DE1917930A1 - Verfahren zum Herstellen von Kuegelchen aus festem Stoff - Google Patents

Description

THK NATIOIAI. OASH REGISTER GOHPAHY Dayton, Ohio (V.St.A.)

Patentanmeldung
Unser As*: USf

VERPAUREl? ZUlI HBRSTELIiM Ύ0Ή KÜGEIfiHEN AUS FESTEM STOPF

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum HerateIlen von mit einer Polymerwand umhüllten Kügelohen aus festem Stoff*

Feste Stoffe werden häufig in Porm von Kügelohen mit einem Durchmesser von etwa 50 bis etwa 2000/um benfttigt. Dies gilt insbesondere für die Konditor- und Süßwarenindustrie, wo man Kügelohen aus gefärbten Zutaten zur Verzierung oder als Aromastoffβ verwendet, sowie für die Pharmazeutisοhe Industrie, wo Kügelohen aus Pharmazeutika häufig verwendet werden» um solohe Stoffe auf die wirksamste Weise in den menschlichen Verdauungstrakt einzuführen. Im letzteren Falle sind die KUgelohsn häufig mit einer Schicht versehen, die die Freigabe doe Pharmaaeutikums im Magen vorzögert oder über einen längeren Zeitraum ausdehnt, wodm oh die Wirkung der betreffenden Medikamente ebenfalls verlängert wird. Es ist bekannt« daß KUgelohen aus verschiedenen festen Stoffen, z.B. Katalysatoren, Düngemitteln, Drogen oder chemischen He age ns ie η, auf vielfache, hier nioht erörterte Weise verwendet werden können. Die Verwendung solcher KUgelohen mit oder ohne Polymerhülle fällt nioht unter das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren.

Bei einer Mikroeinkapselung einseiner Teilchen, 2.B. Körnchen aus festem Stoff, erhält man infolge der unregelmäßigen Porm dieser Teilchen nichtkugelförmige oder nur annähernd kugelförmige Kapseln mit einer sehr dicken und

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unregelmäßigen Wand) die die Unregelmäßigkeiten des kernbildenden Teilchens ausgleicht. Solche Kapseln eignen sich nioht für Anwendungsgebiete, wo es auf dia kugelförmige Gestalt der Kapseln ankommt;, da sie weder eine gleichmäßige Form und eine gleichmäßige Oberfläche aufweisen, noch frei rollen und/oder die Freigab©- geschwindigkeit ihres Inhalts niolit EuverläSBig gesteuert werden kann, da die Kapeelv/änds keine gleichmäßige Dioks aufweisen. Zum Hörst©Ilen von-kugelförmigen Kapseln sind Dragierverfahren seit langem tekannt, jedooh beträgt die Herstellungszoit zwoi bis zweieinhalb Tage« Kügelohen aus aktinisahen Oxyden stellte nan duroh Dehydrieren von Tröpfchen oiner wässerigen Dispersion der Oxyde durch Dispergieren der Tröpfchen in öineia warmen organischen Lösungsmittel her, wobei durch Entfernen des Wassers aus den Tröpfchen dadurch Küg@lohen entstanden, daß dit darin dispergieren Oxydteilchen agglomerierten. FUr auf dieee Weise hergestellte Kugel» ohen ist ein weiterer Besohiohtungsvorgang erforderlich, um mit einem Überzug versehene Kapseln der vorgenannten Art herzustellen« Ohne einen äußeren Schutzüberzug wurden eolohe Kügelohen bzw. Kapseln während der Handhabung und Lagerung wieder aueeihanderfallen»

Überzogene KUgelohen könnten zwar dadurch hergestellt werden» daß man mittels der bekannten Verfahren hergestellte unbeschichtete KUgelohen einkapselt. Die Erfindung ermöglicht jedooh die Herstellung Überzogener KUgeIoheη in einem einzigen verhältnismäßig schnell durchführbaren Verfahren. Die erhaltenen KUgelohen weisen eine gleichmäßige Gestalt auf und besitzen einen äußeren Polymerüberzug gleichmäßiger Dicke, Bei diesem Verfahren werden zunächst kleine Polymerkapseln hergestellt, die jewells ein Tröpfchen einer flüssigen. Dispersion oder Lösung des festen Stoffes enthalten, der

