DE2242395A1 - Radionuclid-generator und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
Radionuclid-generator und verfahren zu dessen herstellungInfo
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Description
DR. ING. E; HOFFMANN · DIPI,. ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. Π. HOFFMANN
PATBNTAlWiLTB D-8000 MDNCHEN 81 · ARABELLASTRASSE 4 · TELEFON (0811) 911087 2242395
Mallinckrodt Chemical Works, St.Louis, Mo./USA
Radionuclid-Generator und Verfahren zu dessen Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Radionuclid-Generatoren
und insbesondere auf neue Methoden zur Herstellung von solchen Generatoren, welche gewährleisten, daß die hierdurch
erhaltenen Eluate von konsistent hoher Qualität sind.
Aufgrund seiner Organspezifizität und den minimalen physiologischen
Risiken, die mit der kurzen Halbwertszeit verbunden sind, hat das Radionuclid Technetium-99m in der Nuclear-Medizin
einen wichtigen Platz erhalten. Die am meisten übliche diagnostische Form des Technetium-99m ist Natriumpertechnetat'
in steriler, pyrogenfreier, physiologischer Kochsalzlösung.
Zur Gewinnung einer genügend aktiven Menge von Natriumpertechnetat zur Verabreichung am Ort und zum Zeitpunkt des Gebrauchs
wird dieses gewöhnlich in dem Krankenhaus durch eine tägliche Eluierung eines Technetium-Generators gewonnen. Solche
Generatoren werden beispielsweise in den US-Patentschriften 2 942 943, 3 369 121, 3 440 423, 3 382 152, 3 446 965,
3 535 085 sowie in der US-Anmeldung SN 779 793 beschrieben. Die in diesen Druckschriften beschriebenen Generatoren enthalten
eine chromatographische Kolonne, welche darauf adsorbiert Mo-99 tragendes Molybdat enthält. Der radioaktive Zerfall
des relativ langlebenden Mo-99 ergibt Tc-99m in der Form von Pertechnetat-Ionen. Mo-99 wird daher als Stammisotop
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und Tc-99m als Tochterisotop bezeichnet. Die Eluierung der
Kolonne mit einer Kochsalzlösung deaorbiert selektiv das
Natrlumpertechnetat, wodurch eine an Ort und Stelle verfügbar Quelle dieses Materials erhalten wird.
Das herkömmlicherweise bei Radionuclid-Generatoren für die
chromatographische Abtrennung von To-99b von der Stammsubstanz Mo-99 verwendete Substrat ist Aluminiumoxyd. Bei der
Herstellung von Technetium-Generatoren ist die Praxis so, daß
die Aluminiumoxyd-Kolonne mit einer Salzsäure- oder Salpetersäurelösung mit einem pH-Wert von 1,1 aktiviert ist, worauf
die Kolonne beladen wird. Die Kolonne wird durch Adsorption aus einer Lösung beladen, diexradioaktive Molybdat-Ionen,
z.B. eine Lösung von Mo-99 tragendem Natrium- oder Aaeoniummolybdat und genügend HCl oder HNO, enthält, um den pH-Wert
der Lösung auf ungefähr 3 bis 5 einzustellen. Nach dem Beladen erhält die Kolonne eine Fixierungewäsche von 0,1n HCl
oder HNO,, gefolgt von einer Endwäsche mit physiologischer Kochsalzlösung.
In den früheren Tagen der Verwendung des Technetium-Qenerators
war die Praxis so, daß der Generator mit einer verdünnten (0,1m) Lösung von HCl oder HNO, eluiert wurde. Wie bereits
zum Ausdruck gebracht wurde, ist aber die derzeitige Praxis so, daß als Eluierungslösung eine physiologische Kochsalzlösung verwendet wird. Aufgrund der bei der Herstellung,Beladung und beim Waschen oder Fixieren der Kolonne verwendeten
sauren Materialien trägt die Kolonne jedoch erhebliche restliche Aciditäten, so daß die Eluate der derzeitigen Generatoren im allgemeinen leicht sauer sind, und einen pH-Wert
von ungefähr 3,5 bis 5,0 besitzen. Das erste Eluat ist das
am stärksten saure Produkt. Die anschließenden Eluate haben fortschreitend höhere pH-Werte.
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Die Verwendung von sauren Materialien ist bei der Herstellung von Technetium-Generatoren wesentlich, da die Stammsubstanz
Mo-99 auf Aluminiumoxyd nur bei sauren Bedingungen adsorbiert werden kann. Aus denselben Gründen ist es wichtig zu verhindem,
daß der pH-Wert des Kolohnensystems während der Eluierung über 7 hinausgeht. Wenn nämlich der pH-Wert zu stark über
7 hinausgeht,. dann werden überschüssige Mengen von Mo-99 zusammen
mit dem Tc-99m eluiert. Die Verwendung von polyprotischen Säuren und Salzen, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure
und deren Salzen, sollte gleichfalls bei der Verarbeitung von Tc-99m-Generatoren vermieden werden, da diese Materialien
gleichfalls Mo-99 von dem Aluminiumoxyd ersetzen.
