DE1619795B2

DE1619795B2 - Verfahren zum Herstellen von Mikrokapseln

Info

Publication number: DE1619795B2
Application number: DE1619795A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: National Cash Register Co
Current assignee: Appvion LLC
Priority date: 1966-07-22
Filing date: 1967-07-19
Publication date: 1974-06-06
Also published as: NL156613B; DK146054B; US3533958A; BE701606A; BR6791342D0; DK146054C; NL6710217A; ES343204A1; CH471598A; JPS5027825B1; DE1619795A1; AT275478B; DE1619795C3; GB1129430A

Description

Bisher wurden Mikrokapseln durch Verfahren hergestellt, bei denen ein flüssiges, kapselwandbildendes Polymer um einen Kern zur Bildung einer sogenannten embryonalen Kapsel abgelagert und anschließend eine Behandlung der embryonalen Kapsel zur Härtung des kapselwandbildenden Stoffes durchgeführt wird. Unter »Mikrokapseln« sind Kapseln mit einer Durchschnittsgröße von einigen μΐη bis zu mehreren tausend /zm zu verstehen. Die Ablagerung des Polymeren auf den Kernteilchen erfolgt dabei in Form einer flüssigen Koazervatphase, deren Abscheidung aus der Lösung des wandbildenden Polymeren in Gegenwart der Kernteilchen eingeleitet wird. Durch die Abscheidung der Koazervatphase entsteht ein drei Phasen enthaltendes System. Diese drei Phasen sind der kernbildende Stoff, die kapselwandbildende Koazervatphase und die Herstellungsflüssigkeit. Die beiden ersten Phasen werden während der Umhüllung der Kerneinheiten durch Rühren in der Herstellungsflüssigkeit dispergiert.

Bei diesem Verfahren, insbesondere dann, wenn der Durchmesser der Kernteilchen unter 100 μιη liegt, besteht eine Neigung zur Traubenbildung, d. h. einzelne Kapseleinheiten enthalten dann eine größere Anzahl Kerneinheiten. Bei bestimmten Anwendungsarten der Mikrokapseln ist diese Traubenbildung oder Agglomeration jedoch aus technischen Gründen unerwünscht.

Die Agglomeration von Kapseln stellt somit ein schwerwiegendes Problem bei der Herstellung von Mikrokapseln dar, und es wurden bereits verschiedene Versuche unternommen, die Neigung der Kapseln zur Agglomeration zu beseitigen oder zu vermindern. So ist beispielsweise in der deutschen Patentschrift 1 245 320 ein Kapselherstellungsverfahren beschrieben, bei dem zunächst in der üblichen Weise die Koazervierung eingeleitet wird, wonach diese unterbrochen und überschüssiges Kolloid dekoazerviert und nach Zusetzen weiteren Kolloids erneut koazerviert wird. Dieses Verfahren ist jedoch relativ umständlich und zeitraubend.

Aus der USA.-Patentschrift 2 980 941 ist es bereits bekannt, das die Phasentrennung einleitende Mittel tropfenweise, d. h. mit konstanter Geschwindigkeit, zuzuführen. Durch Zuführen des Phasentrennungsmittels mit konstanter Geschwindigkeit läßt sich jedoch das Problem der unerwünschten Agglomeration nicht lösen. .

Es ist deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren für die Herstellung γόη Mikrokapseln anzugeben, bei der unerwünschte Agglomeration weitgehend vermieden wird.

Die Erfindung geht somit aus von einem Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln über das Abscheiden einer Koazervatphase innerhalb einer in Bewegung gehaltenen Lösung eines Polymeren, in der die Teilchen des kernbildenden Stoffes dispergiert sind, und anschließendem Verfestigen der auf den Teilchen

¹S des kernbildenden Stoffes abgeschiedenen Koazervatphase.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird dadurch gelöst, daß das Abscheiden der Koazervatphase mit einer der Ablagerungsgeschwindigkeit der abgeschiedenen Koazervatphase auf den Teilchen des kernbildenden Stoffes entsprechenden Geschwindigkeit vorgenommen wird.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird erreicht, daß die überwiegende Anzahl der Kapseleinheiten nur eine Kerneinheit oder eine geringe Anzahl (im allgemeinen nicht mehr als drei) solcher Kerneinheiten enthalten. Dies wird dadurch bewirkt, daß der kritische Schritt der Ablagerung der Koazervatphase auf der Kerneinheit so durchgeführt wird, daß sich keine nennenswerten Mengen »freien Koazervats« bilden, d. h. während der Ablagerung wird das Entstehen der Koazervatphase so gesteuert, daß während der Bildung der embryonalen Kapseln jeweils nur soviel Koazervat vorhanden ist, wie relativ schnell an den Kerneinheiten haften bleibt.

