DE1617737C

DE1617737C - Verfahren zum Einkapseln von wässrigen Dispersionen

Info

Publication number: DE1617737C
Application number: DE19671617737
Authority: DE
Inventors: Albert Edward Rego Park N.Y. Timreck (V.StA.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1966-08-23
Filing date: 1967-07-18
Publication date: 1973-03-15

Description

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der äußeren Haut, so daß vermieden wird, daß zwischen deckt, überschieitet, wird der Tropfen von der öffnung den beiden anfänglich vorhandenen wäßrigen Medien abgeschleudert; er ist dann vollständig von dem Eineine nennenswerte Vermischung oder gegenseitige kapselungsmittel umgeben; der Tropfen bzw. das-Lösung eintritt. Kügelchen wird von dem sich drehenden Zylinder

Nachstehend ist eine Vorrichtung beschrieben, die 5 abgeschleudert.

zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahiens Im anderen Fall wird ein Tropfen der wäßrigen

dienen kann. . Dispersion durch die Zentrifugalkraft von der inneren

In der Zeichnung ist in den F i g. 1 und 3 ein Hohl- Düsenöffnung 22 freigegeben und durch den ein-

zylinder 10 gezeigt, dei eine Deckelplatte 23 aufweist kapselnden Film, der sich über die äußere Düsen-

Und an der Zylinderwelle 11 befestigt ist, die wiederum io öffnung 17 spannt, geschleudert, so daß der Tropfen

eine Treibriemenrolle 12 trägt. vollständig von dem Verkapselungsmittel eingeschlos-

. Der Zylinder kann mit Hilfe eines Motors mit ver- sen wird. Über die Düsenöffnung 17 bildet sich an-

änderlicher Geschwindigkeit (nicht gezeigt) duich eine schließend ein neuer Film, worauf sich der Vorgang

Verbindung über die Treibriemenrolle 12 angetrieben wiederholt,

werden. 15 Unabhängig von der vorstehend beschriebenen Art

In F i g. 3 ist gezeigt, wie das Einkapselungsmittel der Bildung nimmt der aus der Düsenöffnung 17 aus-

aus einer geeigneten Vorrichtung in das äußere statio- getretene Tropfen unter der Einwirkung der Ober-

näre Rohr 13 eingeführt wird, welches gegen die flächenspannung nahezu kugelförmige Gestalt an

Deckelplatte 23 durch die umlaufende Dichtung 24 und kühlt sich schnell unter die Gelierungstemperatur

isoliert ist. Das Veikapselungsmittel, welches so weit 20 bzw. den Gelpunkt der äußeren Umhüllung aus wäß-

erwärmt worden ist, daß eine Temperatur über dem rigem Gelatinesol ab, und zwar bevor eine Diffusion

Gelpunkt liegt, läßt man entweder unter der Einwir- zwischen der inneren wäßrigen Dispersion des Pharma-

kung der Schwerkraft oder unter der Einwirkung eines zeutikums und der äußeren Umhüllung stattfinden

von außen angelegten Druckes durch das Rohr 13 kann.

nach unten fließen; das Einkapselungsmittel tritt durch 25 Die Gelatinekapseln können in beliebiger Weise

öffnung 14 in den Zylinder 10 aus. aufgefangen werden. So kann man sie beispielsweise

Der Zylinder 10 dreht sich mit einer solchen Ge- auf ein Bett aus feinzerteiltem inei tem Pulver, welches

schwindigkeit, daß das Einkapselungsmittel durch den Trockenvorgang unterstützt und eine Zusammen-

Zentrifugalkraft gegen seine Innenseite geschleudert ballung der Kügelchen verhindert, fallen. lassen,

wird (vgl. F i g. 3), von wo aus es durch öffnung 15 30 Geeignete Pulver sind beispielsweise Stärke, Tri-

in die Düsenkammer 16 gelangt, aus welcher es wieder- calciumphosphat, Knochenmehl u.a. Nach dem

um durch die öffnung 17 austritt, über· welche es Trocknen in üblicher Weise, z. B. an der Luft, läßt

einen Film bildet. sich das Produkt leicht von dem Pulver durch Sieben

Gleichzeitig mit der Zugabe des Verkapselungs- abtrennen.

