DE2105039C3 - Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei dem das Kernmaterial in der Lösung des polymeren Wandmaterials in einem organischen Lösungsmittel dispergiert wird, die erhaltene Dispersion in einer als Einkapselungsmedium dienenden Flüssigkeit emulgiert wird und das Lösungsmittel anschließend abgedampft wird.
Im allgemeinen ist es bei der Herstellung von Mikrokapseln unbedingt erforderlich, eine stabile Emulsion oder Dispersion zu bilden. Dabei wird üblicherweise Wasser als eine Komponente verwendet, wobei in einer ersten Stufe der Mikrokapselherstellung eine Öl-inWasser-Emulsion (O/W) oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion (W/O) hergestellt wird. In ähnlicher Weise wird z. B. bei dem in der DE-OS 1444 402 angegebenen Verfahren zum Einhüllen von Wasser und Verbindungen in wäßriger Phase in Mikrokapseln Wasser als Medium für die Verkapsclung verwendet. Das Hauptmerkmal dieses bekannten Verfahrens beruht auf dem Zusatz von Schutzkolloiden wie in Wasser unlösliche Gelatine, um die O/W-Emulsion zu stabilisieren.
Insbesondere beschreibt die DE-OS 1444402 ein Verfahren, hei welchem das einzuhüllende Wasser oder die einzuhüllende wäßrige Lösung oder Suspension eine Verbindung in einer Lösung eines wasserbeständigen (Umbildenden polymeren Materials in einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist und niedriger als lOO'C siedet, emulgiert wird, die erhaltene Emulsion in einer wäßrigen Lösung eines hydrophilen Kolloides emulgiert wird und das Gemisch auf den Siedepunkt des Lösungsmittels Tür das polymere Material zur Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung erwärmt und die polymeren Kapselhäutchen gebildet werden.
Wenn bei einem derartigen Verfahren ein hydro
·Γ> philes festes Kernmaterial eingekapselt werden soll, besteht jedoch die Gefahr, daß bei der Dispergierung in der wäßrigen Lösung des hydrophilen Schutzkolloids das Kernmaterial in die Lösung übergeht und nicht verkapselt wird. So werden zwar Kapseln gebildet, die jedoch das zu verkapselnde Kernmaterial lediglich in geringer Konzentration enthalten.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Mikrokapseln der eingangs angegebenen Art, wobei als Kernmaterial feuchtigkeitsempfindliche oder aktive Substanzen wie Enzyme ohne Gefahr, daß diese Materialien in das Dispergiermedium übergehen, in hoher Konzentration und gleichmäßiger Verteilung verkapselt werden können.
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt gemäß der Erfindung durch die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Mikrokapseln, bei dem das Kernmaterial in der Lösung des polymeren Wandmaterials in einem organischen Lösungsmittel dispergiert wird, die erhaltene Dispersion in einer als Einkapselungsmedium dienende Flüssigkeit emulgiert wird und das Lösungsmittel anschließend abgedampft wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß als Kernmaterial eine pulverförmige wärme- und feuchtigkeitsempfindliche Substanz, als organisches Lösungsmittel ein Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40 und als Einkapselungsmedium flüssiges Paraffin oder ein solches Siliconöl, worin das Lösungsmittel nicht oder nur wenig löslich ist, verwendet werden.
Das erfindungsgemäß verwendete Lösungsmittel mit der Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40 besitzt eine schlechte Verträglichkeit mit dem Einkapselungsmedium. Als Kernmaterial wird ein festes Pulver verwendet, das in dem Lösungsmittel für das polymere Wandmaterial oder in der Polymcrlösung hiervon unlöslich ist und wasserlöslich oder wasserunlöslich sein kann. Die Mikrokapseln gemäß der Erfindung besitzen einen Teilchendurchmesser von etwa 50 μιτι bis 5 mm.
Durch das Verfahren gemäß der Erfindung ist es möglich, wärme- und feuchtigkeitsempfindliche Substanzen, beispielsweise Enzyme, ohne Beeinträchtigung der Aktivität einzukapseln. Dadurch, daß beim beanspruchten Verfahren das Kernmaterial ohne zusätzliches Lösen oder Dispergieren in einer weiteren Flüssigkeit eingesetzt wird, kann das Kernmaterial in höherer und gleichmäßigerer Konzentration eingekapselt werden.
