DE2207309C3

DE2207309C3 - Isotopengenerator

Info

Publication number: DE2207309C3
Application number: DE2207309A
Authority: DE
Inventors: Koos Kortenoeven
Original assignee: Byk Mallinckrodt CIL BV
Current assignee: Byk Mallinckrodt CIL BV
Priority date: 1971-03-02
Filing date: 1972-02-17
Publication date: 1981-07-30
Also published as: SE387768B; NL165321C; GB1353293A; NL7102716A; CA971749A; FR2128373B1; DE2207309B2; DE2207309A1; US3785990A; FR2128373A1; IT947968B; CH578235A5; JPS544039B1; NL165321B; BE780010A

Description

Die Erfind'ing betrifft einen Isotopengenerator mit einem Behälter, der mit einer Einlaßöffnung und einer Auslaßöffnung versehen ist und mit einem im wesentlichen aus AI2O3 bestehenden Trägermaterial gefüllt ist, §uf dem ein radioaktives Mutterisotop angebracht ist.

Radionuklide mit einer Halbwertszeit von einigen Stunden bis zu einigen Tagen werden in der Heilkunde für diagnostische Zwecke angewandt. Um das Auftreten von Strahlungsbeschädigung in den Geweben möglichst tu verhindern, empfiehlt es sich, Radionuklide zu »erwenden, die reine Gammastrahler sind. Die optimalen Gammalinien liegen zwischen 100 und 400 keV.

In den letzten Jahren wurde neben ^87mSr und ^n3mIn Insbesondere auch vielfach "^mTc verwendet.

Dieses radioaktive Technetium-Isotop kann als •olches für den erwähnten Zweck verwendet werden, (her eignet sich auch zur Markierung anderer Stoffe, wie z. B. Eiweiß.

Das für medizinische Anwendungen geeignete Radioisotop wird u. a. aus einem Generator erhalten, der vom Fachmann manchmal auch als »Kuh« bezeichnet wird. Die Erzeugung des Radioisotops frfolgt dann durch die Herstellung des Generators. Zu bestimmten Zeitpunkten kann der Gebrauchende das fewünschte Radioisotop dem Generator entziehen, ine derartige augenblickliche Herstellung ist wegen des schnellen Zerfalls des geeigneten Radioisotops von großer praktischer Bedeutung.

Ein Isotopengenerdtor läßt sich dadurch erhalten, daß ein mit einer Ein- und Ausströmungsöffnung versehener Behälter mit einem Trägermaicnal gefüllt und auf diesem Material dann ein radioaktives Mutterisotop tngebracht wird. Der Generator kann erwünschtenfalls mit Abdichtungen versehen werden, die einen sterilen Gebrauch des Generators ermöglichen (siehe die niederländische Patentanmeldung 66 07 699). Ein vielfach verwendetes Trägermaterial ist AI2O3. So wird meistens ein im wesentlichen aus AI2O3 bestehendes Trägermaterial bei der Herstellung des vorerwähnten ^MmTc-Generators verwendet.

Das auf dem Trägermaterial angebrachte radioaktive Mutterisotop erzeugt durch Zerfall unter Emittierung von Strahlung das für medizinische Zwecke wichtige Tochterisotop. Bei dem ^MmTc-Generator wird radioaktives Mo in Form eines Molybdats als Mutterisotop verwendet. Das durch radioaktiven Zerfall aus ⁹⁹Mo erhaltene ^MmTc befindet sich dabei hauptsächlich in der Pertechnetatform.

Bei Anwendung des Generators wird auf der Oberseite durch die Einströmungsöffnung eine Waschflüssigkeit oder ein Eluierungsmittel eingelassen. Die Waschflüssigkeit durchläuft das Trägermaterial und führt dabei die vorhandene Tochterisotopmenge mit sich. Die Waschflüssigkeit mit dem darin gelösten radioaktiven Tochterisotop verläßt den Generator auf der Unterseite und wird in einem Auffanggefäß gesammelt, das erwünschtenfalls fest mit dem eigentlichen Generator verbunden sein kann. Das Mutterisotop wird von der Waschflüssigkeit nicht oder nahezu nicht über das Trägermaterial verschoben. Eine geeignete Waschflüssigkeit ist eine isotonische Salzlösung, wie

z. B. eine 0,9%ige Kochsalzlösung.

