DE1617737A1 - Verfahren zum Einkapseln von waessrigen Dispersionen - Google Patents

Description

■Verfahren zum Einkapseln von wäßrigen Dispersionen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Einkapseln von wäßrigen Dispersionen, die aus mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutika bestehen, in gequollenen, hydrophilen, kolloidalen Materialien.

In den Figuren 1 bis 5 ist eine Vorrichtung dargestellt, die dazu benutzt werden kann, das Einkapseln derartiger wäßriger Dispersionen von Pharmazeutika gemäß vorliegender Erfindung durchzuführer

Figur 1 ist eine Seitenansicht einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen ;■ Vorrichtung wobei iDeile derselben weggeschnitten sind, im das Innere der Vorrichtung zu zeigen. Figur 2 ist eine Draufsicht auf did in Figur 1 gezeigte Ausführungsform. In Figur 3 ist in vergrößertem Maßstab ein Teil des Inneren des Zylinders 10 dargestellt, so daß man die einzelnen 'feile genauer erkennen kann.

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In den letzten Jahren hat das Einkapseln, insbesondere das Mikroeinkapseln verschiedener Substanzen große Aufmerksamkeit erfahren; die für diese Arbeitsmethode notwendigen Verfahren haben erhebliche technische Bedeutung erlangt. Obwohl an sich Kapseln verschiedener Größe hergestellt werden, richtet sich die Hauptaufmerksamkeit auf die Herstellung von Mikrokapseln mit Durchmessern zwischen 20 und. 400 Mikron. Durch das Verfahren des Einkapseins ergeben sich viele wesentliche, industrielle Vorteile, so z.ti. bei der Lagerung und Handhabung flüchtiger Flüssigkeiten ohne Gefahr der Verdampfung sowie bei der Handhabung und Lagerung von gefährlichen und toxischen, flüssigen Materialien wie Herbiciden, Pesticiden, Insekticiden und .leicht entf^lmmbaren Brennstoffen. Durch das Einkapseln kann erreicht werden, daß derartige flüssigkeiten wie feste Stoffe gehandhäbt werden können.

Weitere Substanzen, die mit besonderem Vorteil eingekapselt werden können, sind: Aromen, Parfüme, Tinten, Farbstoffe, Medikamente sowie andere biologisch wichtige Produkte. Das Einkapseln stellt auch eine wirksame Methode zum Maskieren bzw. Verbergen des Geschmacks und des Geruchs schlecht schmeckender bzw. schlecht riechender Drogen und Medikamente dar. Bei den meisten Substanzen, die bisher eingekapselt worden sind, handelte es sich ertweder um mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeiten oder Öle oder Lösungen dieser Substanzen in geeigneten mit Wasser nicht mischbaren ulen.

Bisher hat man für die Durchführung der Einkapselung Methoden wie die Koazervation oder Polymerisation angewandt. Bei einer anderen vorgeschlagenen Einkapselungsmettode werden zwei vertikale konzentrische Rohre verwendet, von welchen das äußere Rohr das flüssige Einkapselungsmittel und das innere Rohr das Füllmaterial enthält. Diese beiden Flüssigkeiten läßt man gleichzeitigvon den offenen Enden der Rohre unter dem Einfluß der Schwerkraft und des hydrostatischen Kopfdruckes herabfließen. Tn einer Ausführungsform dieser Methode werden Tröpfchen des Füllmateriales nach dem Erreichen des Endes des inneren konzentrischen Rohres vollständig von dem Einkapselungsmittel, das¹ aus dem äußeren konzentrischen Rohr ausfließt,umgeben; die' auf diese Weise entstandenen Kapseln fallen in ein Hartungsbad. ·^Λ-^:

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Gemäß einer weiteren Äusführungsform ist die Vorrichtung so konstx'uiert, daß, das äußere konzentrische Rohr, welches das Einkapselungsmlttel enthält, langer ist als das innere "konzentrische Rohr. Das Jäinlcapsel-ungsoiittel bildet einen 2¹IIm über die Öffnung des äußeren Rohres; das füllmaterial läßt man tropfenweise auf diesen Mim fallen. Jeder Tropfen wird von dem Eilm.eingekapselt

und fällt frei aus der Vorrichtung unter der Einwirkung der Schwerkraft und unterstützt durch einen leichten pneumatischen Druck nach unten. ^; ;".- >" .;

Obwohl diese Methoden des ."fallenden' !Tropfens" eii?wirksames Mittel zum Einkapseln darstellen* -weisen sie gewisse Nachteile auf. Die Oberflächenspannung und die. Viskosität des Einkapselungsmittels und des Eüllmateriales setzen eine'Grenze für den Durchmesser der konzentrischen Rohre, die verwendet werden können, und damit für den Durchmesser der Kapseln, die hergestellt werden können. So hat sich gezeigt, daß das Verfahren zur Herstellung von Kapseln mit einem Durchmesser von weniger als 1/8" (0,32 cm) nicht geeignet ist. Werden kleinere Kapseln hergestellt, so nimmt die Produkt iansgeschwindigkeit erheblich ab, so daß die Herstellung solcher Kapseln in größerer Zahl unpraktisch ist. Es ist außerdem -* ' wie bereits gesagt - zu beachten, daß keine l'üllmaterialien verwandt werden können, die das Einkapselungsmittel in nennenswertem · Ausmaß angreifen oder löslich machen, ⁷ .

