DE1951769A1

DE1951769A1 - Pharmazeutische Suspension und Stabilisierungsverfahren

Info

Publication number: DE1951769A1
Application number: DE19691951769
Authority: DE
Inventors: Hunter Jun William W
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1968-10-14
Filing date: 1969-10-14
Publication date: 1970-07-16
Also published as: NL6915452A; FR2020684A1; US3720761A; FR2020684B1; GB1255670A; CA949880A

Description

Pharmazeutische Suspension und Stabilisierungsverfahren

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Stabilisieren von festen Arzneimitteln in Suspensionen und das sich daraus ergebende Mittel und ist durch die Verwendung von 2 bis 7 Kohlenetoffatome in der Kette enthaltende, aliphatischen mehrwertige Alkohole zur Stabilisierung einer Suspension von festen Teilchen in einem wässrigen Medium und zur Verhinderung des Zusammenklumpeiis der einzelnen, festen Teilchen in der Suspension Über verhältnismässig lange Zeiträume hin gekennzeichnet.

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein pharmazeutische Präparate und insbesondere ein neuartiges Verfahren zum Stabilisieren von pharmazeutischen Suspensionen und das sich daraus ergebende, neuartige Mittel.

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Viele pharmazeutische Präparate müssen in einem wässrigen Medium in verhältnismässig stabiler Suspension hergestellt werden, um bei der Behandlung von Patienten oder bei einem Diagnose-Verfahren wirksam zu sein.

Insbesondere haben Diagnose«-Verfahren, welche das Abtasten von verschiedenen Organen mittels radioaktiven Isotopen betreffen, für die Bereicherung der Medizin mit genauem Wissen, um die Diagnose schneller ausführbar und verlässlicher zu machen, in zunehmendem Masse an Bedeutung gewonnen.

Auf diesem Gebiet der Medizin werden verschiedene feste Teilchen in Präparaten für Lokalisierungen im retieuloendothelialen System verwendet, z.B. Schwefel, Strontiumcarbonat oder Eisenhydroxid. Diese Teilchen werden mit einem radioaktiven Isotop gekennzeichnet und in einem für die Injektion in den menschlichen Körper bestimmten, flüssigen Medium suspendiert. Bei der Herstellung dieser Stoffe ist die Gröase der suspendierten Teilchen äusserst wichtig, da die Teilchen durch den Blutstrom zu bestimmten Körperorganen gelangen müssen, ohne dass sie in der Lunge des Patienten festgehalten werden. Im allgemeinen muss die Teilchengrösse kleiner als 1 Mikron im Durchmesser betragen, wenn die Teilchen durch die kleinen Kapillaren in der menschlichen Lunge hindurchtreten 8ollen. Wenn die Lunge selbst untersucht werden soll, liegt die ideale Teilchengrösse im Bereich von 6 bis 8 Mikron.

Bin Hauptproblem bei der Herstellung dieser colloidalartigen Suspensionen auf diesem Gebiet der Nuklearmedizin ist, dass die allgemein verwendeten, festen Stofft leicht Aggregat« bilden oder in der Suepension aueammenklumpen, was au einer Erhöhung dtr Teilchengröeee führt.

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Wenn dieses Phänomen auftritt, wird ein wesentlicher Anteil der Teilchen von der Lunge des Patienten gefangen, anstatt dass er zu den verschiedenen Organen, welche abgetastet werden sollen, weiterfliesst. Saher ist die Verwendung eines Stabilisierungsmittels notwendig, um diese Teilchenaggregation zu verhindern.

Sie früher für Stabilisierungsmittel verwendeten Stoffe, wie Gelatine, Carboxymethylcellulose oder Dextran mit mittlerem und niedrigem Molekulargewicht, haben sieh jedoch nicht als ganz zufriedenstellend erwiesen, weil allen diesen Stoffen eine bei einigen Patienten Arzneimittelreaktionen verursachende Wirkung zugeschrieben wird.

Sae Mittel und das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung s teilen, allgemein gesagt,die Auffindung einer neuen Verwendungsmöglichkeit der 2 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette enthaltenden, aliphatischen, mehrwertigen Alkohole dar. Ss wurde gefunden, aas« diese Stoffe für die Stabilisierung von pharmazeutischen Suspensionen allgemein verwendbar sind. ausβerdem wurde Mannit, einer dieser mehrwertigen Alkohole, bei der Stabilisierung von radiopharmazeutisohen Präparaten i'ür intravenöse Injektionen beim Menschen verwendet, und ea wurde über keine unerwünschten Reaktionen berichtet. Diese Versuche zeigen, dass die mehrwertigen Alkohole nit dem menschlichen Körper physiologisch verträglich sind und die Suspension Btabilisitren, so dass sie ein Aggregieren der suspendierten Teilchen während längerer Zeiträume als die sun bekannten Stand der Technik gehörenden Mittel verhindern.

