DE2105039B2

DE2105039B2 - Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln

Info

Publication number: DE2105039B2
Application number: DE2105039A
Authority: DE
Inventors: Jinnosuke Ohhito Tagata Abe; Saitama Asaka; Masao Kitajima; Asaji Kondo; Masataka Tagara Shizuoka Morishita
Original assignee: Toyo Jozo KK; Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp; Toyo Jozo KK
Priority date: 1970-02-03
Filing date: 1971-02-03
Publication date: 1978-03-09
Also published as: DK130874C; US3714065A; FR2078042A5; BE762422A; NL7101348A; DE2105039C3; DK130874B; CH568788A5; GB1338151A; AT305215B; DE2105039A1; CA923384A; IT989566B; CS155965B2

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei dem das Kernmaterial in der Lösung des polymeren Wandmaterials in einem organischen Lösungsmittel dispergiert wird, die' erhaltene Dispersion in einer als Einkapselungsmedium dienenden Flüssigkeit emulgiert wird und das Lösungsmittel anschließend abgedampft wird.

Im allgemeinen ist es bei der Herstellung von Mikrokapseln unbedingt erforderlich, eine stabile Emulsion oder Dispersion zu bilden. Dabei wird üblicherweise Wasser als eine Komponente verwendet, wobei in einer ersten Stufe der Mikrokapselherstellung eine Öl-inWasser-Emulsion (O/W) oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion (W/O) hergestellt wird. In ähnlicher Weise wird z. B. bei dem in der DT-OS 1444402 angegebenen Verfahren zum Einhüllen von Wasser und Verbindungen in wäßriger Phase in Mikrokapseln Wasser als Medium für die Verkapselung verwendet. Das Hauptmerkmal dieses bekannten Verfahrens beruht auf dem Zusatz von Schutzkolloiden wie in Wasser unlösliche Gelatine, um die O/W-Emulsion zu stabilisieren.

Insbesondere beschreibt die DT-OS 1444402 ein Verfahren, bei welchem das einzuhüllende Wasser oder die einzuhüllende wäßrige Lösung oder Suspension eine Verbindung in einer Lösung eines wasserbeständigen filmbildenden polymeren Materials in einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist und niedriger als 100⁰C siedet, emulgiert wird, die erhaltene Emulsion in einer wäßrigen Lösung eines hydrophilen Kolloides emulgiert wird und das Gemisch auf den Siedepunkt des Lösungsmittels für das polymere Material zur Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung erwärmt und die polymeren Kapselhäutchen gebildet werden.

Wenn bei einem derartigen Verfahren ein hydrophiles festes Kernmaterial eingekapselt werden soll, besteht jedoch die Gefahr, daß bei der Dispergierung in der wäßrigen Lösung des hydrophilen Schutzkolloids das Kernmaterial in die Lösung übergeht und nicht verkapselt wird. So werden zwar Kapseln gebildet, die jedoch das zu verkapselnde Kernmaterial lediglich in geringer Konzentration enthalten.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Mikrokapseln der eingangs angegebenen Art, wobei als Kernmaterial feuchtigkeitsempfindliche oder aktive Substanzen wie Enzyme ohne Gefahr, daß diese Materialien in das Dispergiermedium übergehen, in hoher Konzentration und

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gleichmäßiger Verteilung verkapselt werden können.

Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt gemäß der Erfindung durch die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Mikrokapseln, bei dem das Kernmaterial in der Lösung des polymeren Wandmaterials in einem organischen Lösungsmittel dispergiert wird, die erhaltene Dispersion in einer als Einkapselungsmedium dienenden Flüssigkeit emulgiert wird und das Lösungsmittel anschließend abgedampft wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß als Kernmaterial eine pulverformige Substanz, als organisches Lösungsmittel ein Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40 und als Einkapselungsmedium flüssiges Paraffin oder Siliconöl verwendet werden.

Das erfindungsgemäß verwendete Lösungsmittel mit der Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40 besitzt eine schlechte Verträglichkeit mit dem Einkapselungsmedium. Als Kernmaterial wird ein festes Pulver verwendet, das in dem Lösungsmittel für das polymere Wandmaterial oder in der Polymerlösung hiervon unlöslich ist und wasserlöslich oder wasserunlöslich sein kann. Die Mikrokapseln gemäß der Erfindung besitzen einen Teilchendurchmesser von etwa 50 μιη bis 5 mm.