mittels wird eine wäßrige Dispersion des Pharma- 35 Selbstverständlich sind auch andere ähnlich konzeutikums aus einer geeigneten Vorrichtung in das struierte Vorrichtungen zur Durchführung des erfinstationäre innere Rohr 18 (vgl. F i g. 3) eingeführt, dungsgemäßen Verfahrens brauchbar. In der Praxis welches gegen das Innere des Zylinders 10 und gegen erlaubt eine Vorrichtung mit mehreren Düsen eine das äußere Rohr 13 durch die Dichtung 19 isoliert höhere Produktionsgeschwindigkeit für die Mikroist. Die wäßrige Dispersion wandert nach unten, und 40 kapseln. Je größer die Geschwindigkeit des Zylinderzwar entweder unter der Einwirkung der Schwerkraft kopfes und je kleiner der Durchmesser der Düsenoder eines zusätzlich angelegten Druckes, in das öffnung 22 sind, desto kleiner werden die MikroRohr 20, welches in dem Hohlzylinder 10 befestigt kapseln. Bei einer bestimmten gegebenen Düsenist, öffnung haben die erzeugten Mikrokapseln alle gleiche

Die Zentrifugalkraft, die sich aus der Umdrehung 45 Größe. Der Ausdruck »Mikroverkapselung« ist nicht

des Zylinders ergibt, bewirkt, daß die wäßrige Disper- auf die Herstellung von Teilchen mit bestimmter

sion sich radial nach außen entlang des Rohres 20 Größe beschränkt; es lassen sich sowohl Produkte,

in die Düse 21 bewegt. die gröber sind als einem DIN-Prüfsieb mit ungefähr

Zwei Arten der Kapselbildung sind möglich. Im 130 Maschen/cm^a entspricht, als auch Produkte, die

ersten Fall wird die wäßrige Dispersion, nachdem sie 50 feiner sind, als einem DIN-Prüfsieb mit etwa 3600 Ma-

zentrifugal aus dem Rohi 20 in die Düse 21 und durch schen/cm² entspricht, herstellen. Für viele Anwen-

die öffnung 22 gedrängt worden ist, in einen konti- dungszwecke sind Teilchengrößen entsprechend DIN-

nuierlichen Strom oder Faden gegen den Film des Prüfsieben mit etwa 1200 bis 2600 Maschen/cm² am

Einkapselungsmittels, das die Düsenöffnung 17 he- besten geeignet.

deckt, geschleudert. Der Film wird infolgedessen 55 Erfindungsgemäß werden schützende kolloidale

durch die wäßrige Dispersion nach außen gedruckt Materialien wie hydrophile Polysaccharide oder

und bildet einen Tropfen oder ein Kügelchen, welches tierische Eiweißsubstanzen der wäßrigen Dispersion

von der öffnung 17 herabhängt. Dieser Tropfen bzw. aus dem mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikum

das Kügelchen enthält die wäßrige Dispersion des zugesetzt; sie sollen als Dispergiermittel wirken und

mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikums, 60 nach dem Kühlen der Kapseln die feste Matrix des

welches teilweise von dem Einkapselungsmittel um- Innenkernes darstellen. Beispiele sind aus PoIy-

geben ist. sacchariden und tierischem Eiweiß, Pflanzengummis,

Die Größe des Tropfens vergrößert sich mit der z. B. Akaziengummi, Tragacanthgummi, Maisschalen-Zeit infolge des Zustromes weiteren Materials durch gummi, wasserdispergierbaren Stärken, z. B. Amyldie öffnung 17. Sobald die kombinierte Wirkung seines 65 opectine, Dextrine oder Maltodextrine, Cellulose-Massengewichtes und der Beschleunigung infolge der produkten, wie Methylcellulose, Äthylcellulose, Hy-Zentrifugalkraft die festhaltenden Kräfte der Ober- droxyäthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose flächenspannung des Filmes, der die öffnung 17 be- und Carboxymethylcellulose.