Versuche haben ergeben, daß der Wirkungsgrad eines solchen Generators, der ein im wesentlichen aus A^Oj bestehendes Trägermaterial enthält, stark schwankt und unter gewissen Bedingungen auch sehr niedrig ist. Unter dem Ausdruck »Wirkungsgrad« ist das Verhältnis zwischen der bei einer Eluierung erhaltenen Menge an radioaktivem Tochterisotop und der Menge an radioaktiver Tochtersubstanz, die theoretisch hätte erhalten werden können, zu verstehen.

Die Schwankungen des Wirkungsgrades des Generators sowie der niedrige Wert des Wirkungsgrades lassen sich auch aus der Tabelle I der DE-OS Ί9 29Ο67 ablesen, in der Daten in bezug auf die Ausbeute eines ^99mTc-Generators erwähnt sind. Nach dieser Offenlegungsschrift kann der Wirkungsgrad eines Isq£gpengenerators erhöht werden, wenn beim Gebrauch des Generators ein Spülmittel verwendet wird, das ein Oxydierungsmittel enthält. Ein derartiges Spülmittel läßt sich auf einfache Weise dadurch herstellen, daß einer isotonischen Salzlösung, z. B. Natriumhypochlorit, zugesetzt und dann das Ganze angesäuert wird.

Dieselbe Lösung für das angesprochene Problem findet sich auch in der DE-OS 19 29 067, die ein Elutionsmittel für Radioisotop-Generatoren betrifft, welches ein anorganisches oder organisches Oxydationsmittel, und zwar Sauerstoff, ein Alkalimetallhypochlorit, ein Alkalimetallpermanganat oder ein anderes geeignetes Oxydationsmittel enthält.

Die Anwendung eines Spül- oder Elutionsmittels nach einer der vorstehend erwähnten Offenlegungsschriften bringt folgende Nachteile mit sich:

1. Die vorgeschlagene Erhöhung des Wirkungsgrades ist noch nicht optimal bei den ersten Eluierungen des Generators. Dies bedeutet, daß, gerade wenn der Generator seine höchste Aktivität aufweist und für den Gebrauchenden am interessantesten ist, noch keine optimale Verbesserung des Wirkungsgrades erzielt wird.

2. Der Zusatz einer ein Oxydierungsmittel enthaltenden Waschflüssigkeit bringt mit sich, daß in dem Eluat noch dieses Oxydierungsmittel vorhanden sein kann. Dadurch werden die Anwendungsmöglichkeiten des Eluats in erheblichem Maße beschränkt. Es ist ja nicht möglich, eine z. B. chlorhaltige Flüssigkeit ohne weitere Bearbeitung als Injektionspräparat zu verwenden. Die notwen-

dige Aufarbeitung des Eluats bnngt es mit sich, daß ein Verlust an Radioaktivität auftritt und die Sterilität des Eluats verlorengeht, welche Erscheinungen beide nachteilig sind.

3. Die Anwesenheit eines Oxydierungsmiltels in der Waschflüssigkeit (Eluens) und dem Eluat hat zur Folge, daß das Eingangs- und Ausgangssystem des Generators, z. B. die Einströmungsnadel und Ausströmungsnadel, von dem Oxydationsmittel angegriffen werden.

4. Die vorgeschlagene Maßnahme zur Verbesserung des Wirkungsgrades mu-ß von dem Benutzer des Generators selber getroffen werden.

Ausgehend vom Stande der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, einen Isotopengenerator anzugeben, dem das gewünschte Radioisotop gleich beim ersten Gebrauch in angemessener Menge und Konzentration entzogen werden kann, und dabei gleichzeitig zu erreichen, daß das aus dem Generator abgezogene, das gewünschte Radioisotop enthaltende Elutionsmittel frei von schädlichen Bestandteilen ist und sofort verwendet werden kann.

