DE2124751A1

DE2124751A1 - Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis eines mit 99mTc markierten Eisenkomplexes

Info

Publication number: DE2124751A1
Application number: DE19712124751
Authority: DE
Inventors: Jean-Paul Boisguillaume Seine-Maritime; Renault Henry Emile Edouard Paris; Nouel (Frankreich)
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1970-05-22
Filing date: 1971-05-19
Publication date: 1971-12-02
Also published as: US3787565A; NL7106774A; FR2088149B1; DK128555B; CA945067A; IT1050136B; GB1320626A; FR2088149A1; BE767503A; CH554667A

Description

F.PHN.5260, Va/EVH.

Dipl.-ing. ERICH E. WALTHER 212A751

Patentanwalt

Anmelder: N. V. PHiLIPo' GLOELAMPENFABfllEKEH
Akt·: PM- 5260

Anmeldung vom ι 18 _o Mai 1971

Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis eines mit 99mTc markierten Eisenkomplexes.

Sie Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis eines mit 9Sm¹Sa markierten Eisenkomplexes, welches Präparat für verschiedene szintigraphisohe Untersuchungen, insbesondere des Gehirnes und der Hieren, von Bedeutung ist.

Das Technetium ist wegen der kurzen Halbwertszeit (6 Stunden), der ^-Strahlungsenergie (I40 keV) und der Abwesenheit von Ä-Strahlungsemission für medizinische Anwendungen besonders gut geeignet. Dadurch können die den Patienten erteilten Strahlungsdosen herabgesetzt werden, während die eingespritzte Aktivität und somit die statistische Genauigkeit der Zählungen höher sind und die Dauer der Untersuchung verkürzt werden kann.

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Das Technetium wird überdies in Kombination mit verschiedenen Hilfsatoffen vielfach für vielerlei Untersuchungen (Schilddrüse, Gehirn, Leber, Nieren, Milz) verwendet.

Der grosse Anwendungsbereich des radioaktiven Technetiums ist besonders wichtig, weil das Technetium es dem Gebrauche! ermöglicht, den Vorrat anderer radioaktiver Elemente zu beschränken.

Fernes kann das radioaktive Technetium zu jedem gewünschten Zeitpunkt auf einfache Weise, und zwar durch einen Eluierungsvorgang mit Hilfe des z.B. in der französischen Patentschrift 1.518.130 beschriebenen Generators als Natriumpertechnetat in einer isotonisohen Salzlösung erhalten und dann mit den für eine bestimmte Untersuchung gewünschten Hilfsstoffen gemischt werden.

Die Anwendung eines Präparats auf Basis eines mit Technetium markierten Eisenkomplexes für verschiedene szintigraphische Analysen, insbesondere die Analyse des Gehirnes und der Nieren, ist bekannt und an vielen Literaturstellen beschrieben. Nach einem in "Aa.J.Röntg." (101) 1967, S. 152 - 156 beschriebenen Herstellungsverfahren wird eine Pertechnetatlösung einer Lösung von Askorbinsäure und Ferrichlorid zugesetzt, wonach das Ganze nacheinander auf einen Säuregrad von 1,5 und von etwa 7,4 gebracht wird. Da der Markierungsgrad verhältnismässig niedrig ist, wird das nicht an dem gebildeten Komplex fixierte Technetium durch Anwendung eines Anionenharzes entfernt. Die Herstellung ist tatsächlich besonders aufwendig und erfordert viele Bearbeitungen, wodurch ein grosser Zeitverlust und Sterilitätsprobleme auftreten. Insbesondere die Sterilitätsprobleme bereiten grosse Schwierigkeiten. Alle Vorgänge, wie die Herstellung einer AekorbinsSurelöeung und einer Ferriohloridlösung, der Zusatz einer Pertechnetatlösung zu der AskorbinsBure-Ferrichloridlösung, die

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Einstellung des pH-Wertes auf 1,5 und dann auf 7,4 sowie die Entfernung nichtfixierter Technetiums, müssen unter absolut sterilen Bedingungen durchgeführt werden. Dies ist häufig nicht oder schwer erzielter, so dass das endgültig erhaltene Produkt nochmals sterilisiert werden mus s.