Durch das Verfahren gemäß der Erfindung ist es möglich, wärme- und feuchtigkeitsempfindliche Substanzen, beispielsweise Enzyme, ohne Beeinträchtigung der Aktivität einzukapseln. Dadurch, daß beim beanspruchten Verfahren das Kernmaterial ohne zusätzliches Lösen oder Dispergieren in einer weiteren Flüssigkeit eingesetzt wird, kann das Kernmaterial in höherer und gleichmäßigerer Konzentration eingekapselt werden.

Die Verwendung von flüssigem Paraffin oder Siliconöl ermöglicht, daß die Kapseln leicht auf die gewünschte Teilchengröße aufgrund der hohen Viskosität dieses Einkapselungsmediums gebracht werden können. Mit Hilfe des Verfahrens gemäß der Erfindung ist es möglich, ein hydrophiles Kernmaterial ohne den zusätzlichen Schritt einer Vordispergierung in einem wäßrigen Medium oder Wasser unmittelbar in der Lösung des die Kapselwand bildenden Polymeren zu dispergieren.

Wenn flüssiges Paraffin oder Silicon als Verkapselungsmedium und außerdem ein Lösungsmittel mit einer dielektrischen Konzentration von 10 bis 40 als Lösungsmittel für das polymere Material verwendet werden, kann eine stabile 0/0-Emulsion spezifisch und selektiv gebildet werden, die die Herstellung von ausgezeichneten Mikrokapseln gewährleistet.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend im einzelnen beschrieben.

Das polymere filmbildende Wandmaterial wird in einem Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40, vorzugsweise 15 bis 35, gelöst und das Kernmaterial in dieser Lösung dispergiert. Die dabei erhaltene Dispersionsflüssigkeit wird zu dem flüssigen Paraffin oder Siliconöl, das in einem anderen Gefäß enthalten ist, unter Rühren zugegeben und zu feinen Tröpfchen emulgiert. Die gewünschte Größe der Emulsionströpfchen kann in Abhängigkeit von der Rührgeschwindigkeit und der verwendeten Rühreinrichtung und der Zugabeweise der Dispersionsflüssigkeit erhalten werden. Wenn die Polymerlösung bei gewöhnlicher Temperatur oder erhöhter Temperatur odei unter verringertem Druck unter fortgesetztem Rühren abgedampft wird, bildet das Polymere den Wandfilm aus, und es werden kugelförmige oder nahezu kugelförmige Mikrokapseln erhalten.

Beispielsweise werden ein Enzympulver als Kernmaterial, ein darmlösliches Celluloseaceto-phthalat, das nachfolgend als CAP bezeichnet wird, als wandbildendes Material und flüssiges Paraffin als Einkapselungsmedium verwendet.

Das Enzym wurde in einer Lösung von CAP, gelöst in Aceton, dispeigiert, und die Dispersionsflüssigkeit wurde tropfenweise zu flüssigem Paraffin, das bei 1S°C gehalten wurde, unter Rühren zugesetzt und bis auf eine Öltröpfchengröße von O₁S bis 1,5 mm emulgiert. Wenn die Temperatur auf 25 bis 35°C unter fortgesetztem Rühren erhöht wurde, wurde das Aceton zusammen mit dem flüssigen Paraffin abgedampft und eine feste Kapselwand von CAP gebildet, wobei enzymhaltige CAP-Kapseln mit einer Größe von 0,5 bis 1,5 mm, worin das Enzym eingekapselt war, erhalten wurden.

Aceton und flüssiges Paraffin stellen eine Kombination dar, bei der sich beide Materialien kaum mischen, da Aceton eine Dielektrizitätskonstante von 20,7 und flüssiges Paraffin von etwa 2 hat und Aceton kaum flüssiges Paraffin löst und auch flüssiges Paraffin Aceton lediglich zu etwa 10% löst. Außerdem ist CAP löslich in Aceton, jedoch in flüssigem Paraffin unlöslich. Auf diese Weise kann ein Enzym, das hinsichtlich pH-Wert und Wärme instabil und in Wasser löslich ist, eingekapselt werden.

Beispiele für Kombinationen von polymeren Wandmaterialien und Lösungsmitteln, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind nachstehend j aufgeführt:

Polymeres

Lösungsmittel

Celluloseacetophthalat

Acrylsäure-Acrylsäureester-

Copolymeres

Shellack

Celluloseacetat-N.N-Di-n-

butylhydroxypropyläther

(magensäurelösliches

Polymeres)

Copolymeres von 2-Methyl-

5-vinylpyridin, Methylacrylat

und Methacrylsäure

Polyvinylpyrrolidon

Polyvinylalkohol

Vinylmethyläther-Malein-

säureanhydrid-Copolymeres

Methylmethacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeres

Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymeres

Weitere Wandmaterialien bildende Polymere sind Copolymere von Methylacrylat und Methacrylsäure und Komplexe von Gelatine und Alkylsulfat.