Die mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutika können in Form wäßriger Suspension fester Teilchen oder in Form wäßriger Emulsionen, wenn .es sich um Flüssigkeiten, öle oder niedrigschmelzende Fest- stoffe handelt, eingesetzt werden. Andererseits ist es auch möglich, sie zunächst in einem geeigneten mit Wassei nicht mischbaren öl zu lösen und aus dieser Lösung die zum Einkapseln benötigten wäßrigen Emulsionen herzustellen.

Pharmazeutika, die zum Einkapseln geeignet sind, sind fettlösliche Vitamine, insbesondere die Vitamine A, D, E und Mischungen derselben, Amphetamin, Ephedrin, Theophyllin, Hydroxyzin, Oxyphen- · cyclimin, wasserunlösliche Salze und Derivate von · Antibiotika, wie Triacetyloleandomycin, a-Phenoxyalkylpenicilline, z. B. a-Phenoxymethylpenicillin und a-Phenoxyäthylpenicillin sowie Tetracycline, ζ. Β. Oxyteti aeyclin, o-Deoxy-o-a-methyl-S-oxytetracyclin und o-Deoxy-o-demethyl-o-methylen-S-oxytetracyclin.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es gegebenenfalls günstig sein, den wäßrigen Dispersionen der mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutika wasserlösliche Antioxydantien zuzusetzen; dies gilt insbesondere für die Fälle, in denen die Pharmazeutika gegen Sauerstoff empfindlich sind. Beispiele für solche Antioxydantien sind Natriumbisulfit, Natriumerythorbat und Mischungen dieser Substanzen. Den Gemischen können in vielen Fällen mit Erfolg auch synergistisch wirkende Substanzen, wie Zitronensäure oder Natriumzitrat, zügesetzt werden.

In manchen Fällen kann es günstig sein, PoIysaccharid-Befeuchtungsmittel sowohl der wäßrigen Dispersion aus dem mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikum als auch dem Einkapselungsmittel zuzusetzen. Solche Befeuchtungsmittel beschränken die Veränderungen des Feuchtigkeitsgehaltes innerhalb der Kapseln auf einen engen Bereich. Sie wirken darüber hinaus als Weichmacher und verhindern damit, daß die Kapseln zu brüchig oder zu fest werden und beim Tablettieren brechen.

Maiszuckerfeststoffe sowie Maissirup sind geeignete Befeuchtungsmittel.

Die Temperatur des Einkapselungsmittels aus wäßrigem Gelatinesol wird günstigerweise wenigstens 5 bis 10⁰C über dem Gelpunkt gehalten. Je dichter die Temperatur des Einkapselungsmittels beim Gelpunkt liegt, desto schneller verfestigt sich die äußere Haut der Kapsel nach dem Ausstoß aus der Apparatur. Durch diese rasche Verfestigung der Kapselhaut wird sichergestellt, daß nur geringe oder gar keine Diffusion oder Vermischung zwischen der wäßrigen Dispersion aus dem mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikum und dem Einkapselungsmittel eintritt.

55 Beispiel 1

Unter lebhaftem Rühren und Erhitzen auf 50° C werden 0,85 kg Gelatine und 0,66 kg Maiszuckerfeststoffe in 1,00 kg destilliertem Wasser gelöst.

Zu dieser heißen Lösung gibt man 0,088 kg einer innigen Mischung von Natriumzitrat, Natriumerythorbat und Natriumbisulfit (Verhältnis 5 :10:1) und dann noch 0,96 kg Vitamin-A-Palmitat mit 1,35 Millionen I. E./g. Das Vitamin-A-Palmitat wird mit Hilfe einer geeigneten Emulgiermethode in eine innige Dispersion feiner Tröpfchen umgewandelt, deren Durchmesser vorzugsweise 1 bis 10 Mikron beträgt. Diese wäßrige Dispersion von Vitamin-A-Palmitat wird dann in das innere stationäre Rohr 18 des rotierenden, zum Einkapseln benutzten Zentrifugalkopfes der weiter vorn beschriebenen Art eingeführt.