Diese Nachteile treffen auch für ein Verfahren zu, das in "Medical Radio-isotope Scintigraphy Symposium¹¹, Salzburg, August 1968, Heft II, S. 627 beschrieben ist, bei dem statt Perrichlorid Perrosulfat verwendet wird, obgleich die bei diesem Verfahren erforderlichen Bearbeitungen etwas vereinfacht sind.

Die Erfindung bezweckt, ein neues Verfahren zur Herstellung eines mit 99mTc markierten Eisenkomplexes zu schaffen,daa die vorerwähnten Nachteile nicht aufweist.

Das Verfahren nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass pulverfSrmigem Ferroaskorbat eine Lösung einer Teohnetiumverbindung zugesetzt wird, wonach erforderlichenfalls die erhaltene Lösung alkalisch gemacht wird, bis ein pH-Wert zwisohen 7 und 8 erreicht ist, und schliesslich das Reaktionsgemisch geschüttelt wird. Das pulverförmige Ferroaskorbat kann gegebenenfalls gerade vor dem Gebrauch in einem wässrigen Medium, wie z.B. in einer physiologischen Salzlösung, gelost werden.

Das Reaktionsgemisch wird in Gegenwart von Luft solange geschüttelt, bis eine violette Farbe erscheint. Diese Behandlung nimmt einige Minuten in Anspruch. Die violette Farbe entspricht der Bildung eines mit Technetium markierten Eisenkomplexes.

Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist gebrauchsfertig und kann dem zu untersuchenden Patienten eingespritzt werden. Das Produkt bleibt während einiger Stunden gut haltbar.

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Insbesondere wurde gefunden» dass günstige Ergebnisse eizielt werden, wenn gefriergetrocknetes Ferroaskorbat bei dem Verfahren nach der Erfindung verwendet wird.

Das gefriergetrocknete Ferroaskorbat weist den zusätzlichen Vorteil auf, dass es sehr lange Zeit haltbar ist.

Die bei dem Verfahren nach der Erfindung verwendete Teohnetiumverbindung ist vorzugsweise Natriumpertechnetat. Die Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer h TrihydroxymethylaminomethanlSsung (auch als TBIS oder THAM bezeichnet), die zuvor durch Zusatz von Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 8 gepuffert ist.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Ausgangsmaterial ein pulverförmiges Gemisch aus Ferroaskorbat und einem basischen Stoff verwendet. Die Menge des basischen Stoffes ist dabei derart gewählt, dass nach Zusatz der Lösung der Teohnetiumverbindung das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von 7-8 aufweist. Vorzugsweise weist der basische Stoff eine ■ Pufferkapazität bei pH-Werten zwischn 7 und 8 auf.

Bei dieser bevorzugten AusfQhrungsform des Verfahrens nach der Erfindung ist die Einstellung des pH-Wertes nach dem Zusatz der Teohnetiumverbindung nicht notwendig.

Wie oben bereits bemerkt wurde, werden mit dem Verfahren naoh der Erfindung die bisher auftretenden obenerwähnten Nachteile behoben. Das Verfahren nach der Erfindung hat weiter den Vorteil, dass der Wirkungsgrad erhöht wird. Mit dem Verfahren nach der Erfindung wird ein Wirkungsgrad von 95 - 97 # erhalten.

Weiterhin bezieht sioh die Erfindung auf einen als Verkaufseinheit in den Handel gebrachten Satz von Hilfsstoffen zur

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Anwendung bei dem Verfahren naoh der Erfindung, welcher Satz eine odei mehrere Flaschen mit sterilisiertem pulverförmigem Ferroaskorbat sowie eine oder mehrere Flaschen mit einem sterilisierten alkalischen Stoff enthalt.