Die Verwendung von flüssigem Paraffin oder Siliconöl ermöglicht, daß die Kapseln leicht auf die gewünschte Teilchengröße aufgrund der hohen Viskosität dieses Einkapselungsmcdiums gebracht werden können. Mit Hilfe des Verfahrens gemäß der Erfindung ist es möglich, ein hydrophiles Kcrnmatcrial ohne den zusätzlichen Schritt einer Vordispergierung in einem wäßrigen Medium oder Wasser unmittelbar in der Lösung des die Kapselwand bildenden Polymeren in einem bestimmten organischen Lösungsmittel zu dispergieren und die so erhaltene Dispersion als Tröpfchen in flüssigem Paraffin oder bestimmten Siliconölen als Einkapselungsmedium zu emulgieren.
Wenn flüssiges Paraffin oder Silicon als Verkapselungsmedium und außerdem ein Lösungsmittel mit einer dielektrischen Konstante von 10 bis 40 als Lösungsmittel für das polymere Material verwendet werden, kann eine stabile 0/0-Emulsion spezifisch und selektiv gebildet werden, die die Herstellung von ausgezeichneten Mikrokapseln gewährleistet.
Polymeres
Vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid-Copolymeres
Methylmethacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeres
Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymeres
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend (Fortsetzung)
im einzelEsn beschrieben. " "
Das polymere filmbildende Wandmaterial wird in einem Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40, vorzugsweise 15 bis 35, gelöst und das Kernmaterial in dieser Lösung dispergiert. Die dabei erhaltene Dispersionsflüssigkeit wird zu dem flüssigen Paraffin oder Siliconöl, das in einem anderen Gefäß enthalten ist, unter Rühren zugegeben und ■ zu feinen Tröpfchen emulgiert Die gewünschte Größe der Emulsionströpfchen kann in Abhängigkeit von der Rührgeschwindigkeit und der verwendeten Rühreinrichtung und der Zugabeweise der Dispersionsnüssigkeit erhalten werden. Wenn die Polymerlösung bei gewöhnlicher Temperatur oder erhöhter Temperatur oder unter verringertem Druck unter fortgesetztem Rühren abgedampft wird, bildet das Polymere den Wandfilm aus, und es werden kugelförmige oder nahezu kugelförmige Mikrokapseln erhalten.
Beispielsweise werden ein Enzympulver als Kernmaterial, ein darmlösliches Celluloseaceto-phthalat, das nachfolgend als CAP bezeichnet wird, als wandbildendes Material und flüssiges Paraffin als Einkapselungsmedium verwendet.
Das Enzym wurde in einer Lösung von CAP, gelöst in Aceton, dispergiert, und die Dispersionsflüssigkeit wurde tropfenweise zu flüssigem Paraffin, das bei 15"C gehalten wurde, unter Rühren zugesetzt und bis auf eine Öltröpfchengröße von 0,5 bis 1,5 mm emulgiert. Wenn die Temperatur auf 25 bis 35"C jo unter fortgesetztem Rühren erhöht wurde, wurde das Aceton zusammen mit dem flüssigen Paraffin abgedampft und eine feste Kapselwand von CAP gebildet, wobei enzymhaltige CAP-Kapseln mit einer Größe von 0,5 bis 1,5 mm, worin das Enzym eingekapselt y, war, erhalten wurden.
Aceton und flüssiges Paraffin stellen eine Kombination dar, bei der sich beide Materialien kaum mischen, da Aceton eine Dielektrizitätskonstante von 20,7 und llüssiges Paraffin von etwa 2 hat unr! Aceton w kaum flüssiges Paraffin löst und auch flüssiges Paraffin Aceton lediglich zu etwa 10% löst. Außerdem ist CAP löslich in Aceton, jedoch in flüssigem Paraffin unlöslich. Auf diese Weise kann ein Enzym, das hinsichtlich pH-Wert und Wärme instabil und in Was- 4-5 ser löslich ist, eingekapselt werden.
Beispiele für Kombinationen von polymeren Wandmaterialien und Lösungsmitteln, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind nachstehend aufgeführt: ήι
Lösungsmittel
Aceton oder Aceton/ Äthanol (1:1)
Aceton oder Aceton/ Äthanol (1:1)
Aceton oder Aceton/ Äthanol (1:1)
Weitere Wandmaterialien bildende Polymere sind Copolymere von Methylacrylat und Methacrylsäure und Komplexe von Gelatine und Alkylsulfat.