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daß Kügelofc.en bilden soll* Die Art des Einkcipae lunge -verfahrene ist für daß erfiiiduagsgemäße Verfahren niöht kritisch, Und bei seiner Wahl ist in wesentlichen nur zu berücksichtigen, daß der kapselwandbilaende Stoff eich für die weiteren Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen muß und daß die erhaltenen Kapseln entsprechend der kugelförmigen Gestalt ßer Tröpfchen ebenfalla praktisch kugelförmig oind. Die Erfindung beruht darauf, daß man die I'lüsaigkeitekoraponente dee kapsel« kernbildenden Stoffes ohne Abbau der Eapae!wände aus den Kapseln extrahiert« indem man diese in eine Behandlunge~ flüesigkeit gibt, mit der die flüssige Komponente geringfügig mischbar ist. Die extrahierte Flüssigkeit wird voraugeweise fortlaufend auc der Flüssigkeit· entfernt, in der die Kapseln dispergiert sind, um deren Aufnahmefähigkeit für die aus den Kapseln extrahierte flüssigkeit aufrechtzuerhalten. Hierbei schrumpfen die Wände der Kapseln gleichmäßig um den Kapselkern herum oo weit ein, bie ein pre.ktiaoh trockener, kugelförmiger Kern vorhanden iet_e der von einer nahtlosen, gleichmäßigen Wand aus polymeren Stoff umgeben ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren sum Herstellen von KUgelohen juo in einer Folymerwand eingeschlossenes festen Stoff*

Die Erfindung int daduroh gekennzeichnet, daß man eine Dispersion kleiner einen aus einer Lösung oder flüssigen Dispersion eines festen Stoffes hergehenden Kern enthaltenden Polymerkapseln in einer Behandlungeflüssigkeit bereitet, die die flüssige Komponente des kernbildendon Stoffes aus den Kapseln extrahiert, wodurch der wandbildende Stoff jeder Kapsel um den von ihm umschlossenen Kern herum einschrumpft«

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B|n bedeutender Vorteil der Erfindung bestellt darin, daß eich trockene feste Kügelchen aus fee tem Stoff hersteIlen laseen, die ohne die tragende und haltende Wirkung der umschließenden Kapselwand keine zusammenhängenden kugelförmigen Teilchen bilden würden.

In der Regel erfolgt die herstellung einer δ ie per-· sion der KapsοIn in der Behandlungeflü33igkeit unter fttäadigeia Bühren demselben. Hierdurchwir4 die gj,nse Außenfläche der Kapseln εtändig frischer BehandlungsflÜBBigkeit ausgesetzt, wodurch die Flussigkeiteüber« tragung durch die Kapee!wände beeahleunigt wird·

Infolge der tue den Kapseln extrahierten FlUeβIgkeit ergibt sich normalerweioe eine Änderung der Bescheid fenheit derlBehandlungsflüBBigkeit, weshalb ein fortgeeetztee Entfernen der extrahierten Flüssigkeit erforderlich ist. Dies wird beispielsweise, wie später noch näher beschrieben, durch Zugabe von Seilehen eines festen, in der Behandlungeflüsßigkeit unlöslichen Absorbens eu der Mischung aus Kapseln und Be handlunge flüssigkeit erreicht.

Andere Vtrfehren «up Entfernen der extrahierten flue*igfctt-t aus der BehandlungeflUesigkeit liegen für den TftChmann nah··

Di· fertigen Kügelohfcn lassen sieh aittele herköealioh#r Verfahren, s.B. filtrieren, aus der Behandlungeflileiigkeit entfernen und können dann» falle erforderlich, getrocknet werden, inden nan die restliche Behe^dlunge« flüseigkeit auf der Oberfläche der Kugeleheη verdampft. In falle einer verhältnienäSig wenig flüohtigen BchandlungsflUsBigkeit kann es sweckmäßig sein, diese mittels einer verhältnismäßig leicht flüchtigen Flüssigkeit, die die tttBtaodteile der Ktigelohcn nicht löet, von din Ettgel-ο he η wegcuepttlen. Die leicht flüohtige Flüssigkeit kann dann ihrerseits durch Verdampfen von der Oberfläche der Kügelche-n entfernt werden·

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Die Kügelohen werden zwar in der Eegel aus der Behändlungsflüssigkeit entfernt, doch ist c&ee nicht unbedingt erforderlich, da das erfindungsgemäSe Verfahren zum Herstellen der Kügelohen bereite vor diesen Schritt abgeschlossen ist*