Das Einkapselungsmittel, welches eine Temperatur von 50 bis 60° C aufweist, wird gleichzeitig in das äußere stationäre Rohr 13 des Zentrifugal kopfes eingeführt. Dieses Einkapselungsmittel wird hergestellt indem man 0,43 kg Gelatine und 0,33 kg Maiszuckerfeststoffe der bereits genannten Art in 0,30 kg destilliertem Wasser von etwa 60° C unter lebhaftem Rühren auflöst.

Die Mikrokapseln, die in der Weise und mit Hilfe der Vorrichtung, wie weiter vorn ausführlich beschrieben, erzeugt werden, werden in Luft von Raumtemperatur geschleudert und fallen auf Stärkepulver. Nach Absieben der überschüssigen Stärke werden die Mikrokapseln an der Luft getrocknet.

Durch mikroskopische Untersuchung der Kapseln konnte eindeutig festgestellt werden, daß sie einen inneren Kern aufweisen, dei aus fein durch eine feste Matrix dispergiertem Vitamin-A-Palmitat besteht und φ-von einer festen äußeren Wand aus Gelatine umgeben ist. Die feste Matrix des Innenkernes besteht aus einem trockenen Gemisch der Gelatine und der Maiszuckerfeststoffe. Es konnte nur eine gelinge odei gar keine Diffusion des inneren Kernes in die äußere Wand der Kapsel festgestellt werden.

Beispiel 2

Eine wäßrige Emulsion aus Vitamin A wird in der gemäß Beispiel 1 beschriebenen Weise mit folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

0,72 kg Gelatine,

0,37 kg Maiszuckerfeststoffe,

0,004 kg einer innigen Mischung aus Natriumzitrat, Natriumerythorbat und Natriumbisulfit (5 :10:1),

0,44 kg Vitamin-A-Acetat, Gehalt 2,9 Millionen I. E./g.,

1,00 kg destilliertem Wasser.

Das Einkapselungsmittel wird mit folgenden Be- ,. standteilen in den angegebenen Mengen hergestellt: Vf¹

0,35 kg Gelatine,

0,18 kg Maiszuckerfeststoffe,

0,50 kg destilliertem Wasser.

Die Mikrokapseln werden unter den gleichen Bedingungen und mit derselben Vorrichtung hergestellt wie im Beispiel 1 angegeben.

B e i s pi el 3

Die wäßrige Emulsion aus Vitamin-A-Palmitat wird in der gemäß Beispiel 1 beschriebenen Weise mit folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

0,618 kg Gelatine,

0,24 kg Maiszuckerfeststoffe,

0,018 kg einer innigen Mischung aus Natriumzitrat, Natriumerythorbat und Natriumbisulfit (5:10:1),

0,720 kg Vitamin-A-Palmitat, Gehalt 1,5 Millionen I. E./g,

1,00 kg destilliertem Wasser.

Das Einkapselungsmittcl wird mit folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

0,31 kg Gelatine!

0,12 kg Maiszuckerfeststoffe,

0,50 kg destilliertem Wasser.

Die Mikrokapseln werden unter den gleichen Bedingungen und mit derselben Vorrichtung wie im Beispiel 1 angegeben hergestellt.

In derselben Weise wird ein gleicher Ansatz mit 2,7 g Vitamin D₂ hergestellt und eingekapselt, um ein Vitamin-Α- und -D-Produkt zu gewinnen.

Beispiel 4

Das Verfahren, die Bedingungen, Mengen und Bestandteile gemäß Beispiel 1 werden angewandt mit dei Ausnahme, daß 0,85 kg technisches Prolein Kolloid 4V durch 0,85 kg Gelatine zur Herstellung der wäßrigen Emulsion des Vitamin-A-Palmitats ersetzt werden.