Beispiele für Lösungsmittel, die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind nachstehend zusammen mit ihren Dielektrizitätskonstanten aufgeführt:
Methanol 32,6
Äthanol 24,3
Isopropanol 18,7
Butanol 17,1
Benzylalkohol 13,1
Äthy'englykol 37,7
Propylenglykol 35,0
Aceton 20,7
Essigsäu: eanhydrid 20,7
Nitromethan 35,9
Äthylendiamin 14,2
Äthylglykolacetat 16
Polymeres Lösungsmittel
Celluloseacctophthalat Aceton
Acrylsäure-Acrylsäureester-
Copolymeres		 Aceton/Äthanol
(1:1)
Shellack Äthanol
Celluloseacetat-l^N-Di-n-
butylhydroxypropyläther
(magensäurelösliches
Polymeres)		 Aceton/Äthanol
(1:1)
Copolymeres von 2-Methyl-
5-vinylpyridin, Methylacrylat
und Methacrylsäure		 Aceton/Äthanol
(1:1)
Polyvinylpyrrolidon Aceton oder Äthanol
Polyvinylalkohol Äthanol
65 Beispielsweise können Cyclohexan und Methyläthylketon und dergleichen beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht verwendet werden, selbst wenn ihre Dielektrizitätskonstanten in dem Bereich von 10 bis 40 liegen, da sie sich mit flüssigem Paraffin gut vermischen. Das Lösungsmittel für das Polymere darf nicht oder nur wenig in flüssigem Paraffin oder Siiiconöl löslich sein, welches als Einkapselungsmedium dient, d. h. es muß sozusagen schlecht verträglich sein.
Wenn auch das Verhältnis von Kernmaterial zu Wandmaterial in gewünschter Weise gewählt werden kann, wird der Einkapselungsarbeitsgang besonders vorteilhaft durchgeführt, wenn V5 bis lOGew.-Teile Wandmaterial auf 1 Teil Kernmaterial verwendet werden, wobei die Wände der erhaltenen Kapseln stark sind. Die Menge des als Einkapselungsmedium dienenden nüssigen Paraffins oder Siliconöls beträgt günstigerweise das 4- bis 15fache der Menge der Dispersionsflüssigkeit des Kernmaterials in der Poiymerlösung, da, falls diese Menge zu gering ist, die Kapseln leicht aneinander anhaften und Klumpen bilden und, falls die Menge zu groß ist, die Herstellung und Gewinnung der Kapseln kompliziert wird.
Typische Beispiele für flüssige Paraffine sind die Typen Nr. 1 bis Nr. 4, und hiervon ist Nr. 4, da es eine hohe Viskosität hat, leicht zu handhaben. Auch die Paraffine gemäß der japanischen Pharmacopoeia und halogenierte Paraffine können verwendet werden.
Das Siliconöl kann aus Methylsiliconöl, Phenylsiliconöl oder Methylphenylsiliconöl bestehen und hat vorzugsweise eine Viskosität von 50 bis 500 cP/25* C, jedoch ist seine Anwendbarkeit begrenzt, da seine Verträglichkeit höher als diejenige von flüssigen Paraffinen ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt die folgenden Vorteile:
(1) Es kann ein wasserlösliches Material wirksam eingekapselt werden;
(2) es kann ein gegenüber Wärme instabiles Material eingekapselt werden;
(3) es können als polymere Wandmaterialien magenlösliche Polymere, die sich lediglich im Bereich eines niedrigen pH-Werts lösen, und darmlösliche Polymere, die sich lediglich im Bereich von höheren pH-Werten lösen, im weiten Umfang verwendet werden; ,0
(4) die Kapseln können leicht auf die gewünschte Teilchengröße gebracht werden, da das Einkapselungsmedium ziemlich viskos ist;
(5) das Verfahren gemäß der Erfindung ist zur Einkapselung von Arzneimitteln und Substanzen mit )5 starker Reaktionsfähigkeit geeignet, da das angewandte Einkapselungsmedium zumeist hinsichtlich Löslichkeit, Reaktionsfähigkeit und Toxizität gegenüber den zu verkapselndem Materialien inert ist;
(6) die Verdampfung des Lösungsmittels und des Verkapselungsmediums kann bei einer Temperatur unterhalb von deren Siedepunkt ausgeführt werden. Die Temperatur kann höher als Raumtemperatur sein.