Bisher ist kein Verfahren -bekannt geworden, welches das Einkapseln von wäßrigen Emulsionen von "mit Wasser nicht misehbaren Pharmazeutika in Gelatinekapsein ermöglicht.

Das Einkapseln wäßriger Emulsionen mit Hilfe der Methode des "fallenden Tropfens" ist zwar bereits vorgeschlagen worden; bei dieser vorgeschlagenen Methode wird aber ein chemisches Verfahren zur Erzeugung der äußeren zur Einkapselung dienenden Haut benutzt.

Die Verabreichung pharmazeutischer Dosierungsformen, in welchen das Pharmazeutikum als wäßrige Emulsion zugänglich gemacht oder in eine wäßrige Emulsion umgewandelt werden kann, hat große medizinische Vorteile. Ifiegt das Pharmazeutikum in einer solchen emul-

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. SAD OBiQlNAL

gierten oder fein. dispergierten Form vor, so wird es leichter vom · Organismus absorbiert. So ist es "beispielsweise bekannt, daß Vitamin A und dessen Derivate biologisch, leichter verfügbar sind, wenn sie entweder in Form von wäßrigen Dispersionen mit Mikroteilchen oder in emulgierter Form vorliegen. In solchen !Formen wird Vitamin A raschen/vom Verdauungstrakt absorbiert.

Viele Pharmazeutika, insbesondere Vitamine, sind aber gegen Luft und Feuchtigkeit chemisch empfindlich und müssen entsprechend geschützt werden. Ein geeignetes Mittel zum Schutz ist beispielsweise das Einkapseln in geeigneten einnehmbaren schützenden Materialien wie Gelatine.

Die Erfindung betrifft demgegenüber ein Verfahren zum Einkapseln von wäßrigen Emulsionen von mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutika, insbesondere ein Verfahren zur Mikroverkapselung von wäßrigen Emulsionen von mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutika in Gelatineüberzügen.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung lassen sich trockne, mit einem geeigneten Pharmazeutikum gefüllte Kapseln herstellen, die nach der Einnahme und Zerstörung der äußeren Wand im Verdauungstrakt das Pharmazeutikum in fein dispergierter Form freigeben, das dann leicht im.Verdauungstrakt reemulgiert werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Einkapseln von wäßrigen Dispersionen, die im wesentlichen aus mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutika bestehen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst die wäßrige Dispersion aus einem Pharmazeutikum in einem kolloidalen Sol eines pharmazeutisch annehmbaren, hydrophilen Polysaccharides oder tierischen Proteins herstellt, durch Zentrifugalkraft kleinen Portionen der so hergestellten wäßrigen Dispersion vollständig durch einen kontinuierlichen freitragenden Film aus warmem wäßrigen Gelatinesol schleudert und die so entstandenen einzelnen Gelatine-überzogenen Tröpfchen so schnell unter den Gelierungspunkt des Gelatineüberzuge& abkühlt, daß eine nennens werte Diffusion der Dispersion in den Überzug nicht eintreten kann.

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Die überzogenen Tröpfchen nehmen infolge der auf sie einwirkenden Oberflächenspannungskräfte eine kugelförmige Gestalt an. Das Abkühlen der überzogenen Tröpfchen kann erreicht werden, indem man sie in einem Luftstrom schleudert oder in ein Kühlbad fallen läßt, das eine geeignete Flüssigkeit enthält, die mit der äußeren-Wand der Kapsel nicht mischbar ist. · ■""■■-

Der Ausdruck "kontinuierlicher freitragender Mim", der im vorliegenden Zusammenhang verwendet wird, bedeutet den Teil eines Filmes, der eine Düsenöffnung überzieht, Dieser Tatbestand geht aus der folgenden Beschreibung und aus den Zeichnungen noch deutlicher hervor. -■■;-.-

Die abgekühlten Tröpfchen können anschließend getrocknet werden, so daß man Kapseln erhält, von denen jede einen Kern aus dem mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikum, welches fein durch eine feste Matrix aus hydrophilem Poljsaccharid oder tierischem Eiweiß dispergiert ist, aufweist, der von einer äußeren Gelatinewand umgeben ist. ' .