Mit dem erfindungegemäßen. Verfahren lassen eioh Kügelehen alt einem PurcluaaoBer awieohen. etwa 50 bio 2000/um harstellan* Die bevorzugte Größe für die Kugelohen liegt bisher zv/isohen etwa 600 und TÖOyUia. Die Größe der Küge lohen hängt von dam Verfahren fDb? die Sinkapa®lung des fIHaeigen Kapselinhalts ab uad toll keine Begrenzung der Erfindung darsteilen, di® praktisch für Kapseln ^eder Größe anwendbar iat.

Bei &83? praktischen Durchführung -dar Erfindung kann als Behandlungaflüssigkeit ftSr di@ Küge lohen jede beliebige Flüssigkeit verwendet i»erden₈ mit der die flüssige Komponente d©s kapeelk®rnbilä®iid®n Stoffes nur sühwaoh misohbar ist und die auüh sonst Asn Inhalt oder die Komponenten der Kapseln unter den Herst©llungs- - . bedingungen für die Kügelehen nicht beeinträchtigt. Flüssigkeiten* die nur O₉OI^₈.be«©gen auf das eigene Gewicht» von der genannten flüssigen Komponente absorbieren können, oind ela BehandlufigsflUosigteeiten fUr die Kügelohen geeignet. Solche mit einem AbsorptionsvermSgen von etwa O₉01 biß O'»30Ot«·^ unter den entsprechenden Herstellungsbedingungen fit? die Kügelehea werden jedofth bevoraugt. -

Die BehandlungsflUseigkelt für die Kügelehen ist bestrebt? die Plüesigkeitskomponent® e© lange aus dem kapeelkernbildenden Stoff eu extrahieren, bie eioh deren Konzentration in der Behandlungeflüeaigkeit der Sättigung nähert. Die extrahierte Flüesigkeit wird daher vorzugsweise stetig aus der Behändlungsflüeeigkeit entzogen, wodurch ihre Fähigkeit sum Extrahieren von PlUseigkeit sue den in ihr befindlichen Kapseln erhalten bleibt»

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Infolge eines ständigen Entziehens von Flüssigkeit dem Kapselfcern werden die Kapseln nach einer bestimmten Zeit feet und praktieoh flussigkeitsfrei·

Bei einem bevorzugten Aueführungsbeispiel der Erfindung iet der kapselkernbildende Stoff eine wäesnrige LÖBung oder Dispersion» und das extrahierte Wasser wird aus der B®handlungsflüasigkeit durch Absorption duroh Seilchen eines darin vorhandenen festen Trocknungcmittels, a.B, Silicag®!* entfernt*

Bs ist au beachten, daß zwar mm Beendigen ä©a ' '·. Trooknens der KÜgelohen ?erdampfuag@t@©toil£@n affig© w@n&'t werden können, da® aber für die Bildimg von Küg@l©h@© ' "' mit gleiohmäfiigev 'Gestalt und glattem äuS®3?ea die Extrakt ion v©n Flüssigkeit eus d®n in Dispersion vorliegenden E®ps®ln w©®®atli©li ist« Ohm® di»s© Extraktion allein duroh Verdampfen getrooknets Kapseln ergaben niohtkugelförmige fest®"Seilchen mit stark runzeliger äußerar ¥inhullung_a.

AIb 3®aandlungsflüBeigk©it@a für die lüge lohen eignen sioh in der Parasis a^smatisoh® Lösungainitt©l₉ β·Β· B@mo1, Toluol ©d@r Xylol od®r deren Halogen» deafivat«! aliphatisch® LOBungsmitteli β·Β'. 6yoloh®3s® Hexan oder Heptan ©der deren Halogeni@riv@tej sowie andere Lösungsmittel, s,3_ö Ithjlaoetat, Ä und Dioxan. Häufig kann die Kapselherstellungsflüssigkeit auoh als BehändlungBflüsaigkeit für die Kügelohen verwendet werden. Bei dem Verfahren; bei dem feste Heilohen einee Trooknungsiaittels verwendet werden, wird aue dem Kapaelinhalt Wanaer extrahiert und geht in ' sohwaoher Konzentration in die Behandlungsflüi^igkeit über,_swo_tffii vom Trooknungsmittel sorbiert wird. Als Trocknungsmittel eignen sich vorzugsweise Silioagel und ähnliche KoIokujareiebe sowie ander© Trocknungsetoffe, S5.B. Holskohle, Asbest und andere bekannte Irobtaiuiißo-""'"

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mittel, öl® in der BebandlungsflüoBigkeit für die Ktigelohen unlöolich sein müssen.