B e i s ρ i e I 5

Die wäßrige Emulsion aus Vitamin-A-Palmitat wird in der gemäß Beispiel I beschriebenen Weise mit folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

0,80 kg Gelatine,
0,50 kg Maiszuckerfeststoffe,
0,20 kg Stärke-Phosphat 1230 (ein Monophosphat-Stärke-Ester),

0,004 kg einer innigen Mischung aus Natriumzitrat, Natriumerythorbat und Natriumbisulfit (5:10:1),
0,55 kg Vitamin-A-Palmitat,Gehalt 1,5 Millionen

I. E./g,

1,5 kg destilliertem Wasser.
Das Einkapselungsmittel wird genau wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

Beispiel 6

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird die wäßrige Emulsion des Vitamin-A-Palmitats mit folgenden Bestandteilen hergestellt:

1,0 kg Amiogum 688 (modifizierte, wachsartige, wasserdispcrgierbare Stärke),

0,50 kg Amiogum 1606 (eine vorgequollene,

wasserdispergierbare Stärke),
0,004 kg einer innigen Mischung aus Natriumzitrat, Natriumerythorbat und Natriumbisulfil (5 :10:1),

0,55 kg Vitamin-A-Palmitat, Gehalt 1,5 Millionen

I· E./g,
1,75 kg destilliertem Wasser.

Das Einkapselungsmittel wird wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

B e i s ρ i e 1 7

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird die wäßrige Emulsion aus Vitamin-A-Palmitat mit folgenden Mengenangaben hergestellt: 1 kg Amiogum 688,
0,50 kg Dextrin 1402,

0,004 kg einer innigen Mischung aus Natriumzitrat, Natriumerythorbat und NatriumbisullH (5:10: 1),

0,55kg Vilamin-A-Palmital.Gehaltl.SMillionen

35

40

2,0 kg destilliertem Wasser.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen Das Einkapselungsmittel wird wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

Beispiels

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird die wäßrige Emulsion aus Vitamin-A-Palmitat mit folgenden Mengenangaben hergestellt:

1,15 kg Akaziengummi,

0,30 kg Gelatine,

0,004 kg einer innigen Mischung aus Natrium-

zitrat, Natriumerythorbat und Natrium-

bisulfil (5:10:1),
0,55 kg Vitamin-A-PaImitat,Gehaltl,5Millionen

I. E./g,
2,0 kg destilliertem Wasser.

Das Einkapselungsmittel wird wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

B e i s ρ i e 1 9

Das Verfahi en gemäß Beispiel 3 wird wiederholt, man ersetzt jedoch 0,72 kg des Vitamin-A-Palmitats durch 0,46 kg dl-«-Tocopherylacetat. Dieser Ansatz konnte mit demselben Erfolg zu Kapseln verarbeitet werden.

Beispiel 10

Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine wäßrige Suspension hergestellt:

0,66 kg Gelatine,

0,24 kg Maiszuckerfeststoffe,

0,68 kg ft-Phenoxyäthylpenicillin, Dibenzyl-

äthylendiaminsalz,
1,00 kg destilliertem Wasser.-

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde das Penicillinsalz in der wäßrigen Gelatine-Zucker-Lösung bei 55°C suspendiert. Man verwandte Einkapselungsmittel gemäß Beispiel 3; die Herstellung von Mikrokapseln mit der voistehend beschriebenen wäßrigen Suspension und das Trocknen derselben wurde wie im Beispiel 1 angegeben vorgenommen.

Jn den vorstehenden Verfahren ist ein gasförmiges Medium (Luft) als Kühlmittel für die Kapseln benutzt worden. Selbstverständlich ist es auch möglich, ein flüssiges Medium, dessen Temperatur unterhalb des Gelierungspunktes des Gelatinesols liegt, mit gleichem Erfolg zu verwenden.

Im letzteren Fall läßt man die öffnung 17 in ein kaltes, flüssiges Medium eintauchen, in welches die Kapseln ausgestoßen werden. Es ist auch möglich, an Stelle der treibenden Zentrifugalkraft für den raschen Ausstoß der Kapseln im Gleichstrom fließende Flüssigkeiten zu verwenden, die eine vergleichbare Ausstoßgeschwindigkeit zu ergeben vermögen und die gleichzeitig als Kühlmittel zum Härten der Kapseln dienen.