Der überraschende Erfolg, der mit Hilfe der Erfindung erzielt werden, kann, beruht auf der Verfestigung der äußeren Gelatinewand, bevor eine nennenswerte Diffusion oder gegenseitige Löslichmaehung zwischen dem wäßrigen Verkapselungsmittel und der inneren wäßrigen Dispersion des mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikums eintreten kann. Es muß mit aller Deutlichkeit hervorgehoben werden, daß die Bildung"d'ejr äußeren gehärteten undurchlässigen Wand auf einer physikalischqä³Mderung des Zustand es des Verkapselüngsiaittels von einem kollöldjäfen Sol zu einem kolloidalen Gel beruht* ^rDiese Art ■ der Bildung der äußeren Wand steht in scharfem Gegensatz zu der Bildung bei den bisher vorgeschlagenen Verfahren, bei'Welchen'die Verkapselung einer wäßrigen Dispersion durch einen chemischen Vorgang, der die Härtung der äußeren Kapselwand bewirkt, erreichtwurde Solche chemisch gehärteten Kapseln sind für viele pharmazeutieche Anwendungsformen ungeeignet, z.B. für' orale Anwendungsformen, bei^ir welchen es auf eine rasche Absorption und Verfügbarkeit des Medi'—'' kamentes im Verdauüngstrakt ankommt. · / ^; . ^:*^"^

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Das Zentrifugal-Verkapselungsverfahren gemäß der Erfindung ist in idealer Weise für die Verkapselung von wäßrigen Emulsionen Ia . festen Gelatinekapseln geeignet. Im wesentlichen wird zunächst ein wäßriges Medium durch ein anderes eingekapselt. Die Zentrifugal' Verkapselungstechnik gemäß der Erfindung ergibt eine hohe Geschwindigkeit der Kapselbildung "bei gleichzeitiger rascher Gelierung der äußeren Haut, so daß vermieden wird, daß zwischen den beiden anfänglich vorhandenen wäßrigen Medien eine nennenswerte Vermischung oder gegenseitige Lösung eintritt. Bei einem "Versuch, kapseln der hier beschriebenen Art mit Hilfe der Schwerkraftmethode bzw. Methode des "fallenden Tropfens" herzustellen, würden sich wie man. leicht erkennt,- Schwierigkeiten ergeben. Bei dieser letzt· genannten Methode würde ein 3Jropfen einer wäßrigen Dispersion aus einem mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikum unter der Einwirkung der Schwerkraft gegen einen EiIi aus warmem, wäßrigen GeIatinesol schlagen, so daß der Film den Tropfen einkapselt. Die so entstandene Kapsel würde dann unter der Einwirkung der Schwerkraft durch luft oder ein anderes geeignetes Kühlmedium fallen, so daß sich die äußere Gelatineschicht verfestigt. Die längere Zeitspanne, die zur Bildung und Abkühlung der Kapsel bei der Methode des "fallenden Tropfens" notwendig ist (verglichen mit der erfind ungsgemäß en Methode)würde jedoch zu einer erheblichen Diffusion und gegenseitigen Vermischung zwischen dem Verkapselungsmittel und der wäßrigen Dispersion des mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikums führen.

Obwohl die Bedeutung aller Faktoren, die den Eifclg der Zentrifugal Verkapselung bedingen, nicht völlig erklärt werden kann, muß angenommen werden, daß die geringe Teilchengröße und die hohe Geschwindigkeit, mit welcher die Teilchen von dem Verkapselungskopf abgeschleudert werden, eine wesentliche Rolle bei dem überraschenden Erfolg äes erfindungsgemäßen Verfahrens spielen.

Die.geringe Teilchengröße und die hohe Geschwindigkeit beim Abschleudern bedingen vermutlich eine hohe Abkühlungsgeschwindigkeit der Kapseln, so daß sich eine rasche Verfestigung des Verkapse-.lungsmittels..ergibt. InfoAgedefsen bleibt gar nicht genug Zeit, daß zwischen den beiden wäßrigen Dispersionen, d.h. dem mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikum und dem Verkapselungsmittel, eine

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Vermischung" oder Diffusion eintreten kann.

Zur weiteren lürläuterung des erfinäungsgemäßen Verfahrens wird nachstehend eine t./jpische Vorrichtung "beschrieben, die zur Durchführung deserfindungsgemäßen Verfahrens dienen kann* ■

in der Zeichnung erkennt inan insbesondere in den figuren 1 und 3 einen Mohlzjlinder 10, der eine Deckelplatte 25 aufweist und an der Z,> linderwelle 11 befestigt ist, die wiederum, eine Treibriemenrolle12 trägt. '_- ^: ".".'

Per ä/linder kann infolgedessen mit Hilfe eines Motors mit veränderlicher Geschwindigkeit (nicht gezeigt) durch eine Verbindung über die iDreibriemenrolle 12 angetrieben werden. ■'■'"-.