Bb ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, einen neuartigen pharmazeutischen Ansatz und ein Verfahren zu dessen

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Herstellung für Intravenöse Injektion bereitzustellen, das in Vergleich mit zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren und Mitteln zur Bildung einer stabileren Suspension führt und eine reproduzierbare, einheitlichere Teilchengrösse der in dem Medium suspendierten Teilchen ergibt.

Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung «ines neuartigen pharmazeutischen Mittels und eines Verfahrens zu dessen Herstellung, das die Gefahr von Arzneimlttelreaktionen in dem Patienten im Vergleich zu zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren und Mitteln stark herabsetzt»

Weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung erhellen aus der folgenden Beschreibung und den Beispielen» in denen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung klar beschrieben werden.

Bei der Verwendung der 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden, aliphatischen, mehrwertigen Alkohole für die Stabilisierung von pharmazeutischen Suspensionen und insbesondere bei der Stabilisierung von mit radioaktiven Isotopen gekennzeichneten Teilchen in einem wässrigen Medium wurde gefunden« dass sie praktisch sämtliches Verklumpen der Teilchen ganz wirksam verhindern. Die Ergebniese, die mit mehrwertigen Alkoholen ale Stabilisierungsmittel!! in diesen Präparaten erhalten werden, übertreffen selbst die besten Ergebnisse, die mit niedrigmolekularem Sextran erzielt werden, das von der Fachwelt im allgemein»·?* als der beste Stabilisator vor der vorliegenden Erfindung angesehen wird.

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Mannit, ein 6 Kohlenstoffatome enthaltender, aliphatischen mehrwertiger Alkohol, ist leicht erhältlich und gelangt nicht, wie bekannt ist, auf irgendeinen Stoffwechselhauptweg im menschlichen Körper. Daher bringt Mannit im besonderen nicht das Stoffwechselgleichgewicht selbst von denjenigen Patienten, die an bestimmten Stoffwechselerkrankungen leiden, durcheinander, und es erwies sich als aussergewöhnlich nut«lieh für radioaktive Isotope verwendende Abtastpraparate und würde auch für andere Injizierbare Präparate brauchbar sein.

Mannit wurde erfindungsgemäss zur Herstellung von mit Technetium 99m gekennzeichneten Schwefel ("sulfer")-Colloid~Aneäözen verwendet, die in klinischen Untersuchungen an über 150 Patienten ohne Befund von entweder Arzneimittelreaktionen oder wesentlichem Sinschluss der mit Isotopen gekennzeichneten Tellohen in der Lunge angesetzt wurden· Dies ist ein Anzeichen dafür, dass die in Suspension befindlichen Schwefelteilchen nicht verklumpten_B wenn dieser mehrwertige Alkohol als Stabilisator verwendet wurde.

Durch mikroskopische untersuchung wurde auch gefunden, dass die Teilchengröeae der mit Isotopen gekennzeichneten Teilchen, die mit mehrwertigen Alkoholen, welche 2 bis 7 Kohlenstoffatom enthalten, In Suspension stabilisiert waren« verglichen alt früheren Mitteln» glelohmassiger in der Suspension war. Dies let ein weiterer Beweis dafür, dass ein Aggregieren oder YerklUBpen der Teilchen verhindert wird, wenn mehrwertige Alkohole ale Stabilisierungsmittel verwendet werden.

Be eel darauf hingewiesen, daee frühere Yereuohe zur Stabilisierung von Badionuolid-Suspeniionen um die Verwendung Von

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Stoffes mit verhältnismässig hohen Molekulargewichten, wie Gelatine, Carboxymethylcellulose und Sextran kreisten.

Die Verwendung dieser Stoffe erfolgte nach der Hypothese, dass die Schutzwirkung weitgehend der mechanischen !rennung der in Suspension befindlichen Teilchen zuzuschreiben, war, da» heisst, dass die gross en Teilchen eine Sperre zwischen den gekennzeichneten Teilchen bildeten und diese Teilchen am Zusammenklumpen mit anderen ähnlichen Teilchen der Suspension hinderten. .