Diese Aufgabe wird bei einem Isotopengenerator der eingangs beschriebenen Art gemäß der Erfindung dadurch gelöst, daß das Trägermateria! vor dem ersten Gebrauch des Generators ein Oxydationsmittel enthält, das eine große Affinität in bezug auf das Trägermaterial aufweist.

Aus der DE-OS 15 44156 ist zwar bereits ein Verfahren zur Herstellung von hochreinen radioaktiven isotopen bekannt, bei dem das Trägermaterial des Isotopengenerators mit HNO3 behandelt wird, welches in konzentriertem Zustand ein starkes Oxydationsmittel ist. Diese Behandlung dient bei dem bekannten Verfahren jedoch nur zum Ansäuern des Trägermaterials, wodurch beispielsweise die Bindung von Molybdationen am Träger verbessert werden kann, wodurch aber andererseits NO3-Ionen im Eluat auftreten, die physiologisch nicht unbedenklich sind.

Weiterhin ist aus der US-PS 34 68 808 ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem radioaktivem Technetium⁹⁹"¹ bekannt, gemäß welchem bei einem Zirkon-Adsorptionsmittel bzw. bei einem Zirkoniumoxid mit Hilfe eines Oxydationsmittels chemisch reaktive Stellen für die Adsorption erzeugt werden, was jedoch nicht zu der vorliegenden Erfindung anregen konnte, da bei einem aus ΑΪ2Ο3 bestehenden Trägermaterial derartige chemisch reaktive Stellen bereits vorhanden sind. Nachteilig an dem bekannten Verfahren ist es dabei außerdem, daß Zirkoniumoxide ziemlich toxisch wirken, so daß Verunreinigungen des Eluats sehr schädlich sind, und daß das Beladen einer Zirkoniumoxid-Kolonne mit radioaktivem Molybdän sehr umständlich und zeitraubend ist, weshalb AI2O3 als Adsorptionsmittel bevorzugt wird, weil in diesem Fall das radioaktive Isotop ganz einfach einer mit dem AkOj-Adsorptionsmittel versehenen Kolonne zugesetzt werden kann.

Im einzelnen wurde bei Versuchen festgestellt, daß bei den bekannten Generatoren mit AI2O3 als Trägermaterial ein Zusammenhang zwischen dem geringen Wirkungsgrad und den Schwankungen desselben und der von dem Generator erzeugten Strahlungsmenge besteht. Insbesondere zeigte es sich, daß die Schwankungen des Wirkungsgrades zunehmen und der Wirkungsgrad auf sehr niedrige Werte absinkt, wenn die von einem Generator erzeugte Radioaktivität höher als ca. 100 mCi ist. Die Höhe der Radioaktivität ist dabei von der An der Herstellung des Generators und von dessen Abmessungen abhängig. Bei einem "^mTc-Generator tritt z. B. eine Herabsetzung des Wirkungsgrades von etwa 65 bis 80% auf etwa 25 bis 50% auf, wenn die Radioaktivität des Generators höher als etwa 100 bis 15OmCi wird. Diese Erscheinung wird derzeit mit der Hypothese erklärt, daß in demjenigen Teil des Generators, in dem die Radioaktivität die obengenannten Werte übersteigt, die vorherrschende Strahlung eine chemische und physikalische Änderung in dem das Trägermaterial, das Mutterisotop und das Tochterisotop umfassenden Generationssystem herbeiführt, welches sich in dem wäßrigen Milieu des Eluierungsmittels befindet Diese Änderungen bewirken, daß der Transport des radioaktiven Tochterisotops durch das Trägermaterial verhindert oder wenigstens stark verzögert wird.

Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß die vorstehend an jesprochene Beeinträchtigung der Eigenschaften des C eneraticiissystems stark verringert oder sogar völlig- vermieden werden kann, wenn wenigstens an den Stellen des Generators, an denen eine starke Strahlung vorherrscht, das Generatorsystem in einen oxydierenden Zustand gebracht wird.

Das nach der Erfindung anzuwendende Oxydierungsmittel hat dabei eine starke Affinität in bezug auf das AbOrTrägermaterial. Beim Betrieb des erfindungsgemäßen Generators ist es dann wesentlich, daß das verwendete Eluierungsmittel nicht aus dem Trägermaterial ausgeschwemmt wird. Es muß im Gegenteil erreicht werden, daß das Oxydierungsmittel gerade möglichst an der Stelle des Strahlungsfeldes, also des Mutterisotops, fixiert wird.

Besonders günstige Ergebnisse werden mit Chromaten und Bichromaten, insbesondere mit Alkalimetallchromaten und -bichromaten, als Oxydationsmitteln erzielt.

Das Oxydationsmittel kann in an sich bekannter Weise beispielsweise in Form einer Lösung zugesetzt werden. Erwünschtenfalls kann das Oxydierungsmittel z. B. dadurch aus dem Trägermaterial entfernt werden, daß es unter herabgesetztem Druck abgesaugt wird. Wenn Wasser oder eine wäßrige Salzlösung als Lösungsmittel verwendet wird, ist es durchaus nicht notwendig, dieses Mittel aus dem Trägermaterial zu entfernen.

Die Menge des zuzusetzenden Oxydierungsmittels ist von verschiedenen Faktoren abhängig. Bedeutende Faktoren sind z. B. der Radioaktiviiätspegel des Generators, die Form des Generators, die Lage des Mutterisotops auf dem Trägermaterial, die Konzentration des Oxydierungsmittels in der verwendeten Lösung sowie die Art des verwendeten Oxydierungsmittels.

Durch verhältnismäßig einfache Versuche kann der Fachmann selber bestimmen, mit welcher Menge an Oxydierungsmittel in einer gegebenen Situation günstige Ergebnisse erzielt werden. Dabei soll in Erwägung gezogen werden, daß es zum Erhalten eines befriedigenden Effekts notwendig ist, das Oxydierungsmittel auf möglichst zweckmäßige Weise dem Trägermaterial in und rings um das Gebiet, in dem sich das Mutterisotop befindet, zuzusetzen.

Dies hat zur Folge, daß, wenn das Mutterisotop leicht erreichbar ist, z. B. wenn das Mutterisotop sich, wie üblich, in der oberen Schicht des Trägermaterials befindet, Zusatz einer geringen Menge einer konzentrierten Oxydierungsmittellösung genügend ist.

Falls das Mutterisotop nicht in die obere Schicht des

Trägermaterials aufgenommen ist. ist eine größere Menge an Oxydiemngsmittellösung erwünscht.

Versuche mit einem gemäß der Erfindung hergestellten "^mTc-Generator, bei denen eine wäßrige Kaliumbichromatlösung als OxydierungsrnUtel angewendet wird, haben ergeben, daß günstige Ergebnisse erzieh werden, wenn mindestens 3 mg KaJiumbichromat in einigen Millilitern Wasser vorhanden sind.

Schließlich sei noch bemerkt, daß, wenn sterile Generatoren gemäß der Erfindung hergestellt werden, die Behandlung mit dem Oxydierungsmittel sowohl vor als auch nach der Sterilisierung durchgeführt werden kann.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert.