In '.Figur 3 erkennt man, daß das wäßrige Gelatines öl, welches nachstehend als iSinkapselungsmittel oder Verkapselungsmittel bezeichnet wird, aus einer geeigneten forrichtung in das äußere stationäre Rohr 13 eihgefiihrt wird, welches gegen die Decfcelplatte 23 durch " die umlaufende Dichtung 24 isoliert ist. Das VerkapsÖlungsmittel, welches soweit erwärmt worden ist, daß seine" temperatur über dem (relpunirc liegt, läßt man entweder unter der Einwirkung, der Sehweritraft oder unter der- Einwirkung'ein es von außen angelegten Druckes durch das Hohr 13 nach unten fließen; das iiinlcapselungsmittel tritt durch uffnung 14- in den Zylinder 10 aus. ^;

DerZylinder 10 dreht sich mit einer solchen Geschwindigkeit, daß das Einkapselungsmittel durch Zentrifugalkraft gegen seine Innenseite geschleudert wird (vgl. Jig. 3), von wo aus es durch Öffnung 15 in die "Düsenkämmer t6 gelangt, aus "welcher es wiederum durch die Öffnung iTauBrtritt, über welche es einen IiIm bild et. V '--:}" ' ·■ "

Gleichzeitig mit der Zugabe des Verkapselungsmittels wird eine wäßrige Dispersion des·Pharmazeutikums aus einer geeigneten Vbrrictitmig in das stationäre innere Rohr 18 (vl^. Fig; 3) eingeführt, welches gegen^;das Innere des Zylinders 10 und gegen das äußere Rohr 13 durch die Dichtung19 isoliertist. Die wäßrige Dispersion wandert - nach;untenj^und■-zwar entweder .unter·' der Einwirkung·'der Schwer-

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kraft oder eines zusätzlich, angelegten Druckes, in das Rohr 20, welo-h.es in dem Hohlzylinder 10 "befestigt ist. -."·"'

Die Zentrifugalkraft, die sich, "aus der Umdrehung des Zylinders ergibt, "bewirkt, daß die wäßrige Dispersion sich radial nach außen entlang des Rohres 20 in die Düse 21 "bewegt.

Zwei Arten der Kapselbildung .sind- möglich. Im ersten EaIl wird die wäßrige Dispers ion, nach dem sie zentrifugal aus dem Rohr 20 in die Düse 21 und durch die Öffnung 22 gedrängt worden ist, in einen kontinuierlichen Strom oder Faden gegen den Film des Einkapselungsmittels, das die Düsenöffnung 17 "bedeckt, geschleudert. Der Film wird infolgedessen durch die wäßrige Dispersion nach außen gedruckt und "bildet einen Tropfen oder" ein Kügelchen, welches von der öffnung 17 herabhängt. Dieser Tropfen bzw. das Kügelchen enthält die wäßrige Dispersion des mit Wasser nicht · mischbaren Pharmazeutikums, welches teilweise von dem Einkapselur^ mittel umgeben ist.

Die Größe des Tropfens vergrößert sich mit der Zeit infolge des Zustromes weiteren Materiales^urch die Öffnung 17. Sobald die kombinierte Wirkung seifies Mkssengewichtes und der Beschleunigung infolge der Zentrifugalkraft die festhaltenden Kräfte der Oberflächenspannung des Filmes, der die öffnung 17 bedel^ct, überschreitet, wird der Tropfen von der Öffnung abgeschleudert; er ist dann vollständig von dem Einkapselungsmittel umgehen; der Trog fen bzw. das Kügelchen wird von dem sich drehenden Zylinder abgeschleudert.

Im anderen Fall wird ein Tropfen' der wäßrigen Dispersion durch die Zentrifugalkraft von der inneren DüsenÖffnung 22 freigegeben und durch den einkapselnden Film, der sich über die äiißere DüsenÖffnung 17 spannt, geschleudert, so daß ^der Tropfen vollständig von dem Yerkapselungsmittel eingeschlossen wird. Über die DüsenÖffnung 17 bildet sieh anschließend ein neuer Film, worauf sich der Vorgang wiederholt.

Unabhängig von·der vorstehend beschriebenen Art der Bildung nimmt der aus der DüsenÖffnung 17 ausgetretene Tropfen unter der Einwirkung der Oberflächenspannung nahezu kugelförmige Gestalt an 209811/1639 _₉_

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- und kühlt■ "sich schnell unter die Gelierungstemperatur bzw. den Gel-* punkt der äußeren Umhüllung aus wäßrigem öelatinesolala,. und zwar "bevor eine Diffusion zwischen der inneren wäßrigen Dispersion des · Pharmazeutikums und dei'äußeren Umhüllungstattfindenkann.

Die Gelatinekapseln können in "beliebiger Weise aufgefangen werden. So kann man sie beispielsweise auf ein Bett aus fein zerteiltem inerten Pulver, welches den Traekenvorgang unterstützt und eine Zusammenballung der Kügelchen verhindert, fallen lassen. Geeignete Pulver sind beispielsweise Stärke, !Dicalciumphosphat, Knochenmehl' u.a. lach dem Trocknen in üblicher Weise, z.B. an der Luft, läßt · sich das Produkt leicht von dem Pulver- durch Sieben abtrennen.