Beispiele für Lösungsmittel, die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind nachstehend zusammen mit ihren Dielektrizitätskonstanten aufgeführt:

Buianol	17,1
Benzylalkohol	13,1
Äthylenglykol	.17,7
Propylenglykol	35,0
Aceton	20,7
Essigsäureanhydrid	20,7
Nitromethan	35,9
Äthylendiamin	114,2
Äthylglykolacetat	16

K)

Aceton

Aceton/Äthanol
(1:1)
Äthanol

Aceton/Äthanol
(1:1)

Aceton/Äthanol
(1 : D

Aceton oder Äthanol Äthanol

Aceton oder Aceton/ ϊ<· Äthanol (1: 1)

Aceton oder Aceton/ Äthanol (1: 1)

Aceton oder Aceton/ __r Äthanol (1 : 1)

Methanol	32,6
Äthanol	24,3
Isopropanol	18,7

Beispielsweise können Cyclohexan und Methylethylketon und dergleichen beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht verwendet werden, selbst wenn ihre Dielektrizitätskonstanten in dem Bereich von 10 bis 40 liegen, da sie sich mit flüssigem Paraffin gut vermischen. Das Lösungsmittel füir das Polymere darf nicht oder nur wenig in flüssigem Paraffin oder Siliconöl löslich sein, welches ah Einkapselungsmedium dient, d. h. es muß sozusagen schlecht verträglich sein.

Wenn auch das Verhältnis von Kernmaterial zu Wandmaterial in gewünschter Weise gewählt werden kann, wird der Einkapselungsarbeitsgang besonders vorteilhaft durchgeführt, wenn V₅ bis lOGew.-Teile Wandmaterial auf 1 Teil Kernmaterial verwendet werden, wobei die Wände der erhaltenen Kapseln stark sind. Die Menge des als Einkapselungsmedium dienenden flüssigen Paraffins oder Siliconöls beträgt günstigerweise das 4- bis 15fache der Menge der Dispersionsflüssigkeit des Kernmaterials in der Polymerlösung, da, falls diese Menge zu gering ist, die Kapseln leicht aneinander anhaften und Klumpen bilden und, falls die Menge zu groß ist, die Herstellung und Gewinnung der Kapseln kompliziert wird.

Typische Beispiele für flüssige Paraffine sind die Typen Nr. 1 bis Nr. 4, und hiervon ist Nr. 4, da es eine hohe Viskosität hat, leicht ;:u handhaben. Auch die Paraffine gemäß der japanischen Pharmacopoeia und halogenierte Paraffine können verwendet werden.

Das Siliconöl kann aus Methylsiliconöl, Phenylsiliconöl oder Methylphenylsiliconöl bestehen und hat vorzugsweise eine Viskosität von 50 bis 500cP/25^cC, jedoch ist seine Anwendbarkeit begrenzt, da seine Verträglichkeit höher als diejenige von flüssigen Paraffinen ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt die folgenden Vorteile:

(1) Es kann ein wasserlösliches Material wirksam eingekapselt werden;

(2) es kann ein gegenüber Wurme instabiles Material eingekapselt werden;

(3) es können als polymere Wandmaterialien magenlösliche Polymere, die sich lediglich im Bereich eines niedrigen pH-Werts lösen, und darmlösliche Polymere, die sich lediglich im Bereich von höheren pH-Werten lösen, im weiten Umfang verwendet werden;

(4) die Kapseln können leicht auf die gewünschte Teilchengröße gebracht werden, da das Einkapselungsmedium ziemlich viskos ist;

(5) das Verfahren gemäß der Erfindung ist zur Einkapselung von Arzneimitteln und Substanzen mit starker Reaktionsfähigkeit geeignet, da das angewandte Einkapselungsmedium zumeist hinsichtlich Löslichkeit, Reaktionsfähigkeit und Toxizität gegenüber den zu verkapselnden Materialien inert ist;

(6) die Verdampfung des Lösungsmittels und des

Verkapselungsmediums kann bei einer Temperatur unterhalb von deren Siedepunkt ausgeführt werden. Die Temperatur kann höher als Raumtemperatur sein.