BrflndungsgemSss wird jedoch ein neuartiger Zugang zu dem Problem dargelegt, da das Molekulargewicht der mehrwertigem Alkohole mit nicht mehr als 7 Kohlenet of .-'at omen im Vergleich zu demjenigen der zum bekannten Stand der Technik gehörenden stabilisierenden Stoffe fast vernachl&@sigba.r ist« Auch das Versagen der einfachen Eexöse-Zucker, die als Stabilisierungsmittel geprüft wurden, im Gegensatz zu der Gesamtwirksamkeit der mehrwertigen Alkohole legt nahe, dass ein andersartiges Phänomen vorliegt.

Sa in dem Molekül der mehrwertigen Alkohole kein stark polarisierter Anteil im Gegensatz zu dor Aldehyd- oder Keto-Gruppe der einfachen Zucker vorhanden ist, drängt sich die Idee auf, dass das Molekül des mehrwertigen Alkohols die Oberf lachenladung auf den in Suspension befindlichen Teilchen abpuffernd wirken kann» Diese Pufferungawirkuag kann die leigung der oolloidaltm Ttilohen, sich asu verbinden oder sueanensukluapeii» aufgrund der entgegengesetzten OberflHchtnladungtn zwischen den suspendierten Teilchen hemme»·

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Beim Ansetzen von radionuoliden Präparaten für die Verwendung beim Menschen wurde eine 25^ige Mannit-Iiösung verwendet; es wurden jedoch auch Lösungen anderer Stärke über einen verhältniemässig weiten Bereich hin erfolgreich geprüft, und solche Lösungen können daher verwendet werden, ohne dass vom Geist der vorliegenden Erfindung abgewichen wird.

Andere Tests wurden unter Verwendung verschiedener anderer aliphatischen mehrwertiger Alkohole,wie Glycerin, Lyxltal, SyIit» Sorbital» Dulcit und Galactit, ausgeführt, und jeder dieser Alkohole erwies sich bei der Stabilisierung von pharmazeutischen Suspensionen wirksam. -

Weitere Tests enthüllten, dass die Anwesenheit dieser mehrwertigen Alkohole in dem Eeaktionsgemisch von Albumin-Isotopen-Abtaatpräparaten zur Ausbildung von Albumin-Aggregaten mit einheitlicherer Grosse für Lungen- und Leber-Abtastmethoden führten.

Ein ausgezeichnetes Lungen-Abtastpräparat wurde auch durch die Verwendung von Mannit in dem Ansatz zur Stabilisierung von Strontium-carbonat-Aggregaten im 6- bis 8-Hikron-Grössenbereich ermöglicht.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen legen nahe, dass die mehrwertigen Alkohole wirksame, nicht toxische Stabilisatoren für andere pharmazeutische Präparate sind, welche in Form von Suspensionen, z.B. injizierbaren Vitamin-Präparaten, Anthelminthloa, wie Phenothiazln, oder Intravenösen und oralen radiographiseben Kontrastmitteln ausgeteilt werden.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung werden anhand der folgenden Beispiele vorgeführt.

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Beispiel 1

Bin Technetium ^gm-Schwefel-Colloidpräparat wurde folgendermassen hergestellt}

1. 8,0 ml Technetium 99m in einer Kochsalzlösung wurden in . eine sterile Ampulle filtriert;

2. 1,26 ml 1n HOl und 0,63 ml Natriumthiosulfat wurden zu der filtrierten Lösung gegeben, und das Gemisch wurde .etwa 3 Hinuten lang sacht erhitzt;

3. das erhitzte Gemisch liess man sich abkühlen und pufferte es dann mit 1,92 ml Natriumphobphat ab, um den pH-Wert zwischen 5,0 und 6,5 einzustellen;

4. 2,54 ml einer Lösung, die 25 Gew.# Mannit enthielt, wurden dem gepufferten Gemisch zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde massig bewegt.

Das Gemisch wurde unter einem Mikroskop untersucht, das glatte, runde und gleichmässige Teilchen, deren Durchmesser etwa 1/2 Mikron betrug, erkennen Hess.

Beispiel 2

Ein Technetium 99m-Schwefel-Colloidpräparat wurde folgendermassen hergestellt}

1. 8,0 ml Technetium 99m in einer Kochsalzlösung wurden in eine sterile Ampulle filtriert;

2. 1,26 ml 1n HOl und 0,63 ml Natriumthiosulfat wurden zu der filtrierten Lösung gegeben und das Gemisch wurde etwa 3 Minuten lang sacht erhitzt;

3* das erhitzte Gemisch liess man sich abkühlen und pufferte es dann mit 1,52 ml Natriumphosphat ab, um den pH-Wert zwisohen 5,0 und 6,5 einzustellen;

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4. 2,54 ml einer Lösung, die 25 Gew.^ Lyxit enthielt, wurden zu dem gepufferten Gemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde massig bewegt.