Bs liegt für den !Fachmann auf der Hand, daß auch andere ähnlich kon· struierte Vorrichturigen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens brauchbar sind. In der Praxis erlaubt eine Vorrichtung mit mehreren Düsen eine höhere Produktionsgeschwindigkeit für die Mikrokapseln. Je größer die Geschwindigkeit des Zylinderkopfes und je kleiner der Durehmesser der Düsenöffnung 22 sind, desto kleiner werden die Mikrokapseln. Bei einer bestimmten gegebenen Düsenöffnui^ haben die erzeugten Mikrokapseln alle gleiche Größe. Der Ausdruck "Mikroverkapselung", der im vorliegenden Zusammenhang gebraucht wird, ist nicht auf die Herstellung von Teilchen mit bestimmter Größe beschränkt; es lassen sich sowohl-Produkte, die gröber sind als einem Din-Prüfsieb mit ungefähr 130 Maschen/cm entspricht, als auch Produkte, die feiner sind als einem DIF-Prüfsieb mit etwa 3600 Maschen/cm entspricht, herstellen. Pur viele Anwendungszwecke sind Teilchengrößen entsprechend DIN-Prüfsieben mit etwa 1200 bis

2600 Maschen/cm am besten geeignet. "

.Es können auck andere.Materialien als Gelatine als Einkapselungsmittel verwendet werden. Beispielsweise kann man auch verschiedene wasserlöslich^ niedrig schmelzende Polyäthylenglykole verwenden. Viele dieser {-Substanzen sind unter der H^a,delsbezeichnung "Garbowachs" von der !irma Carbide & Garbon Chemicals Company, New York erhältlich* öarbowaehse 4000, 6000 und 20.000 können in erhitztem, geschmolzenen- Zustand verwendet werden; nach dem "Einkapselungavor- ;gaiig lassen sich .die Kapseln wie im Falle der Verwendung von GeIa-

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tinesol leicht abkühlen, wobei die äußere Haut sich, verfestigt. Die Wassermenge im Innenkern ist unzureichend, um die äußere Haut aufzulösen; darüber hinaus wird das Wasser im Inhenkern durch Trocknen schließlich noch entfernt. Die Polyäthylenglykole zeichnen sichaußei dem durch den Vorteil aus, daß sie für eßbare Produkte verwendbar sind.

Erfindungsgemäß werden schützende kolloidale Materialien wie hydrophile Polysaccharide oder tierische Eiweißsubstanzen der wäßrigen Dispersion aus dem mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikum zugesetzt} sie sollen als Dispergiermittel wirken und nach dem Kühlen der KapselnVxeste Matrix des Innenkernes darstellen. Beispiele für hydrophile Polysaccharide und Tierproteine, die verwendbar sind, sind: "low bloom"-Gelatine, technisches Protein-Kolloid (IPC), welches von der Firma Swift and Company, Chicago, Illinois, auf den Markt gebracht wird; Pflanzengummen, z.B.Akaziengummi, Tragacanthgummi, Maisschalengummi usw.; wasserdispergierbare Stärken z.B. Amylopectine die von der American Maize-Products Company, Few York, unter der Handelsbezeichnung "Amiogums" vertrieben werden; Dextrine oder Maltodextrine, Celluloseprodukte wie Methylcellulose, Athylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose.

Die mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutika können in Form wäßriger Suspension fester Teilchen oder in Form wäßriger Emulsionen, wenn es sich um Flüssigkeiten, Öle oder niedrig schmelzende Feststoffe handelt, eingesetzt werden. Andererseits ist es auch möglich, sie zunächst in einem geeigneten mit Wasser nicht mischbaren Ul zu lösen und aus dieser Lösung die zum Einkapseln benötigten wäßrigen Emulsionen herzustellen.

Pharmazeutika, die zum Einkapseln eignan, sind fettlösliche -Vitamine, insbesondere die Vitamine A,D, E und Mischungen derselben, Amphetamir. Ephedrin, Theophyllin, Hydroxyzin, Oxyphencyclimin, wasserunlösliche Salze und Derivate von Antibiotika wie Triacetyloleandomycin, a-Phenoxyalky!penicilline, z.B. oc-Phenoxymethy!penicillin und a-Phenoxyäthy!penicillin sowie Tetracycline, z.B. Oxytetracyclin, 6-Deoxy- ~6-a-meftiyl-5-oxytetracyclin und 6-Deoxy~6-demettayl-6-methylen-5"-o.xytetracyclin.

