nach oben gerichteten Gasstromes, der eine Temperatur aufweist, bei der die zerstäubte Flüssigkeit erstarrt,
in einem fluidisierten Zustand gehalten wird, worauf die erstarrten Teilchen vom Träger und/ oder vom Gleitmittel getrennt und getrocknet werden.