Bei den sauren Bedingungen, die bei der Verarbeitung der Kolonne angewendet werden, werden geringe, aber signifikante
Mengen von Aluminiumoxyd aufgelöst, wodurch Aluminiumionen freigesetzt werden, die anschließend bei der Eluierung aus
der Kolonne fortgetragen werden. Die Eluate aus Technetium-Generatoren haben einen Gehalt an Aluminiumionen von
100/ug/ml oder mehr. Da das Generator-Sluat gewöhnlich entweder
direkt oder nach einer weiteren Verarbeitung durch parenterale Injizierung verabreicht Wl^d5 stellen Aluminiumionen
in dem Eluat unerwünschte Verunreinigungen dar. Es ist daher wichtig, daß die Aluminium-Verunreinigung auf einem
niedrigen Wert gehalten wird. Dies geht aus der Tatsache hervor, daß die Richtlinien der Atomic Energy Commission einen
maximal zulässigen Wert von Aluminium in Technetium-Generator-Eluaten definieren. Die derzeitige Grenze von 0,50 mg Al+^/mc
Tc-99m ist eine Indikation dafür, was als medizinisch tragbar und als handelsüblich verfügbar angesehen wird.
Die Anwesenheit von Aluminiumionen stellt ein besonders Problem dar, wenn das Natriumpertechnetat-Eluat weiter zu einem
Technetium-Schwefelko!loi& verarbeitet wird. Im Jahre 1964
von P.V.Harper et al·(J.Nuclear Medicine, £, 382) eingeführt,
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ist das Technetium-Schwefelkolloid besondere für die Abtastung
von Leber und Milz geeignet. Derzeit wird bei der Herstellung eines solchen Kolloids das Generator-Eluat (Natriumpertechnetatf>- lösung) mit einer gepufferten Thiosulfatlösung bei starkkontrollierten Bedingungen vermischt.
Dies führt zur Ausfällung des Technetium-Schwefelkolloids mit
vorgewählter Teilchengröße und anderen charakteristischen Eigenschaften, welches nach der Injizierung bei den Abtast-Methoden verwendet werden kann. Ein bestimmender Faktor für
den Erfolg von solchen Arbeitsweisen ist die Teilchengröße des Kolloide. Venn die Teilchengröße des Kolloide zu groß ist
oder wenn eine Aggregation von Kolloidteilchen erfolgt, dann führt dies zu einer ungenügenden Abtastung der Leber oder der
Milz. Es ist bekannt, daß die Anwesenheit von Aluminiumionen in dem Generator-Eluat in Werten, die an das derzeitig tragbare Maximum heranreichen, einen ausgeprägt nachteiligen Effekt
auf die Teilchengröße und die Aggregationseigenschaften von
Technetium-Schwefelkolloid-Zubereitungen aufweisen, die von
der Verwendung solcher Eluate bei der Herstellung der Kolloide herrühren. Mit der gesteigerten Verwendung von Eluaten für
die extemporäre Herstellung von anderen Technetium-99m-Verbindungen wird der Aluminiumionen-Gehalt des Eluats kritisch.
Im Falle des Technetium-Schwefelkolloids ist die zur-Verfügungstellung vonEluaten, die im wesentlichen von Aluminium
ionen frei sind, besonders kritisch, da ein Aluminiumhydroxyd-Niederschlag sich sonst bei relativ hohen End-pH-Werten von
solchen Zubereitungen (5 bis 7) bilden würde. So wurde beispielsweise
bei einem weit verbreiteten Verfahren zur Herstellung von Tc-99m-Schwefelkolloid gefunden, daß bereits Mengen
von 1,6 /Ug Al+*/ml die Eigenschaften des Kolloids nachteilig
beeinflussen.
Es sind bereits verschiedene Vorschläge gemacht worden, um die Aluminium-Probleme zu vermeiden oder zu lindern. Es wurde
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beispielsweise von ¥.¥.Hunter (J.Nuclear Medicine, 10.
607/1969) vorgeschlagen, das Generator-Eluat durch eine
Kolonne von Ionenaustauscherharz zu leiten, um die Aluminiumionen vor der Verwendung der Eluate zur Herstellung von
Technetium-Schwefelkolloiden zu entfernen.
Nach der Arbeitsweise von I.Ascanio et al (DOS 2 000 280/1970) und von L.D.Samuels et al (J.Nuclear Medicine, TI1, 182/1970)
wird die Verwendung eines Cheliermittels, Äthylendiamintetraessigsäure
(EDTA), bei der Herstellung von Technetium-Schwefelkolloiden vorgeschlagen. Die Chelierung der Aluminiumionen
eliminiert diese als Quelle für Störungen bei der Herstellung der Kolloide.