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i α er Durchführung des erfinäungsgemäßen Verfahrens kann es ggfs günstig sein, den wäßrigen Dispersionen der mit Wässer nicht .misch' baren Pharmazeutikä wässerlösliche Antioxidantien äuätis et ζ en; dies gilt insbesondere für die MlIe, in denen die PharmazeutilEa gegen Sauerstoff empfindlich, sind. Beispiele für solche Antioxidantien sind liatriumbisulfit, iiatrinmerjthorhat und Mischungen dieser Substanzen. Den Gemischen können in vielen Pallen mit Srfolg auch syn· ergistisch wirkende Substanzen wie 'Zitronensäure öder ITatriumzitrai zugesetzt werden. ."■ ν . _; --■

In manchen fällen kann es günstig sein, Polysaceharid-Befeucb.tungS' mittel sowohl der wäßrigen Dispersion aus dem mit Masser nicht mischbaren Pharmazeutik^um als auch dem Einkapselungsmittel zuzusetzen. Solciie Befeuchtungsmittel besch.ränlcen die Yeränderungen des Jfeuchtigkeitsgelialtes innerlialb der Kapseln axtf einen engen Bereich* Sie wirken darüber Hinaus als Weichmacher und verhindern damit, daß die Kapseln zu brüchig oder zu fest werden und beim i'abejlttieren brechen. . ;■ - ν ^:

Maiszuckerfeststoffe, z.B. das von der Ji'irma Hubinger öompany, Iov/a hergestellte und unter der Handelsbezeichnung "pri-Sweet" auf den Markt gebracht Produkt sowie teissyrup sind geeignete -Befeuchtungsmittel. = _: :/

Die temperatur des Einkapseltaigsmittels aus xväßrigem Gelatinesol wird günstigerv/eise wenigstens 5 bis 1O⁰O üüer dem Gelpunkt gehalten.. Je dichter die Temperatur^ des Einlcapselungsmittels beim GeI-punlct liegt,, desto schneller verfestigt sieh die äußere Haut der Xapsel nach dem Ausstoß aus der Apparatur. Durch diese rasche Verfestigung der Eapselhaut wird sichergestellt» daß nur geringe oder gar keine Diffusion oder Vermischung zwischen der wäßrigen ■ Dispersion aus dem mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikum und dem Einkapselungsmittel eintritt. . ν :^:

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Beispiel 1 ■

Unter lebhaftem Rühren und Erhitzen auf 5O⁰G werden 0,85 kg (low (45) bloom^ll-.Gelatine und 0,66 kg Maiszuckerfeststoffe ("DRI-SWEET" der Firma Hubinger Go., Iowa) in 1,00 kg destilliertem • Wasser gelöst.

Zu dieser heißen Lösung gibt man 0,088 kg einer innigen Mischung von Natriumnitrat,: Natriumerythorbat und Natriumbisulfit (Verhältnis-5:10:1) und dann noch 0,96 kg Vitamin A-Palmitat mit 1,35 Millionen I.E./g. Das Vitamin A-Palmitat wird mit Hilfe einer geeigneten Emulgiermethode in eine innige^ Dispersion feiner Tröpfchen umgewandelt, deren Durchmesser vorzugsweise 1 bis 10 Mikron beträgt. Diese wäßrige Dispersion von Vitamin A-Palmitat wird dann in das innere stationäre Rohr 18 des rotierenden, zum Einkapseln benutzten Zentrifugalkopfes der weiter vorn, beschriebenen Art eingeführt.

Das Einkapselungsmittel, welches eine Temperatur von 50 bis 60 C ■ aufweist, wird gleichseitig in das äußere stationäre Rohr 13 des Zentrifugalkopfes eingeführt. Dieses jünkapselungsmittel wird hergestellt, indem man 0,43 kg "high (150) bloom"-Gelatine und 0,33 kg Malszuckerfeststoffe der bereits genannten Art ϊη*€ in 0,50 kg destilliertem Wasser von etwa 60⁰G untea/Lebhaftem Rühren auflöst.

Die Mikrokapseln, die in der Weise und mit Hilfe der Vorrichtung wie weiter vorn ausführlich beschrieben.^ erzeugt werden, werden in Luft von Raumtemperatur geschleudert und fallen auf 'Stärkepulver. Nach Absieben der überschüssigen Stärke werden die Mikrokapseln an der Luft getrocknet. '

, Durch mikroskopische Untersuchung der Kapseln konnte eindeutig festges-bellt' werden,, daß sie einen inneren Kern aufweise^ der aus fein durch eine feste Matrix dispergiertem Vitamin A-Palmitat be~ steht und von einer festen äußeren Wand aus Gelatine umgeben ist. Die feste Matrix des Innenkernes besteht aus einem trocknen Gemiset: d,er "low blaom^ll-Gelatine und der Maiszuckerfeststoffe. Es konnte ' eine nur geringe oder gar keine Diffusion des inneren Kernes in die äußere Wand der Kapsel festgestellt werden.

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Beispiel 2 '

Eine wäßrige Emulsion aus ■ Vitamin--A wird, in der gemäß Beispiel 1 beschriebenen Weise mit folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt: ;

0,72 kg "low (45) blooms-Gelatine· 0,37 kg Maiszuckerfeststoffe (.wie angegeben)

0,004 kg einer innigeri Mischung aus Natriumzitrat,^; iTatriumerythorbat und ¥atriumbesulfit (5:10:1)

0,44 kg Vitamin Α-Acetat, Gehalt 2,9 Millionen Ι.Ε,/g-1,00 kg destilliertem Wasser. ' ■

Das Einkapselungsmittel wird mit folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

0,35 kg »high (15QJ blooms-Gelatine _'■-'■ 0,18 kg Maiszuckerfeststoffe (wie angegeben) 0,50 kg destilliertem Wasser.