Sas Gemisch wurde unter einem Mikroskop untersucht» das glatte, runde und gleicbmässige Teilchen, deren Durchmesser etwa 1/2 Mikron betrug, erkennen liess.

B eispiel 3

Technetium 99m-Sahwefel-Colloidpräparat wurde folgendermaseen hergestellt:

2. 1,26 ml 1n HCl und 0,63 ml Batriumthiosulfat wurden der filtrierten Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 3 Minuten lang sacht erhitzt;

3. das erhitzt· Gemisch liess man sich abkühlen und pufferte es dann mit 1,52 ml Natriumphosphat ab, um den pH-Wert zwischen 5*0 und 6,5 einzustellen;

4. 2,54 ml einer Lösung, die 25 Gew.# Glycerin enthielt, wurden zu dem gepufferten Gemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde massig bewegt.

Das Gemisch wurde unter einem Mikroskop untersucht» das glatte, runde und gleichmässige Teilchen, deren Durchmesser etwa 1/2 Mikron betrug, erkennen Hess.

Beispiel 4

Sin Technetium 99«~Sobvefel-Colloidpr&parat wurde folgender« ■asten hergestellt}

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AO

1. 3,0 ml Technetium 99m in einer Kochsalzlösung wurden in eine sterile Ampulle filtriert;

2. 1,26 ml 1n HCl und 0,63 ml Natriumthiosulfat wurden zu der filtrierten Lösung gegeben, und das Gemisch wurde etwa 3 Minuten lang sacht erhitzt;

3* das erhitzte Gemisch liess man sich abkühlen und pufferte es dann mit 1,52 ml. Na triumphoaphat ab_e um den pH-Wert zwischen 5,0 und 6,5 einzustellen;

4. 2,54 ml einer Lösung, die 25 Gew.?6 Sorbital enthielt, wurde zu dem gepufferten Gemisch gegeben, und das erhaltene Gemi ach wurde massig bewegt.

Ba3 Gemisch wurde unter einem Mikroskop untersucht, das glatte,

runde und gleiohmässige Teilchen, deren Durohmesser etwa 1/2 Mikron betrug, erkennen liess, . ». _■ ■

Beispiel 5

Ein ausgezeichneter Strontiumoarbonat-Ansats für die Lungenabtastung wurde folgenderaiaesen hergestellt t

1. 1 onr einer 25 Völligen Mannitlöaung wurde %■ . om^J gesättigter NaHCOi-Lösung (pH 9,4) in einer sterilen Ampulle gegeben;

2« β our* einte 0,15s HaH00,-Eluierungasiitttl8, das mit dem radioaktiven Isotop Sr 87a gekennzeichnet worden war, wurden der Ampulle sugesetst;

3« unter nftesigeis Bewegea dee oben besohriebesien 3esieob.ee wurden etwa 0,15 ob⁵ 0,1a SrGIg de« Gealeoh in der Ampulle zugegeben,

4. Nachdem man etwa 2 bis 5 Minuten verstreichen hatte lassen» um die in der Ampulle eintretende Ausfällung eioh yervoll-

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ständigen zu lassen, untersuchte man die SrCO«~Aggregate unter einein Mikroskop, das verhältnismässig gleiohmässige Aggregate, deren Surchmesser etwa 6 bis 8 Mikron betrug, zeigte.

Diese Teilchengröße stellt die gewünschte Grosse für die Lokalisierung in der lcleinsten urussenordnung der Kapillaren in der menschlichen Lunge dar.

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Claims

Abbott Laboratories

Ν_® ue Patentansp r, JL_c.,.h. .e

Injis55.eFba??es stabilisiertes pharmaE@iitiseh©3 dadux"Qh gek@nnz@iehnet₈ dass es in einem wäss^igen Me= dimn einen aliphatisehen^ mehrwertigen Alkohol mit 2 bis T Kohlenstoffatomen und ein® Mehrzahl von festen in dem wässrigen Medium swispendierteji Teilchen ent= hält»

2ο Verfahren gum Herstellen des'phanaaseutisehen Präparats naeh Änspriaeh I₈ dadurch gekennzeichnet _t dass man eine Mehrzahl wn festen Teilchen'ci-it* einem wässrigen Medium tand einem aliphatischen„ mehrwertigen Alkohol mit 2 bis 7" Kohlenstoffatomen

Verfahren naeh Anbprweh 2_$. dadurch gekennzeichnet» dass man feste. Teilchen verwendet „ die mit einem radioak«= tiven Isotop gekennzeichnet sind»

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