Die Feststellung der Ablagerungsgeschwindigkeit in der abgeschiedenen Koazervatphase auf den Teilchen des kernbildenden Stoffes bereitet in der Regel keinerlei Schwierigkeiten. Durch in bestimmten Abständen vorgenommene mikroskopische Untersuchungen kann die Menge des abgeschiedenen Koazervats festgestellt werden, um dann die Zugabe des die Phasentrennung einleitenden Mittels entsprechend einzustellen. Auf diese Weise kann beispielsweise die Zugabegeschwindigkeit des Phasentrennungsmittels für ein bestimmtes System empirisch ermittelt werden, um dann diese Parameter bei identischen Systemen automatisch anwenden zu können.

In den meisten Fällen kann jedoch die richtige Zugabegeschwindigkeit visuell festgestellt werden. Ist die Zugabegeschwindigkeit zu hoch, dann bewirkt ein in das Gefäß eintretender Tropfen eine örtliche Trübung, die sich dann in dem System verteilt und verschwindet. Diese örtliche Trübung ist zu vermeiden, da sie die Bildung einzelner diskreter Koazervathüllen beeinträchtigt. Da diese Erscheinung mit bloßem Auge und fortlaufend beobachtet werden kann, ist dies eine sehr einfache Prüfungsmethode für die richtige Zugabegeschwindigkeit des die Phasentrennung einleitenden Mittels.

Das Kapselherstellungsverfahren besteht aus folgenden Schritten:

Schritt A

Errichten eines Systems aus den drei im folgenden beschriebenen Phasen, die sich gegenseitig nicht lösen und nicht miteinander reagieren dürfen:
1. Eine Herstellungsflüssigkeit in Form einer zu-

sammenhängenden flüssigen Phase, die mengenmäßig den größten Teil der drei Phasen ausmacht und vor dem Einführen des Mittels zum Einleiten der Koazervatphasenabscheidung aus einer Lösung eines oder mehrerer Polymere besteht;

2. eine unzusammenhängende Phase kleiner beweglicher Teilchen des kernbildenden Stoffes in fester oder flüssiger Form, die in der Herstellungsflüssigkeit dispergiert sind und mengenmäßig einen kleineren Teil des Systems darstellen; und bei der Abscheidung der Koazervatphase

3. eine unzusammenhängende Phase kleiner beweglicher Teilchen der Koazervatphase, die das kapselwandbildende Polymer enthält. Die Koazervatphase ist in der Lage, den kernbildenden *5 Stoff zu benetzen, und ihre Abscheidungsgeschwindigkeit wird so gesteuert, daß sich die Koazervatphase praktisch sofort um die Kerneinheiten herum ablagert, wodurch die Bildung nennenswerter Mengen von nicht an Kerneinheiten gebundenen Koazervateinheiten in der Herstellungsflüssigkeit vermieden wird.

Das beschriebene System führt ohne weiteres zu einer Ablagerung der Koazervatlösung um einzelne Einheiten des kernbildenden Stoffes ohne wesentliche Zusammenballung oder Traubenbildung der so umhüllten Kerneinheiten.

Schritt B

Die gemäß Schritt A hergestellte Masse wird einem der zahlreichen bekannten Verfahren zum Verfestigen der flüssigen Polymerwände unterzogen (z. B. im Falle von durch Temperatursenkung gelatinierbaren Polymeren durch Abkühlen unter die Gelatinierungstemperatur).

Schritt C

Falls erforderlich, werden die mittels Schritt B erhaltenen Kapseln dann gehärtet.

Wie bereits ausgeführt, soll die Zugabe des Mittels zur Einleitung der Phasentrennung mengenmäßig begrenzt sein, so daß die Bildung überschüssiger Koazervatphase vermieden wird, d. h. es soll keine Koazervatlösung vorhanden sein, die nicht an den kernbildenden Stoff gebunden ist und daher im Systern wandern kann. Es wurde beobachtet, daß das Vorhandensein wesentlicher Mengen überschüssiger Koazervatphase insbesondere während der Anfangsperiode zu starker Zusammenballung oder Klumpenbildung der Kerneinheiten führt, während beim Fehlen überschüssiger Koazervatphase der größte Teil der Kapseln nur einen einzigen Kern besitzt.