Einkapselungsverfahren unter Anwendung von flüssigen Paraffinen als Medium sind in den US-PS 23 79 817, 22 75 154 und der JP-Patentveröffentlichung 3700/1961 beschrieben, jedoch ist es unmöglich, ein hydrophiles Material nach diesen Verfahren einzukapseln, da Gelatine dabei als Wandmaterial verwendet wird. Die in den US-PS 34 23 489 und 33 61 632 und der JP-Patentveröflentlichung 5911/ 1964 beschriebenen Verfahren können nicht zur Einkapselung eines wärmeempfindlichen Materials ver- J5 wendet werden, da ein Arbeitsgang des Erhitzens und Abkühlens erforderlich ist, weil wachsartige Substanzen, die durch Wärme verflüssigt werden, als Wandmaterialien verwendet werden.
Ein wesentlicher Vorteil des vorliegenden Verfahrens besteht darin, daß auch hydrophile Substanzen und wärmeempfindliche Substanzen eingekapselt werden können.
Die in den JP-Patentveröffentlichungen 11 914/1969 und 11915/1969 beschriebenen Verfahren erfordern eine spezielle Vorrichtung, bei welcher eine Kernsubstanz und ein Wandmaterial aus einem doppelkonzentrischen Zylinder abgetrennt und in flüssigem Paraffin durch Lösungsmittelextraktion eingekapselt werden, wohingegen das erfindungsgemäße Verfahren so einfach ist, daß die Kapselbildung lediglich mit einem Rührer bewirkt werden kann.
Beispiel 1
20 g Maisstärke und 20 g antiphlogistisches Enzympulver (Letiquinonase) wurden in einer Lösung von 100 g Celluloseacetatphthalat (100 cps enterisches Polymeres für den Magensaft), gelöst in 500 ml Aceton, dispergiert, und andererseits wurden als Einkapselungsmedium 60 g Maisstärke in einer Lösung von 60 ml eo Emulgator in 61 flüssiger- Paraffin entsprechend JIS Nr. 4 dispergiert und aut 5 C abgekühlt.
Die Enzymdispersionsflüssigkeit wurde zu dem Einkapselungsmedium unter Rühren zur feinen Zerteilung der Tröpfchen auf 0,5 bis 1 mm zugesetzt. Wenn das Rühren fortgesetzt wurde und langsam die Temperatur auf 25°C während 5 Stunden erhöht wurde, dampfte das Aceton insgesamt ab, und es schied sich ein festes Wandmaterial von CAP aus, das das Enzym und die Maisstärke einkapselte. Es wurden Mikrokapseln von 0,5 bis 1 mm Größe erhalten. Nach dem Abwaschen des an den Mikrokapseln anhaftenden flüssigen Paraffins mit Benzol und deren Trocknung wurden 200 g Mikrokapseln erhalten. Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Kapseln wiesen etwa 90% beibehaltene Enzymakiivität (Proteinzersetzungsaktivität) des antiphlogistischen Enzyms (Letiquinonase) auf, und dessen Desaktivierung wurde bei dem Einkapselungsverfahren kaum beobachtet Wenn diese Kapseln in einem künstlichen Magensaft (Japanische Pharmacopoeia) während 30 Minuten geschüttelt wurden und sie in einem künstlichen Darmsaft gelöst wurden und dann die Enzymaktivität nach dem Verfahren Anson-Kniz bestimmt wurde, wurde festgestellt, daß ein nichteingekapseltes Enzym in dem künstlichen Magensaft zu einer Aktivität von 0 desaktiviert wurde, während das eingekapselte Enzym 80% seiner Aktivität beibehielt und vor dem Magensaft geschützt war.
Beispiel 2
Die antiphlogistischen Enzyme, Quinonase, Letiquinonase und Pronase P wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zu Mikrokapseln verarbeitet, wobei 700 ml Aceton verwendet wurden und die Rührgeschwindigkeit größer war als bei Beispiel 1, so daß Mikrokapseln mit einer Größe von 0,1 bis 0,2 mm erhalten wurden. Beim Vergleich der antiphlogistischen Effekte der vorstehend angegebenen Enzyme in den Mikrokapseln mit denjenigen des nicht eingekapselten Enzymes wurden die folgenden guten Ergebnisse erhalten:
Bei der Bestimmung des Ausmaßes der Bekämpfung der Wassersucht oder des Ödems von Ratten bei oraler Verabreichung von Medikamenten durch die Antiserum-Ödembekämpfungswirkung der Ratten und Kaninchen nach dem Verfahren von Yamazaki (Arch, int. Pharmacodyn, Belgien, 166, 387 [1967]) oder dem Verfahren nach Punch (Journal of Japan Pharmacology Association 60, 65 [1964]) zeigten bei einer Verabreichung von 50 mg Enzym/kg die in den Mikrokapseln enthaltenen Quinonase, Letiquinonase und Pronase P die bemerkenswerte medizinische Wirkung, daß sie einen Bekämpfungswert von 48,4%, 50,9% und 31,3% hatten, während die entsprechenden, nichteingekapselten Enzyme einen Wert von 0% hatten. Auch bei Verabreichung von 100 mg Enzym/kg zeigten die Quino-, Letiquinonase- und Pronase P-Mikrokapseln eine Wirkung von 71,9%, 80,5% und 64,2% hinsichtlich des Bekämpfungswertes, während die entsprechenden nichteingekapselten Enzyme Werte von 67,5%, 69,7% und 49,7% hatten.