Die Mikrokapseln werden unter den gleichen Bedingungen und mit derselben Vorrichtung hergestellt wie in Beispiel. 1 angegeben.

Beispiel 3

Die wäßrige Emulsion aus Vitamin A-Palmitat wird in der gemäß Beispiel 1 beschriebenen Weise mit folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

0,618 kg "low (45) gloom"-Gelatine 0,24 kg Maiszuckerfeststoffe (wie angegeben)

0,018 kg einer innigen Mischung aus Natriumzitrat, Hatriumerythorbat und Fatriumbisulfit (5:10:1 )

0,720 kg Vitajnin A-Palmitat, Gehalt 1,5 Millionen I.E./g 1,00 kg destilliertem Wasser. ,

Das Einkapselungsmittel wird mit folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen, hergestellt:

0,31 kg "higb^ (150) bloom»-eelatine ' ■ ^:

0,12 kg MaiSÄUokerfestßtoffe (wie angfgeben.) 0,50 kg destilliertem Wasser.

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Die Mikrokapseln werden unter den gleichen Bedingungen und mit derselben Vorrichtung wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt.

In derselben Weise wird ein gleicher Ansatz mit 2,7 g Vitamin Dp (Ergocalciferol, U.S.P.) hergestellt und eingekapselt, um ein Vitamin A und D-Produkt zu. gewinnen.

Beispiel 4

Das Verfahren, die Bedingungen, Metfngen und Bestandteile gemäß Beispiel 1 werden angewandt mit der Ausnahme, daß 0,85 kg technisches Protein Kolloid 4V (Swift and Co., Chicago, Illinois) durch 0,85 kg "low (45) bloom"-Gelatine zur Herstellung der wäßrigen Emulsion des Vitamin A-Palmitats ersetzt werden.

Beispiel 5

Die wäßrige Emulsion aus Vitamin A-Palmitat wird in der gemäß Beispiel 1 beschriebenen Weise mit folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

0,80 kg "low (45) bloom»-Gelatine
0,50 kg Maiszuckerfeststoffe (wie angegeben) 0,20 kg Stärke-Phosphat 1230 (ein Monophosphat-Stärke-Ester erhältlich von American Maize-Products Co., ΪΓ.Τ.,)

0,004 kg einer innigen Mischung aus Hatriumzitrat, ilatriumerythorbat und Natriumbisulf id (5:10:1)

0,55 kg Vitamin A-Palmitat, Gehalt 1,5 Millionen I.E./g 1,5 kg destilliertem Wasser.

Das Einkapselungsmittel wird genau wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

Beispiel 6

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wird die wäßrige Emulsion des Vitamin A-Palmitats mit folgenden Bestandteilen hergestelltϊ

1,0 kg Amiogum 688 (modifizierte_? wachsartige, wasserdispergierbare Stärke erhältlich von American Maize-Eroducts Co., Έ.£.)

0,50 kg Amiogum 1606 (eine veijquollene, wasserdispergierbare Stärke erhältlich von der.Firma wie bereits angegeben)

0,004 kg einer innigen Mischung aus ITatriumzitrat, Hatriumerythor-i bat und Hatriumbisulfit (5:10:1)

■ 0,55 kg· Vitamin A-Palmitat, Gehalt 1,5 Millionen I.E'./g 1,75 kg destilliertem Wasser.

Das Einkapselungsmittel wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.. V '■--'' '. ' ■: '-- ■"-'-■■" i

Beispiel 7

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wird die wäßrige Emulsion aus Vitamin Ä-Ealmitat mit folgenden Mengenangaben .hergestellt:

1 kg Amiogum 688 (erhältlicK wie angegeben) y \ V-V , 0,50 kg Dextrin 1402 Cerhältlich wie angegeben)ν—■>.

0,004 kg einer innigen Mischung aus ifatriumzitratj bat und iJatriumbisulf xt (5:10:1 >' . V^

0,55 kg Vitamin A-Palmitair,, Gehalt t,5 Millionen Έ 2,0 kg destilliertem lasser - >v_;;

Das Eiiikapselungsmittel wird, wie in Beispiel % beschrieben hergestellt. - . : -■.."-■-.".■"■"■ ■".·....""". ".;:.-." '^: · ^:

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wird die wäßrige Emulsion aus Viuamin Ä-Ealmitat mit folgenden Mengenangeben hergestellt

1,15 kg Akäziengummi - \: ^: .".;-.""

0,30 kg "low (45) bloom"-Gelatine . {■/■ V .