Bei den in den Beispielen 6 und 7 angefühlten Ausgangsprodukten handelt es sich um folgende am Anmeldetag vorliegender Anmeldung bekannten Handelsprodukte.

■ Amiogumm 688 eine modifizierte, wachsartige,

wasserdispci gierbare Stärke,
Amiogumm 1606 modifizierte, wachsattigc

wasscrdispcrgicrbarc Stärke,
Dextrin 1402 Dextrin.
_. 309 611/395

Claims

I 2 weise auf diesen Film fallen, Jeder Tropfen wild von Patentansprüche: dem Film eingekapselt und fällt frei aus der Vorrich tung unter der Einwirkung der Schwerkraft, unter-

1. Verfahren zum Einkapseln wäßriger Disper- stützt duich einen leichten pneumatischen Druck nach sionen von mit Wasser nicht mischbaren Arznei- 5 unten.

mitteln mittels zentralen Schleuderns in ein film- Diese Methoden des »fallenden Tropfens« weisen

bildendes Medium, dadurch gekenn- gewisse Nachteile auf. Die Oberflächenspannung und

zeichnet, daß man Tropfen einer wäßrigen die Viskosität des Einkapselungsmittels und des Füll-

Dispersion des Arzneimittels in einem Schutz- mateiials setzen eine Grenze für den Durchmesser

kolloid eines pharmazeutisch verträglichen hydro- ίο der konzentrischen Rohre, die verwendet werden

. philen Polysaccharids oder tierischen Proteins können, und damit für den Durchmesser der Kapseln,

' durch einen kontinuierlichen frei tragenden Film die hergestellt werden können. So hat sich gezeigt,

eines warmen wäßrigen Gelatinesols schleudert daß das Verfahren zur Herstellung von Kapseln mit

und die entstandenen gelatineüberzogenen Einzel- einem Durchmesser von weniger als Ve" (0>32 cm)

tröpfchen vor der Diffusion der Dispersion in den 15 nicht geeignet ist. Sind kleinere Kapseln herzustellen,

Gelatineübeizug unter den Gelierpunkt des GeIa- so nimmt die Produktionsgeschwindigkeit erheblich

tineüberzugs abkühlt und die abgekühlten Tropf- ab. Außerdem können keine Füllmaterialien verwandt

chen in an sich bekannter Weise trocknet. werden, die das Einkapselungsmittel in nennenswertem

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- Ausmaß angreifen oder löslich machen. Bisher ist aber kennzeichnet, daß man der das Pharmazeutikum 20 kein Verfahren bekanntgeworden, welches das Ein- und das Einkapselungsmittel enthaltenden wäßri- kapseln von wäßrigen Emulsionen von mit Wasser gen Dispersion ein Polysaccharid als Befeuchtungs- nicht mischbaren Pharmazeutika in Gelatinekapseln mittel zusetzt. ermöglicht.

Der Erfindungsgedanke löst die gestellte Aufgabe

25 unter Verwendung des Gedankens, Tröpfchen der

Dispersionen zu bilden, die gegen einen kontinuier-

Die Erfindung betrifft ein Verfahien zum Einkapseln liehen Film des warmen, wäßrigen Gelatinesols gewäßriger Dispersionen von mit Wasser nicht misch- schleudert werden und dabei die entstehenden überbaren Arzneimitteln mittels zentralen Schleuderns zogenen Tröpfchen unter den Gelierpunkt des Gelatinein ein filmbildendes Medium. Es besteht darin, daß 30 Überzugs abgekühlt werden. Die Tröpfchenbildung ist man Tiopfen einer wäßrigen Dispersion des Arznei- bekannt, auch hat man schon Arbeitsgut unter Einmittels in einem Schutzkolloid eines pharmazeutisch fluß von Zentrifugalkraft in ein Härtungsbad geschleuverträglichen hydrophilen Polysaccharids oder tieri- dert. Jedoch war es erst der Gedanke, dafür zu sorgen, sehen Proteins durch einen kontinuierlichen frei daß die entstandenen gelatineüberzogenen Einzeltragenden Film eines warmen wäßrigen Gelatinesols 35 tröpfchen dabei unter den Gelierpunkt abgekühlt schleudert und die entstandenen gelatineüberzogenen werden, bevor eine Diffusion in den Gelatinefilm Einzeltröpfchen vor der Diffusion der Dispersion in erfolgt. Man erhält so hervorragend geeignete einden Gelatineüberzug unter den Gelierpunkt des gekapselte Dispersionen von mit Wasser nicht misch-Gelatineüberzugs abkühlt und die abgekühlten Tiöpf- baien Arzneimitteln,
chen in an sich bekannter Weise trocknet. 40 Mit der Erfindung lassen sich trockene, mit einem