Die Hange dee bei der Heretellur^ τοη Kügelohen BU verwendenden frooknungeetoffee läßt eioh experimentell leicht beβtinmen. Zuviel Trocknungemitte1 ist nioht schädlich* Verwendet man ^a*- au wenig, denn kann Ohne weiteres während des Verfahrene noch eine weitere Zugab« erfolgen. Silicagel wird bei dem erfindungetemäßtn Verfahren in der ein- biß rweifaohen Gewiohte-■eng« dta tu eorbierenden Waeeere rerwendet. Dme KapselhtretellungeTtrfahren ist swap für die praktieohe Durchführung der Erfindung nicht kritisch, jedocth sollte tin Belob·· Verfahren angewandt werden» bei de» nan bein linkftIMeli! flUeeiger Kapaelkerne praktieoh k^gelföriUge tapeela erhält* .

OeeigDett bekannte Einkap«· luzigertr fahrt η sind u.a. PlUeeigkeit-flüeeigktit-nPhaetntrtnnung, GreniflÄohenpolj»irieation oder atchanieohe Verfahren. Ale kapselwandbildende Stcfft werden erfindungegemäB folgende hydrophob« Poljeert verwendetι natürIiοhe, halogenlerte und eynthetieche Guaeiii CelluloeedtriTate, z.B. Äthyl« oelluloee» Cellulosenitrat, Ben«yloilluloee, Celluloeeaectat und Oellwloeeaoetatbutyratf Styrolpoly»ere, β.B, Pelyatyrol unt Polyetyr©l»aleln*aur«t l>olyalkylene, β.Β. Bolyithylea, Bolypa*opyl«n und Pclybutylenj Polyrinyl-4eriYe>te_t κ.ΰ. PolyVinyUoetat oder Polyrlnylofeloridi foljMrylderlTaUr i.B. Polye*ryle*Usr·, Poly*orylnitril, PolyaethAorylat und Polybutylaerylat.

AU in die nach des erfindungegemalen Verfahren her« geitellten Kügelohen einaohlieflbaren Stoffe eignen eioh beliebige wa»»erlöeliohe oder pulverförmig«, in Waeeer diapergierbar« feet« Stoffe, die da· Einkapetlungeverfahren eelbet nicht beeinträchtigen und in der Behänd« lungeflüßBigkeit für d|e Kügelohen prdktieQh unlöolich elnd«

Falle für einen bestimmten Zweck erwünscht oder erforderlich, kann selbstverständlich auch mehr als ein fester Stoff in die KUgelohen eingeRohlcssen werden Häufig wird beispielsweise ein einzuschließender aktiver Stoff eingekapselt, nachdem man ihn in einer konzentrierten wässerigen Lösung oder einem Brei eines festen Füllstoffes diepergiert oder gelöst hatte. Die Kombination mit einem solchen Füllstoff kann zu einer Änderung des Ausmaßes des für den aktiven Stoff gegebenen Schutzes führen, da dieser mehr oder weniger der Auslaugwirkung wässeriger Umgebungen ausgesetzt wird« Der Füllstoff kann aber auoh ledlglioh sun Verringern der Konzentration an aktiven Stoff in Kügelohen dienen· Ale Fülletoffe können beliebige normalerweise feste Stoffe verwendet werden, vorzugsweise Stoffe mit hoher Wasserlösliohkeit, a.B. Salze oder hydrophile organische Stoffe, bei denen te sieh um Polymere handeln kann oder nioht. Beispiele für sοlohe Stoffe sind u.a./Gummi arabicum und waaserlöelioht Stärk·. Stoffe, die in der Regel als Füllstoffe dienen, können natürlich auoh allein in die Kügelohen eIngeschlössen werden, z.B. dann, wenn diese nur Saooharoee enthalten sollen. Wie bereits erwähnt, finden die erfindungsgemäßen Kügelohen auf zahlreichen Gebieten Verwendung, am häufigsten in pharmazeutischen Produkten, die ein Medikament als aktiven.Stoff enthalten. Bei der Heretellung von Pharmazeutieehe Produkte enthaltenden Kügelohen wird normalerweie· nit dem Medikament ein eßbarer Füllstoff kombiniert. Dieser kann entweder bei sämtlichen pH-Werten vollständig wasserlöslich sein oder so gewählt werden, daß seine fasserlösIiohkeit sieh mit einer Änderung des pH-Wertes in einen wässerigen Medium ändert. Es können auch Füllstoffe verwendet werden, die gegenüber Enzymen» Bakterien, verschiedenen chemi-βο hen Verbindungen oder anderen Stoffen empfindlich sind,