Einkapselungsverfahren unter Anwendung von flüssigen Paraffinen als Medium sind in den US-PS 23 79 817,22 75 154 und der JA-Pakntveröffentlichung 3700/1961 beschrieben, jedoch ist es unmöglich, ein hydrophiles Material nach diesen Verfahren einzukapseln, da Gelatine dabei als Wandmaterial verwendet ;o wird. Die in den US-PS 34 23489 und 33 61 632 und der JA-Fctentveröffentlichung 5911/1964 beschriebenen Verfahren können nicht zur Einkapselung eines wärmeempfindlichen Materials verwendet werden, da ein Arbeitsgang des> Erhitzens und Abkühlens erforderlieh ist, weil wachsartige Substanzen, die durch Wärme verflüssigt werden, als Wandmaterialien verwendet werden.

Ein wesentlicher Vorteil des vorliegenden Verfahrens besteht darin, daß auch hydrophile Substanzen und wärmeempfindliche Substanzen eingekapselt werden können.

Die in den JA-Patentveröffentlichungen 11 914/1969 und 11915/1969 beschriebenen Verfahren erfordern eine spezielle Vorrichtung, bei welcher eine Kernsubstanz und ein Wandmaterial aus einem doppelkonzentrischen Zylinder abgetrennt und in flüssigem Paraffin durch Lösungsmittelextraktion eingekapselt werden, wohingegen das erfindungsgemäße Verfahren so einfach ist, daß die Kapselbildung lediglich mit einem Rührer bewirkt werden kann.

Beispiel 1

20 g Maisstärke und 20 g antiphlogistisches Enzympulver (Letiquinonase) wurden in einer Lösung von 100 g Celluloseacetatphthalat (100 cps enterisches Polymeres für den Magensaft), gelöst in 500 ml Aceton, dispergiert, und andererseits wurden als Einkapselungsmedium 60 g Maisstärke in einer Lösung von 60 ml Emulgator in 61 flüssigem Paraffin entsprechend JIS Nr. 4 dispergiert und auf 5°C abgekühlt.

Die Enzymdispersionsflüssigkeit wurde zu dem Einkapselungsmedium unter Rühren zur feinen Zerteilung der Tröpfchen auf 0,5 bis 1 mm zugesetzt. Wenn das Rühren fortgesetzt wurde und langsam die Temperatur auf 25°C während 5 Stunden erhöht wurde, dampfte das Aceton insgesamt ab, und es schied sich ein festes Wandmaterial von CAP aus, das das Enzym und die Maisstärke einkapselte. Es wurden Mikrokapseln von 0,5 bis 1 mm Größe erhalten. Nach dem Abwaschen des an den Mikrokapseln anhaftenden flüssigen Paraffins mit Benzol und deren Trocknung wurden 200 g Mikrokapseln erhalten. Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Kapseln wiesen etwa 90% beibehaltene Enzymaktivität (Proteinzersetzungsaktivität) des antiphlogistischen Enzyms (Letiquinonase) auf, und dessen Desaktivierung wurde bei dem Einkapselungsverfahren kaum beobachtet. Wenn diese Kapseln in einem künstlichen Megensaft (Japanische Pharmacopoeia) während 30 Minuten geschüttelt wurden und sie in einem künstlichen Darmsaft gelöst wurden und dann die Enzymaktivität nach dem Verfahren Anson-Kniz bestimmt wurde, wurde festgestellt, daß ein nichteingekapseltes Enzym in dem künstlichen Magensaft zu einer Aktivität von 0 desaktiviert wurde, während das eingekapselte Enzym 80% seiner Aktivität beibehielt und vor dem Magensaft Beschützt war.

Beispiel 2

Die antiphlogistischen Enzyme, Quinonase, Letiquinonase und Pronase P wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zu Mikrokapseln verarbeitet, wobei 700 mi Aceton verwendet wurden und die Rührgeschwindigkeit größer war als bei Beispiel 1, so daß Mikrokapseln mit einer Größe von 0,1 bis 0,2 mm erhalten wurden. Beim Vergleich der antiphlogistischen Effekte der vorstehend angegebenen Enzyme in den Mikrokapseln mit denjenigen des nicht eingekapselten Enzymes wurden die folgenden guten Ergebnisse erhalten:

Bei der Bestimmung des Ausmaßes der Bekämpfung der Wassersucht oder des Ödems von Ratten bei oraler Verabreichung von Medikamenten durch die Antiserum-Ödembekämpfungswirkung der Ratten und Kaninchen nach dem Verfahren von Yamazaki (Arch, int. Pharmacodyn, Belgien, 166, 387 [1967]) oder dem Verfahren nach Punch (Journal of Japan Pharmacology Association 60, 65 [1964]) zeigten bei einer Verabreichung von 50 mg Enzym/kg die in den Mikrokapseln enthaltenen Quinonase, Letiquinonase und Pronase P die bemerkenswerte medizinische Wirkung, daß sie einen Bekämpfungswert von 48,4%, 50,9% und 31,3% hatten., während die entsprechenden, nichteingekapselten Enzyme einen Wert von 0% hatten. Auch bei Verabreichung von 100 mg Enzym/kg zeigten die Quino-, Letiquinonase- und Pronase P-Mikrokapseln eine Wirkung von 71,9%, 80,5% und 64,2% hinsichtlich des Bekämpfungswertes, während die entsprechenden nichteingekapselten Enzyme Werte von 67,5%, 69,7% und 49,7% hatten.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung von Pencreatin und Schweine-Trypsin als Kernmaterial die jeweiligen Mikrokapseln hergestellt. Diese Mikrokapseln zeigten bei der Bestimmung eine beibehaltene Aktivität von 96% bei Pancreatin und 94,5% bei Schweine-Trypsin.

Beispiel 4

1 g CABP (magenlösliches Cellulose-Polymeres) wurde, in 30 ml Methanol gelöst, und 4 g L-Ascorbinsäure-Pulver wurden darin dispergiert. 200 ml Siliconöi, Methylphenylsilicon, 100 cP, worin 4 Lactose dispergiert waren, wurden als Einkapselungsmedium hergestellt und die Dispersionsflüssigkeit unter Rühren bei gewöhnlicher Temperatur zugesetzt und zu Teilchen von etwa 200 (xm Größe emulgiert.

Nach 2stündigem Rühren wurde das Methanol abgedampft und quantitativ CABP-K apseln von 200 μηι Größe erhalten, in denen das Vitamin C eingekapselt war. Diese Kapseln lösten sich bei einem pH-Wert unterhalb 4.

Beispiel 5

5 g pulverförmiges Toluylendiamin-hydrochlorid, das einen Farbentwickler für die Farbphotographie darstellt, wurden in einer Lösung von 2,5 g CAP, gelöst in 25 ml Aceton, dispergiert. 200 ml flüssiges Paraffin wurden zu der Dispersionsflüssigkeit unter Rühren bei 15⁰C zugesetzt Die Temperatur des Systems wurde dann auf 30⁰C erhöht und das Rühren während 2 Stunden fortgesetzt

Es wurden Gelbentwicklerkapseln mit 1 bis 3 mm Größe erhalten. Die KaDseln waren in wäßrieen. al-

kaiischen Lösungen mit einem pH-Wert oberhalb 9 leicht löslich, waren jedoch in sauren Medien unlöslich.

Beispiel 6

5 g Natriumcar'uonat-Pulver wurden in einer Lösung von 1,25 g CABP, gelöst in 25 ml Methanol, dispergiert. Diese Dispersionsflüssigkeit wurde in Form von Tröpfchen mit einer Größe von 0,5 bis 1 mm in 200 ml flüssigem Paraffin, das 3 g Kieselsäurepulver enthielt, m

suspendiert. Durch Erhitzen auf 40"C während 1,5 Stunden wurde das Methanol abgedampft, und magenlösliche Kapseln von CABP mit einer Größe von 0,5 bis 1 mm wurden erhallen, in denen das Natriumcarbonat eingekapselt war. Die Kapseln können zur Pufferung des pH-Wertes verwendet werden und wirken dann, wenn der pH-Wert auf einen Wert von unterhalb 4 erniedrigt ist, wobei sich die Filmwand auflöst und teilweise das Natriumcarbonat unter Erhöhung des pH-Wertes ausströmt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei dem das Kernmaterial in der Lösung des poly- > meren Wandmaterials in einem organischen Lösungsmittel dispergiert wird, die erhaltene Dispersion in einer als Einkapselungsmedium dienenden Flüssigkeit emulgiert wird und das Lösungsmittel anschließend abgedampft wird, dadurch ge- ι ο k e η η ζ e i c h η e t, daß als Kernmaterial eine pulverformige Substanz, als organisches Lösungsmittel ein Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40 und als Einkapselungsmedium flüssiges Paraffin oder Siliconöl verwendet werden.