In den letzten Jahren hat das Einkapseln, insbe- geeigneten Pharmazeutikum gefüllte Kapseln herstellen, sondere das Mikroeinkapseln verschiedener Sub- die nach der Einnahme und Zerstörung der äußeren stanzen, erhebliche technische Bedeutung erlangt. Wand im Verdauungstrakt das Pharmazeutikum in Die Hauptaufmerksamkeit richtet sich dabei auf die feindispergierter Form freigeben, das dann leicht im Herstellung von Mikrokapseln mit Durchmessern 45 Verdauungstrakt reemulgiert werden kann.
zwischen 20 und 400 Mikron. Die überzogenen Tröpfchen nehmen infolge der auf

Bisher hat man für die Einkapselung Methoden sie einwirkenden Oberflächenspannungskräfte eine wie die Koazervation oder Polymerisation angewandt. kugelförmige Gestalt an. Das Abkühlen der über-Bei einer andeien Einkapselungsmethode werden zwei zogenen Tröpfchen kann erreicht werden, indem man vertikale konzentrische Rohre verwendet, von welchen 50 sie in einen Luftstrom schleudert oder in ein Kühlbad das äußere Rohr das flüssige Einkapselungsmittel fallen läßt, das eine geeignete Flüssigkeit enthält, und das innere Rohr das Füllmaterial enthält. Beide die mit der äußeren Wand der Kapsel nicht mischbar Flüssigkeiten läßt man gleichzeitig von den offenen ist. »Kontinuieilicher freitragender Film« bedeutet Enden der Rohie unter dem Einfluß der Schwerkraft den Teil eines Filmes, der eine Düsenöffnung überzieht, und des hydrostatischen Kopfdruckes herabfließen. 55 Die abgekühlten Tröpfchen werden anschließend Bei einer Ausführungsform dieser Methode werden getrocknet, und man erhält Kapseln, von denen jede Tröpfchen des Füllmaterials nach dem Erieichen einen Kern aus dem mit Wasser nicht mischbaren des Endes des inneren konzentrischen Rohres voll- Pharmazeutikum, welches fein durch eine feste Matrix ständig von dem Einkapselungsmittel, das aus dem aus hydrophilem Polysaccharid oder tierischem Eiweiß äußeren konzentrischen Rohr ausfließt, umgeben; die 60 dispergiert ist, aufweist, der von einer äußeren Gelatineauf diese Weise entstandenen Kapseln fallen in ein wand umgeben ist.
Härtungsbad. Das Verfahren gemäß der Erfindung ist besonders

Bei einer weiteren Ausführungsform ist die Vor- für die Verkapselung von wäßrigen Emulsionen in richtung so konstruiert, daß das äußere konzentrische festen Gelatinekapseln geeignet. Im wesentlichen wird Rohr, welches das Einkapselungsmittel enthält, länger 65 zunächst ein wäßriges Medium durch ein anderes ist als das innere konzentrische Rohr. Das Einkapse- eingekapselt. Die Verkapselungstechnik gemäß der lungsmittel bildet einen Film über die öffnung des Erfindung ergibt eine hohe Geschwindigkeit der äußeien Rohres. Das Füllmaterial läßt man tropfen- Kapselbildung bei gleichzeitiger rascher Gelierung