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welohe z.B. die löslichkeit des PÜllstoffee beeinflussen, woduroh sich die Freigabe dee aktiven Stoffes aus einem Kügelohen Bteuern läßt. Sοlohe Füllstoffe, die ihre Lüsliohkeit z.B. bei einer Änderung des pH-Wertes 'ändern, werden insbesondere bei der Herstellung von Kügelohen verwendet, die physiologisch aktiv sind und ihren Inhalt mit einer Geschwindigkeit freigeben, die dem Zustand oder der A-rt des wässerigen Mediums entspricht, mit dem sie in Berührung kommen.

Pharmazeutische Verbindungen, die sich durch das erfindungsgemäße Verfahren in die Form von Kügelohen bringen lassen, sind u.a. N-Aoety1-p-aminophenol, Amobarbitoi, Atropinsulfat,. d-Amphetaminöulfat, Amphetaminphoephat, d-Desoxyephedrinhydroohlorid, Deaoxyephedrinsulfat, Bigitoxin unci Kaliumiodid. .

Durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt· Kügelchen können zur Abwandlung ihrer Eigenschaften den verschiedensten Behandlungen unterzogen werden· üo lassen sich die .Freigabeeigenschaften der Kügelohen, d.h. die Geschwindigkeit, mit der der eingeschlossene Stoff in einer beetimmten Umgebung aus dem Kügelohen herausgezogen wird, duroh mehrere bekannte Verfahren, z.B. Imprägnieren des die Kügelchen bedeckenden Polymerfilme mit Wachs oder duroh oheiaisch.ee Vernetzen dieses Films, wodurch dieser unlöslich wird, verändern. Die Kügelohen können ferner mit beliebigen bekannten Besohiohtungeetoffea beschichtet worden, z.B. mit Wachsen oder entt«, risoh aktiven polymeren Stoffen* um das Aussehen oder die löaliohkeitaeigenschaften der Kügelchen au verändern. Bekannte Beschichtungeverfahren, z.B. Dragier- oder Wirbelschichtverfahren, lassen sich anwenden, um für bestimmte Zweoko Färb-, Geeohmaoks- oder Schutzschichten auf das Äußere dor Kügelchen aufzubringen, E.B. um sie für den Menschen aohroaokhafter au machen oder um Köder für WagetίervertiIgungamittel herzustellen«

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Im folgenden werden einige bevorzugte AusfUhrungs-» beiepiele der Erfindung näher beschrieben·

Beiaviel 1

Hier wurden Küg«lohen aua einem Kapselpswieohenprodukt mit Äthyloelluloeepolymsr enthaltenden Y/änden hergestellt. Die Kerne dieser Kapseln bestanden aus einer Mieohung aus Saccharose, Guiaai arabicum und einen Pharmazeutiaohen Stoff» der in diesem Beispiel Amobarbitol wer« Um die praktische Durchführung der Erfladung vollständig aufzuzeigen« wird hier auch ein Verfahren sum Herstellen des Kaps β law ia ehe »produkt β beschrieben» obwohl dies nicht sur Erfindung gehört.