0,004 kg einer innigen Mischung aus Hatriumzitratj vlatrturnerythorb^rt und Hatriumbisulfilr (5:10:1) --V^v - "^- ;;>.■-

0,55 kg Vitamin A-Eälmi tat j Gehalt 1,5 Millionen I> E .^g 2,0 kg destilliertem 'Wasser . ■ " ^; "■ ν vv' V

Das Einkäpselungsmittel wird wie in Beispiel 1^ 'besGhrieben^ hergestellt.. . .- ■ . - -^: ■:."" ■"'■■' "'"■■'■,." .:■;. !:■-"-..; - :

Das Verfahren gemäß Beispiel/ ^ wird wiederholt, man Versetzt jedoel:

0,72 kg des Vitamin A-PaImItats durch 0,46 kg dl-oc-QVocopherylacetat,. Dieser. Ansatz konnte mit demselben Erfolg zu Kapseln verar-" ■ beitet werden. .

Beispiel 10

Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine wäßrige Suspension hergestellt:

.0,66 ig "low' (45) bloom"--Gelatine
0,24 leg Maiszuckerfeststoffe (wie angegeben) 0,68 kg a-Phenocyäthy !penicillin, Dilbenzyläthylendiamiiisalz 1,00 leg destilliertem Wasser»

In der In Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde das JPenieillinsalz in der wäßrigen :G-elatine-ZueJier-Ii©sun£ bei 55°C suspendiert. Han ■verwandte Elnkapselungsmlttel gemäß Beispiel 31 die Herstellung •von Maicrofcapseln mit der vorstehend besckriebenen wäßrigen Suspen sion und aas iCrocknen derselben wurde wie in Beispiel 1 amgegelbeo. vorgenommen» .

In der vorstehenden Beschreübung 1st ein gasförmiges MEdium als Kühlmittel für die Kapseln"benutzt worden, Selbstverständliela. ist es auch möglieh;, ein flüssiges Meälum₉ dessen lemperatur unterhalb -des fielierungspunktes des Selatinesols liegt, mit gleichem ) Erfolg zu verwenden.

Im letzteren EaIl kann die Öffnung 17 in ein kaltes, flüssiges Medium eintauchen, in welches, -die Kapseln ausgestoßen werden* Schließlich ist es auch möglich, anstelle der treibenden Eeaitrlfagalkraft für den raschen Ausstoß der Kapseln im Gleichstrom fliessende flüssigkeiten zu verwenden, die eine vergleichbare Ausstojßgesehwlndigkeit zn ergeben vermögen und die gleichzeitig als Kühlmittel zum Härten der Kapseln dienen.

Claims (9)

Patentansprüche

1) Verfahren zum Einkapseln von wäßrigen Dispersionen, die aus mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutika bestehen, dadurch gekennzeichnet, daß man

zunächst die wäßrige Dispersion aus einem Pharmazeutikum in . einem kolloidalen Sol eines pharmazeutisch.annehmbaren, hydrophilen Polysaccharides oder tierischen Proteins herstellt, ■ . _.

durch Zentrifugalkraft kleine Portionen der so hergestelltaa wäßrigen Dispersion vollständig durch einen kontinuierlichen frei-tragenden Film aus warmem wäßrigen Gelatinesol schleudert und "...-■.'■■-.

die so entstandenen einzelnen Gelatine-überzogenen Tröpfchen so schnell unter den Gelierungspunkt des Gelatineüberzuges abkühlt, daß eine nennenswerte Diffusion der Dispersion -\ - in den Überzug nicht eintreten kann. . .Λ

"

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die abgekühlten Tröpfchen anschließend getrocknet werden, so daß man Kapseln erhält, von denen jede einen Kern aus dem mit Wasser nicht mischbaren Pharmazeutikum, welches fein innerhalb einer festen Matrix aus hydrophilem Polysaccharid oder Tierprotein dispergiert ist, aufweist, der von einer äußeren Gelatiriewand umgeben ist.

3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das kolloidale Sol ein technisches Eiweißkolloid,'low bloom'¹-GeIa-Wasser-cjispergierbare Stärke oder ein Pflanzengummi ist. ^Ln^;

4) Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß das Pharmazeutikum aus wenigstens einem fettlös- _; liehen Vitamin besteht. i

5) Verfahren nach Anspruch 4_t daduroh gekennzeichnet, daß das j Pharmazeutikum aus Vitamin A-Ace1;at, Vitainln Ά-Pälmitai;,

t Vitamin D oder Vitamin E besieht/ "V

--2 V

6) Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß der wäßrigen Dispersion auch noch ein wasserlösliches
Antioxidans zugesetzt wird.

7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das
Antioxidans aus Natriumbisulf it, ITatriumerythorbat oder Mischungen dieser Substanzen besteht.

8) Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polysaceharid der wäßrigen Dispersion, die das Pharmazeutikum und das Binkapselungsmittel enthält, als Befeuchtungsmittel zugegeben wird»

9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Befeuchtungsmittel aus festem Maiszucker oder Maiszuckersyrup besteht.

!Für Chas. Pfizer & Go., Inc.

Few Yybrk 17, N.Y., Y..St.A.

Re chi

2Ö9811/1S39