Selbstverständlich können statt Flaschen auch andere luft-" dicht verschlossene Behälter, wie Ampullen, in dem Satz von Hilfsstoffen naoh der Erfindung verwendet werden.

Es sei noch bemerkt, dass die bei dem Verfahren nach der Erfindung angewendete Lösung einer radioaktiven Technetiumverbindung nicht als solche dem Verbraucher zur Verfugung gestellt werden kann,' und zwar wegen des radioaktiven Zerfalls von 99niTo; diese Lösung ist daher in dem Satz von Hilfastoffen naoh der Erfindung nioht vorhanden.

Der Verbraucher soll durch Eluierung eines radioaktiven Technetiumgenerators die erforderliche radioaktive Lösung an Ort und Stelle herstellen.

Die Erfindung bezieht sich ausserdem auf ein neues Mittel zur Anwendung bei dem Verfahren naoh der Erfindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es aus einem pulverförmigen Gemisoh von Ferroaskorbat und einem alkalischen Stoff besteht.

Dieses neue Mittel nach der Erfindung ist besonders vorteilhaft, weil durch nur eine einzige Handlung, und zwar den Zusatz einer Lösung einer 99aTo-haltigen Verbindung zu diesem Mittel, ein sofort gebrauchsfertiges injizierbares diagnostisches ErSparat auf Basis eines mit 99bTc markierten Eisenkomplexes erhalten wird,

Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger Ausführungsbeiapiel« näher erläutert.

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' TcO

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Beispiel I

In eine Flasche mit 33 ^mfi? Ferroaskorbat werden 2 ml einer TcO.Na-Löaung eingeführt; der erhaltenen Lösung wird 0,8 ml einer TRIS-Losung (0,2 M) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird in Gegenwart von Luft geschüttelt, bis eine violette Farbe erscheint. Der Markierungsgrad, der sowohl durch die Anwendung von Anionenharzen als auch durch Dünnschichtchromatographie "bestimmt wird, beträgt 95 /£· Beispiel II

In eine Flasche mit 40 mg Ferroaskorbat werden 5 ml einer vNa-Loaung und 1 ml einer durch Salzsäure auf einen pH-Wert 8 gepufferten TRIS-Losung (1,5 M) eingeführt.

Die Lösung wird anschlieasend in Gegenwart von Luft geschüttelt, bis eine violette Farbe erscheint. Der Wirkungsgrad beträgt gut 95 #.

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Claims

F-PHN.5260. PATENTANSPHUE CHEι

1. Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparate auf Basis eines mit 99mTc markierten Eisenkomplexes, dadurch gekennzeichnet, dass pulverfSrmigem Ferroaskorbat eine Lösung einer Teohnetiumver"bindung zugesetzt wird, wonach erforderlichenfalls die Lösung alkalisch gemacht wird, bis ein pH-Wert zwischen 7 und 8 erreicht wird, und schliesslich das Heaktionsgemisch geschüttelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

als Ausgangsmaterial gefriergetrocknetes Ferroaskorbat verwendet wird. 3* Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, daduroh gekennzeichnet, dass die Lösung mit Hilfe von Trihydroxymethylaminonethan alkalisch gemacht wird, das durch Zusatz von Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 8 gepuffert ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, daduroh gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial ein pulverförmiges Gemisch aus Ferroaakorbat und einem alkalischen Stoff verwendet wird.

5. Satz von Hilfsstoffen zur Anwendung bei dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4» daduroh gekennzeichnet, dass der Satz eine oder mehrere Flaschen mit sterilisiertem pulverförmiges Ferroaskorbat sowie eine oder mehrere Flaschen mit einem alkalischen Stoff enthält.

6. Präparat zur Anwendung bei dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, daduroh gekennzeichnet, dass das Präparat aus einem pulverförmigen Gemisch von Ferroaskorbat und einem alkalischen Stoff besteht.

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