Da die Verfahrensbedingungen normalerweise im Hinblick auf die Verkapselung eines bestimmten kernbildenden Stoffes gewählt werden, hängt die Wahl der einzelnen Komponenten in erster Linie von der Wahl des kernbildenden Stoffes ab. Demzufolge dürfen das Polymer und sein Lösungsmittel nicht mit dem kernbildenden Stoff mischbar sein, während sie jedoch in der Lage sein müssen, Teilchen des kernbildenden Stoffes zu benetzen und sich um sie herum abzulagern.

Zu den sich als Kerne für die einzelnen Kapseln eignenden Stoffen zählen natürliche Öle, Mineralöle, tierische und pflanzliche Öle sowie Fraktionen oder Mischungen von solchen. Typische Beispiele für Mineralöle sind Petroleum und seine Fraktionen, z. B. Schmieröl, Kerosin, Gasolin, Naphta und Paraffinöl.

Unter die tierischen Öle fallen Spermöl, Lebertran und andere Fischöle, geschmolzenes Butterfett, Specköl und Klauenöl. Zur Verkapselung geeignete pflanzliche und Fruchtöle sind unter zahlreichen anderen Zitronenöl, Erdnußöl, Leinsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl, Maisöl und Tungöl. Als pflanzliche Öle sind ferner einige bekannte, mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeiten, z. B. Terpentin und Tallöl, anzusehen. Von den als Öle eingestuften synthetischen Flüssigkeiten seien Methylsalicylat, Benzol, Toluol, Vitamin-A-Palmitat, chloriertes Diphenyl, Benzyl-Benzoat, Styrolmonomer und geschmolzene hydrierte Öle erwähnt.

Das Verfahren ist geeignet zur Verkapselung von pharmazeutischen festen Stoffen, wie Riboflavin, Salicylamid, in Wasser lösliches Tetracyclinhydrochlorid, Tetracylinphosphat, Phenaglycodol, Chlortrianisin, Cholesterin, Meprobamat, Erythromycinpropionat, Benzathinpenicülin G und Vitamin K.

Unter anderem ist es auch für eine Verkapselung von Duftstoffen, Aromen und Parfüms, die als feste Stoffe oder in Lösung in festen oder flüssigen Stoffen vorhanden sind, z. B. Kokosbutter, Kaffeeöl, Pfefferminzöl, Speerminzöl (Krauseminzöl), Moschus, Citronellöl und Palmöl, geeignet.

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Kapseln können auch leichtflüchtige oder oxydierende Stoffe als Kapselkerne enthalten, die durch den Einschluß in die Kapselwände gegen Verflüchtigung und Oxydieren geschützt werden.

Im allgemeinen besteht eine typische Kombination von das erfindungsgemäße System bildenden Komponenten aus einem hydrophilen, kapselwandbildenden Polymer, einer wässerigen Trägerflüssigkeit und einem in Wasser nicht löslichen kernbildenden Stoff oder aus einem hydrophoben kapselwandbildenden Polymer, einer organischen Lösungsflüssigkeit und einem in Wasser löslichen kernbildenden Stoff.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand der Beispiele 1 und 2 näher erläutert, und zwar in Beispiel 1 unter Verwendung eines in Wasser nicht löslichen kernbildenden Stoffes und eines wässerigen Lösungsmittels als Trägerflüssigkeit (Herstellungsflüssigkeit) sowie einem hydrophilen Polymerkomplex, wobei die Koazervatlösung des hydrophilen Polymerkomplexes die erste Ablagerung um den kernbildenden Stoff bildet.

Beispiel 1

Verfahren zur Herstellung von jeweils ein Öltröpfchen enthaltenden Kapseln:

Das System wurde wie folgt bereitet:
(I) Gelatinelösung: 110 g säureextrahierte Schweinehautgelatine bester Qualität (Bloomstärke 285 bis 305 g, isoelektrischer Punkt bei pH 8 bis 9) wurden in 890 g destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 55³C gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe einer 20gewichtsprozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf 6,3 bis 6,7 erhöht.

(II) Gummi-arabicum-Lösung: 110 g Gummi-arabicum bester Qualität wurden in 890 g destilliertem Wasser gelöst.

(III) Farbstoff-Öl-Lösung: 22,5 g Kristallviolettlacton und 18,75 g Benzoylleucomethylenblau wurden in 972,5 g chloriertem Diphenyl (Diphenyl mit einem Gehalt von 42 Gewichtsprozent substituiertem Chlor) und 486,25 g raffiniertem,

im wesentlichen paraffinartigem Öl mit einem Anfangssiedepunkt von 187 bis 204° C und einem Endsiedepunkt von 232 bis 260° C gelöst. Um eine Lösung der Farbstoffe zu erzielen, wurde das System auf 90° C erwärmt.
(IV) Polyvinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid

(PVM-MA)-Mischpolymerisatlösung: 23 g

PVM-MA mit einer Viskosität von 1,0 bis 1,4 in einer lgewichtsprozentigen Äthylmethylketonlösung bei 25° C, einem Erweichungspunkt von 200 bis 225° C und einem spezifischen Gewicht von 1,37 wurden in 460 g destilliertem Wasser gelöst und bei einer Temperatur von 90° C so lange gerührt, bis die Flüssigkeit klar war.