Ausführungsbeispiel

Behälter mit einer Ein- und Ausströmöffnung, die in der Fachliteratur unter der Bezeichnung »Patronen«

bekannt sind, wurden mit ;!us AI2O3 bestehendem Trägermaterial gefüllt und dann den folgenden Bearbeitungen unterworfen:

1. Behandlung mit einer radioaktiven "Mo-haltigen Molybdatlösung: der pH Wert der Lösung betrug 1 bis Z

2. Waschen mit 60 ml einer isotonischen Salzlösung.

3. Gegebenenfalls Sterilisieren bei 120⁰C wahrend 20 Minuten.

Die durch das an sich bekannte Verfahren hergestellten Generatoren wurden anschließend mit einer wäßrigen Salzlösung behandelt, in der Kaliumbichromat gelöst war. Die Kaliumbichromatmenge sowie das Volumen der Salzlösung konnten innerhalb weiter Grenzen variieren, wie aus der nachstehenden Tabelle 1 hervorgeht Als Referenz ist ein Generator, der nicht mit Kaliumbichromat behandelt worden ist, aufgenommen in der Tabelle 1.

Tabelle I

Übersicht einiger Verfahren zur Vorbehandlung von Generatoren.

Generator-Nummer	Behandlung mit Bichromai nach der Krfindung	Sterilisation
		vor oder nach
		der Bichromat-
		behandlung
0 (Referenz)
1	6mg KiCr₃O- in 5ml Salzlösung	nach
2	6 mg KjCr₂O-in 5 ml Salzlösung	nach
3	12mg K₂Cr₃O-in 5ml Salzlösung	nach
4	12mg K₂Cr₂O- in 5ml Salzlösung	nach
5	12mg K₂Cr₂O- in 60ml Salzlösung	nach
6	12mg K₂Cr₂O- in 60ml Salzlösung	nach
7	6mg K₂Cr₂O-in 5ml Salzlösung	vor
8	6mg K₂Cr₂O- in 5 ml Salzlösung	vor
9	12 mg K₂Cr₂O-in 5 ml Salzlösung	vor
10	12mg K₂Cr₂O-in 5ml Salzlösung	vor
11	12mg K₂Cr₂O? in 60ml Salzlösung	vor
12	12mg K₂Cr₂O- in 60ml Salzlösung	vor
13	6 mg K₂Cr₂O-in 5 ml Salzlösung	vor
14	6 mg K₂Cr₂O-in 5 ml Salzlösung	vor
15	6mg K₂Cr₂O- in 3 ml Salzlösung	vor
16	6mg K₂Cr₂O-in 3ml Salzlösung	vor
17	6mg K₂Cr₂O^ in 1 ml Salzlösung	vor
18	6mg K₂Cr₂O- in 1 ml Salzlösung	vor
19	3mg K₂Cr₂O₁ in 5ml Salzlösung	vor
20	3mg K₂Cr₂O₁ in 5ml Salzlösung	vor
21	3 mg K₂Cr₂O₇ in 3 ml Salzlösung	vor
22	3mg K₂Cr₂O₇ in 3ml Salzlösung	vor
23	3mg K₂Cr₂O₇ in 1 ml Salzlösung	vor
24	3 mg K₂Cr₂O₇ in 1 ml Salzlösung	vor
25	1 mg K₂Cr₂O₇ in 5 ml Salzlösung	vor
26	1 mg K₂Cr₂O₇ in 5 ml Salzlösung	vor
27	1 mg K₂Cr₂O₇ in 3 ml Salzlösung	vor
28	1 mg K₂Cr₂O₇ in 3 ml Salzlösung	vor
29	1 mg K₂Cr₂O₇ in 1 ml Salzlösung	vor
30	1 mg KiCriOi in 1 ml Salzlösung	vor