Beispiel 3
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung von Pencreatin und Schweine-Trypsin als Kernmaterial die jeweiligen Mikrokapseln hergestellt. Diese Mikrokapseln zeigten bei der Bestimmung eine beibehaltene Aktivität von 96% bei Pancreatin und 94,5% bei Schweine-Trypsin.
Beispiel 4
1 g CABP (magenlösliches Cellulose-Polymeres) wurde in 30 ml Methanol gelöst, und 4 g L-Ascorbinsäure-Pulver wurden darin dispergiert. 200 ml Siliconöl, Methylphenylsilicon, 100 cP, worin 4 Lactose disper-
giert waren, wurden als Einkapselungsmedium hergestellt und die Dispersionsflüssigkeit unter Rühren bei gewöhnlicher Temperatur zugesetzt und zu Teilchen von etwa 200 μπι Größe emulgiert.
Nach 2stündigem Rühren wurde das Methanol abgedampft und quantitativ CABP-Kapseln von 200 μΐη Größe erhalten, in denen das Vitamin C eingekapselt war. Diese Kapseln lösten sich bei einem pH-Wert unterhalb 4.
Beispiel 5
5 g pulverförmiges ToI uylendiamin-hydrochlorid, das einen Farbentwickler für die Farbphotographie darstellt, wurden in einer Lösung von 2,5 g CAP, gelöst in 25 ml Aceton, uispergiert. 200 ml flüssiges Paraffin wurden zu der Dispersionsflüssigkeit unter Rühren bei 150C zugesetzt. Die Temperatur des Systems wurde dann auf 30°C erhöht und das Rühren während 2 Stunden fortgesetzt.
Es wurden Gelbentwicklerkapseln mit 1 bis 3 mm Größe erhalten. Die Kapseln waren in wäßrigen, alkalischen Lösungen mit einem pH-Wert oberhalb 9 leicht löslich, waren jedoch in sauren Medien unlöslich.
Beispiel 6
5 g Natriumcarbonat-Pulver wurden in einer Lösung von 1,25 g CABP, gelöst in 25 ml Methanol, dispergiert. Diese Dispersionsflüssigkeit wurde in Form von
ίο Tröpfchen mit einer Größe von 0,5 bis 1 mm in 200 ml flüssigem Paraffin, das 3 g Kieselsäurepulver enthielt, suspendiert. Durch Erhitzen auf 40°C während 1,5 Stunden wurde das Methanol abgedampft, und magenlösliche Kapseln von CABP mit einer Größe von 0,5 bis 1 mm wurden erhalten, in denen das Natriumcarbonat eingekapselt war. Die Kapseln können zur Pufferung des pH-Wertes verwendet werden und wirken dann, wenn der pH-Wert auf einen Wert von unterhalb 4 erniedrigt ist, wobei sich die Filmwand auflöst und teilweise das Natriumcarbonat unter Erhöhung des pH-Wertes ausströmt.
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Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei dem das Kernrraterial in der Lösung des polymeren Wandmaterials in einem organischen Lösungsmittel dispergiert wird, die erhaltene Dispersion in einer als Einkapselungsmedium dienenden Flüssigkeit emulgiert wird und das Lösungsmittel anschließend abgedampft wird, dadurch gekennzeichnet, daß als Kernmaterial eine pulverförmige wärme- und feuchtigkeitsempfindliche Substanz, als organisches Lösungsmittel ein Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40 und als Einkapselungsmedium flüssiges Paraffin oder ein solches Siliconöl, worin das Lösungsmittel nicht oder nur wenig löslich ist, verwendet werden.
    20
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