(V) Natriumsalz von PVM-MA: Der Lösung von (IV) wurden 47 g einer 20gewichtsprozentigen wässerigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt.
(VI) Gelatine-Öl-Emulsion: In einem 5-Liter-Waring-Mischer wurden 925 g der Lösung (I) und 507 g destilliertes Wasser mit einer Temperatur von 55° C bei geringer Geschwindigkeit. mit 1425 g der Lösung (III) gemischt. Die Zugabe von (III) dauerte etwa 20 Sekunden. Innerhalb von 2 bis 3 Minuten wurden dann die Emulsionströpfchen auf einen Durchschnittsdurchmesser von 3 bis 5 μτη gebracht.

g dieser Emulsion wurden 136 g der Lösung (II) und 447 g destilliertes Wasser in einem 1500-ccm-Becher zugesetzt. Sämtliche Bestandteile wurden auf einer Temperatur von 55° C gehalten, und der Becher wurde in ein Bad mit einer konstanten Temperatur von 57° C gestellt. Der pH-Wert des flüssigen Systems wurde durch Zusetzen von 20gewichtsprozentiger wässeriger Natriumhydroxydlösung unter Rühren auf 9,0 gebracht.

Die Phasentrennung wurde durch Zusetzen von 13,5 ecm einer aus 9 ecm der Lösung (IV) und 4,5 ecm 14,7gewichtsprozentiger wässeriger Lösung von Essigsäure während einer Zeitspanne von 10 bis 15 Minuten eingeleitet. Der Phasentrennungschritt wurde durch Zusetzen von weiteren 3 ecm 14,7gewichtsprozentiger wässeriger Essigsäure und anschließendes Abkühlen in einem Eisbad auf unter 12° C zu Ende geführt. Während sich das System auf einer Temperatur unter 12° C befand, wurden 7,5 ecm 25gewichtsprozentiges wässeriges Glutaraldehyd (Pentandiol) zugegeben. Das System wurde dann 12 Stunden lang unter allmählicher Erwärmung auf 25° C gerührt, wonach 24 ecm der Lösung (V) tropfenweise zugesetzt wurden. Danach wurde das System nochmals eine Stunde lang gerührt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 20gewichtsprozentiger wässeriger Natriumhydroxydlösung auf 9,8 bis 10,2 erhöht.

83,8% der erhaltenen Kapseln besaßen Durchmesser von 5,17 μπι oder weniger. Bei Prüfung der Kap-

äo sein erwiesen sich solche mit Einzelkernen vorherrschend.

Ferner hat es sich gezeigt, daß Kapseln mit vorwiegend einzelnen Kerneinheiten in einem System herstellbar sind, bei dem der Feststoffgehalt des kapselwandbildenden Polymers wesentlich erhöht werden kann, wodurch eine wesentliche Erhöhung der Kapselnproduktion pro Raumeinheit des Gesamtsystems erzielt wird.

Die Mikrokapseln mit einzelnen Kernen eignen sich besonders zur Verwendung in dem sogenannten »kohlefreien Durchschreibepapier«. Im allgemeinen sollte für diesen Verwendungszweck die Kapselgröße nicht mehr als 12 bis 14 μηι betragen. Enthält die Kapsel nicht eine einzelne Kerneinheit sondern ein Aggregat von Kerneinheiten, dann wird die Übertragungswirkung bei dem kohlefreien Durchschreibepapier abgeschwächt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zum Herstellen von Mikrokapseln über das Abscheiden einer Koazervatphase innerhalb einer in Bewegung gehaltenen Lösung eines Polymeren, in der die Teilchen des kernbildenden Stoffes dispergiert sind, und anschließendem Verfestigen der auf den Teilchen des kernbildenden Stoffes abgeschiedenen Koazervatphase, dadurchgekennzeichnet, daß das Abscheiden der Koazervatphase mit einer der Ablagerungsgeschwindigkeit der abgeschiedenen Koazervatphase auf den Teilchen des kernbildenden Stoffes entsprechenden Geschwindigkeit vorgenommen wird.