In ein mit einem Rührwerk und einer Heizvorrichtung ausgestattetes 3 !-Gefäß gab man die Zutaten für ein Kapeelheretellungssystem und zwar 2000 g Cyolohexan, 40 g Polyäthylen mit einem niedrigen Molekulargewicht / von etwa 7000 und einem "Ring-Kugel"-Erweichungspunkt von etwa 100 biB 10t ⁰C (bei Prüfung naoh D-36-62■ ASTK)₉ 40 g Äthyloelluloee mit einem ÄthoxyIgehalt von 48,0 bis 49»5Gew.?t und einer Viskosität der Lösung von etwa 90 biß 105 oP_f bestimnt in einer 5gew»?£igen Lösung des Stoffes alt einem Lösungsmittelgemisoh aus 80 Teilen Toluol und 20 Teilen Äthanol, sowie 40 g eines aoetylierten Honoglyoeride. Von den vorgenannten Stoffen ist die Äthyloelluloee der wichtigste Stoff für die Kapselwandbildung. Das Polyäthylen ist ein Stoff zur Einleitung dor Flüssigkeit-Flüssigkeit Phasentrennung, und das aoetylierte Monoglyoorid wurde zugesetzt, um bei einer gewünschten Temperatur von etwa 70 ⁰O eine flüssige abgeschiedene Phase zu erhalten. Das Cyolohexan dient als Heretellungeflüeaigkeit für die Kapseln. Sie Mischung wurde auf eine Temperatur von etwa 70 ⁰C erwärmt und ,gerührt.

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In ein mit einem Rührwerk und einer Heizvorrichtung ausgestattetes Gefäß mit einom Fassungsvermögen von etwa 600 com gab man folgende Zutaten für die beabsiohtigte innere Phase, d.h. den kernbildenden Stoff, dee Kapse!zwischenprodukte: 270 g Saccharose, 27 g Gummi arabicum und 81 g Wasser. Diese Mischung wurde unter Rühren BO lange auf den Siedepunkt erwärmt, bio cine Lösung der Stoffe vorhanden war. Die τ/äse er Ige Lösung wurde dann auf etwa 70 ⁰C abgekühlt und HiJ g pulverförmiges Amobarbitol mit einer Teilchengröße von weniger ale etwa 150yum darin diepergiert. Das nunmehr Amobarbitol enthaltende flüssige System zur Bildung der inneren Phase der Kapseln wurde im Kapeelherstellungssystem in Form von Tropf oho η mit einem Durchmesser von etwa 200 bie 1000/Ua diepergiert, wonach man das ganze System während einer Zeitspanne von etwa 30 bis 45 Minuten auf etwa 25 ⁰C abkühlen ließ. Dae abgekühlte System enthielt praktisch kugelförmige Kapseln; bestehend aus Tropfoben des wässerigen Eyetems, die in Kapeelwände aus Äthyloelluloeepolymer eingeschlossen waren.

Um die eingekapselten Tröpfchen auszutrocknen* ••tete man 220 g wasserfreies Silic age1 mit einer Teilchengröße von weniger als 420/um unter Rühren dem das Kapsel« Zwischenprodukt enthaltenden System au« Sas Silioagel änderte die Bedingungen in der aus Cyolohexan bestehenden Herstellungeflüseigkeit daduroh, daß es aus dieser Wasser adsorbiert« und daduroh die Bedingungen tür Extraktion dts Wassers aus den Kapseln sohuf. Nach etwa 4 Stunden waren die Kapseln praktisch ganz ausgetrocknet und bildeten Kügelchen. Die Kiigelohen und die Silicagelteilohen wurden durch Filtrieren aus der Herstellungeflüssigkeit gewonnen» zweimal mit Cyolohtxan gewaschen und durch Verdampfen des restlichen Cyclohexane getrocknet» Di© Kügelchen ließen sich durch Sieben der Mischung leioht von den Silicagalteilciisn trennen.

Beispiel 2

Dies entoprioht dem Beispiel 1, mit Ausnahme daß die Kügeleiien vor dem Verdampfen des restlichen Cyelo» hezans in sine 20g«w«?öige Lösung von Paraffin mit Cyol©«- hexan gegeben wurden· Duroh dieses Einweichen in Wachs erhielt stan eines zusätzlichen Schutz für den in den Kugelchen enthaltenen festen Stoff durch Imprägnieren des' die Kügelehan bedeckenden Polymerfilsa mit hydrophobem Waehs.