I	7	22 07	309 8	I	In der Tabelle II sind die erhaltenen Ausbeuten angegeben.	51.0	^99mTc-Generatoren in Abhängigkeit von der Vorbehandlung (vgl	3. Eluierung 4. Eluierung 7. Eluierung	78.8 81.0	I
ί		Die gemäß der Erfindung hergestellten Generatoren wurden auf ihre Wirkung geprüft, indem die Generatoren auf & übliche Weise eluiert wurden, wonach in den erhaltenen Elualen die Ausbeute an radioaktivem Tochterisotop \|· ; bestimmt wurde. ψ	Tabelle II	82.0	2. Eluierung	28.1	75.3 78.5	I
2£	ι	Eluierungsgrade einer Anzahl	80.8	32.6	84.4	76.6 80.6	Tabelle I). *
i	j Generator- 1. Eluierung j Nummer f (s. Tabelle I)	83.9	84.6	82.2	73.0 80.2	12. Eluierung ■;(; 1
ι	0	85.0	84.5	86.0	72.8 78.0	I
S	!	81.4	86.1	85.5	74.0 78.0	78.8 \|
	2	82.3	85.0	80.0	78.5 80.5	77.4 '
	3	84.0	81.3	80.5	77.8 80.5	80.5 ']'
ι;	4	75.8	83.5	86.2	77.8 80.9	80.0 ■■■
ΐ	5	82.1	84.7	86.2	79.0 79.0	77.8 I
	6	73.6	87.3	86.0	77.9 78.3	77.0 §
	7	82.1	84.6	89.5	78.3 81.0	79.6 I
	I 8	87.6	86.0	84.8		80.0 £
	9	87.3	86.3	86.0		79.0 p
	10	85.1	88.8	79.8		80.3 I
	11	84.4	81.1	78.1		77.0 I
	12	82.4	83.2	76.3		78.5 I
	j 13	82.4	82.2	76.8		83.3 ?·
	14	72.5	81.0	76.5		83.5 \
	15	85.0	78.4	74.1		81.0 '
	16	82.1	81.8	71.4		82.8 \
	17	79.7	78.8	62.7		82.5
	18	73.1	79.6	73.2		82.3
	19	76.0	82.3	64.5		79.6
	20	87.4	80.6	64.1		79.4
	21	62.2	82.3	61.8		79.6
	22	57.6	79.6	42.7		69.7
	23	76.2	49.4	40.0		77.5
	24	78.8	39.8	46.0		78.0
	25	76.7	49.6	69.1		78.0 :
	26	7Ö.4	74.5	56.3	Zeitspanne von mindestens 22 Stunden.	76.1
	27		60.6	54.S	76.9
	28		59.i	3. Zwischen zwei aufeinanderfolgenden Eluierungen lag eine	80.7 '
	29		Aus der letzteren Tabelle geht hervor, daß der Eluierungsgrad der Generatoren 25 bis 30, die eine verhältnismäßig geringe Oxydierungsmittelmenge ent halten, erheblich niedriger als der der Generatoren 1 bis 60 24 ist, die eine große Oxydierungsmittelmenge enthal- ; ten. Der Referenz-Generator weist eine viel niedrigere ; Elutionsausbeute (Eluierungsgrad) auf. 1 Es stellt sich heraus, daß bei der zwölften Eluierung	79.5
	ι 3ö		7S.2
	N.
	die Unterschiede im Eluierungsgrad nahezu ausgegli chen sind. Die letztere Erscheinung läßt sich einfach erklären, wenn in Erwägung gezogen wird, daß bei der zwölften Eluierung die Radioaktivität der Generatoren, die anfänglich 300 mCi betrug, schon so weit herabge sunken ist, daß der Grenzwert, unterhalb dessen kein oder nahezu kein Einfluß mehr von der Strahlung auf den Wirkungsgrad ausgeübt wird, überschritten ist

Claims

Patentansprüche:

1. Isotopengenerator mit einem Behälter, der mit einer Einlaßöffnung und einer Auslaßöffnung versehen ist und mit einerr im wesentlichen aus AJ2O3 bestehenden Trägermaterial gefüllt ist, auf dem ein radioaktives Mutterisotop angebracht ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial vor dem ersten Gebrauch des Generators ein Oxidationsmittel enthält, das eine große Affinität in bezug auf das Trägermaterial aufweist

2. Isotopengenerator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein Chromat oder Bichromat als Oxidationsmittel enthält

3. Verfahren zur Herstellung des Isotopengenerators nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial, auf dem "Mo-haltiges Molybdat als Muttersubstanz angebracht ist, mit einer wäßrigen Lösung behandelt wird, die mindestens 3 mg Kaliumbromat pro einigen ml enthält.