Bgisplel .}

Das Bzakapselungaverfahren entsprach bei diesem Bei» spiel im wesentlichen dem des Beispiels 1» nur wurden kleinere Stoffmengen verwendete Die KÜgelohen dieses Beispiele sollten N-Acetyl -p«Amiiiophenol, sin bekanntes Analgetic^» und Antipyreticum, enthalten. Für die Her-

stellung des Kapselzwisohenprodukts verwendete man 750 g Cyolohexan, 15 g Polyäthylen der beschriebenen Arty 15g Äthy!cellulose der beschriebenen Art und 15 g aoetyliertes Uonoglyctrid« Sie inntr® Phast für die Kapseln bestand aus 100 g S&QOharose, 20 g Waooer und 40 g N-Aoetyl-p-aminophenol mit einer TelIchs«große von weniger als etwa 149/um. Aus den Kapseln stellte man durch Extrahieren bsw, Auetrookaen in der in Beispiel 1 beschriebenen Weis« KUgelohen h®£>_e Sie mittels Silio&gel auegetroolmtten KÜgelohen glichen Im Aussehen den Kugel« chen der vorangehenden Beispiele.

Sämtliche dieser Beispiele betrafen die Herstellung von ein Pharmazeutikum enthaltenden KÜge lohen» Anstelle eines solchen kunnen jedooh im gleichen Gewicht auch zusätzliche Saccharose oder Summi arabioum oder ein anderer Füllstoff oder andere Stoffe, die in die Form von Kügelchen gebrsoht werden sollen, verwendet werden. .

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Beispiel 4

Das System zum HerstaIlen des Kapo®!zwischenprodukte entsprach besüglioh der Art und Menge der ISiakapaslungev stoff© und des Einkapselungsverfahreas dam Beispiel 1, wogegen der in den Kapseln enthaltene Stoff sine Lösung von 200 g wasserlöslicher Stärke in 100 g Wasser war«

Die Kapseln wurden in Gyolehexaw dia per giert," äaa etwa 400 g wasserfreie Silieageltailehen enthielt oder dem man Sieas zugab, um die Kapseln auszutrocknen und KUgelohen au erhaltoa* SSaoh dera AuetrocknungSBChritt waren die Stärke enthaltenden Kügelehen dieses Beispiels nooh nioht vollständig trookan» Sie wurden daher aus der Beiiandlungeflüoeigkeit und dem Trocknungestoff isoliert, v?ie in den vorangehenden Beispiele», und dann lediglioh bo lange in einen zirkulierenden Luftatrom gebracht, bis sie volletänaig trocken waren«

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Claims (7)

— t

1. Vorfahren aum Herstellen τοη Kügelohen aus 23a einer Polymerw&zid eingeschlossenes festen Stoff, dadurch, gekennze. ighn@t, daß jaan eine Dispers lon ner einen aus einer Lösung oder flüssigen Dispersion eines festen StoffGß bestehender! Kern enthaltenden Polymerkapseln in eiwer Behandlungsflüssigkeit bereitet, die die flüssige Komponente des kernMldenden Stoffes sue den Kapseln ©strahiert» wodurch der wand-» bildende Stoff jeder Kapsel um den von ihm umaehlöas@a®a Kern herum einschrumpft» .

Z* Verfahren nach Anspruch 1_f daduroh gekennzeichnet daß die in der BehandlungsflUssigkeit diis per gier ten Kapseln Wände aus hydrophobem Polymer aufweisen unä die flüssige Komponente eine mit der B©handlungsflüB®ig« kiit misohbare wässerige flüssigkeit ist«

3 ο Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dafi die flüssige Komponente mit maximal O₉OI bis Q_r3Gew«$ in der Behandlungeflüesigkeit bar let.

4· Tarfaliren naoh einem oder Mehreren der AnepjrUoi»₉ dadureh gelcennseiohnet₉ daß die «xtrahierte Flüssigkeit mittels eines in der Behandlung«flüssigkeit vorhandenen oder ihr sugeeetaten und darin uniöBliohen feeten Stoffes, der die extrahierte Flüssigkeit absorbiert» kontinuierlich aus der BehahdlungsflUesigkeit entfernt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, daduroh gekennseichnet, daß der in der Behandliuigaflüssigkeit vorhandene oder ihr zugesetzte feste Stoff Silioagel ist oder enthält.

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6. Verfahren naoh einem oder mehreren der voran« gehenden Ansprüche, dadurch gekennselehnet, daß die Kapseln zumindest teilweise aus Ätayleelluloee bestehende Wände haben.

7. Verfahren aaoh einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch geleennseichnet, daß die

ussigkeit Cyölohsxan ist«

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