Diese beiden Methoden sind einigermaßen wirksam, um die Probleme zu überwinden, die mit dem Vorhandensein von Aluminiumionen
in einem Natriumpertechnetat-Eluat verbunden sind. Das
Verfahren nach Hunter erfordert jedoch eine weitere Stufe, die beim an Ort und Stelle erfolgenden Gebrauch des Eluats
für diagnostische Zwecke eine ziemliche Unbequemlichkeit darstellt. Das Verfahren nach Ascanio et al sieht die Einarbeitung
einer weiteren Fremdsubstanz, nämlich von EDTA, in eine parenteral zu verabreichende Lösung vor. Obgleich die Anwesenheit
von EDTA in solchen Lösungen, wo es erforderlich ist, akzeptiert wird, hat diese Substanz doch einen chelierenden
Einfluß auf das Calcium und kann das Blut möglicherweise nachteilig beeinflussen.
Es wäre daher eine Methode sehr anzustreben, welche einen erheblichen
Fortschritt bringen würde, die dazu geeignet wäre, die Aluminiumionen von parenteralen Pertechnetat-Lösungen im
wesentlichen zu eliminieren, ohne daß entweder eine weitere Stufe wie nach dem Verfahren von Hunter oder die Zugabe von
EDTA wie nach der Methode von Ascanio et al oder Samuels et al erforderlich wäre.
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Unter den mehreren Zielen der vorliegenden Erfindung kann da«
her die Zurverfügungstellung einer verbesserten Methode zur Herβteilung von Technetium-99m-Generatoren, die Zurverfügungstellung einer solchen Methode, die die nachfolgend· lluierung
von Aluminiumionen aus einem Technetium-Generator im wesentlichen eliminiert, die Zurverfügungstellung einer solchen
Methode, die keine weiteren Verarbeitungsstufen der technetium-99m-Eluate und die Zurverfügungstellung einer Methode, die
nicht den Zusatz eines Cfcellerungsmittels oder von anderen
Fremdsubstanzen in die Elulerungslösung erfordert, genannt
werden.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung eines Radionuclid-Generators. Es wird eine Kolonne
von chromatographischem Aluminium hergestellt. Das Aluminiumoxyd wird aktiviert, indem es mit einer Aktivierungslösung
in Berührung gebracht wird, die eine starke monoprotische
Mineralsäure enthält. Durch die Kolonne wird eine BeladungslOsung geleitet, welche Mo-99 tragende Molybdationen enthält,
wodurch die Molybdationen auf de,m Aluminiumoxyd der Kolonne adsorbiert werden. Die Kolonne wird sodann Bit einer Acetat-Fixierungslösung gewaschen, so daß bei der darauffolgenden
Eluierung die Kolonne ein Eluat ergibt, das Pertechnetationen
enthält und das im wesentlichen von Aluminiumionen frei ist.
Fig. 1 ein Diagramm, das das abströmende pH-Profil während der Herstellung eines Tc-99m-Generators nach dem herkömmlichen Verfahren zeigt,
Fig. 2 ein Diagramm, das das abströmende pH-Profil
bei der Herstellung eines Tc-99»-Generators gemäß einer Ausführungsform der Erfindung zeigt,
Fig. 3 ein Diagramm, das das abströmende pH-Profil zeigt, das erhalten wird, wenn man aufeinanderfolgende Koch-
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.ealzlösuÄgswaschungen im Anschluß an die Aktivierungswäsche
bei der Herstellung eines Tc-99ia-Generators verwendet, und
!"ig. 4 ein Diagramm, das das abströmende pH-Profil ,·,
zeigt, d»B bei der Herstellung eines Tc-99m-Generators gemäß !
einer bevorzugten ÄusfUhrungsform der Erfindung erhalten wird.
ErfindunfBgemäß wurde nunmehr gefunden» daß durch die Verwendung
einir Acetat-Fixierungswaschlösung anstelle der herkömmlicherweJLpe
bei der Herstellung von Technetlum-99m-Generatoren verwendeten Salzsäure-Waschungen die Anwesenheit von Aluminiumionen
in iiatriumpertechnetat-Eluaten, die von Generatoren erhalten wurden, im wesentlichen eliminiert wird. Die geeignete
Kontrolle des pH-Werts der Acetat-Waschlösungen führt zur Bildung einfrr Kolonne, deren Eluierung eine hohe Ausbeute von
Tc-99m gibt. Ferner verhindert eine Kontrolle dee pH-Werts
der AktiVierungelösung einen erheblichen Durchbruch des
Molybdän! während der Eluierung der Kolonne. Die mit Hilfe der
erfindungsgemäß hergestellten Kolonnen erhaltenen Eluate sind besondere für die Herstellung von Technetium-Schwefelkolloiden
geeignet*
Die jeweilige Acetat-Vaschlösung» die zur Fixierung der Aluminiumoxyd-Kolonne
bei dem Verfahren ü®t Erfindung verwendet
wird, sollte einen pH-Wert in der Gegend von etwa 2,8 bis etwa 6,0 haben. Diese Lösung kann einfacherweise eine Essigsäurelösung
von angemessener Konzentration oder eine Mischlösung von Essigsäure und einem Acetatsalz, z.B. Natriumacetat, sein.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine hohe Ausbeute an Technetium-99m erhalten, während der Aluminiumionen-Gehalt
des Eluats unter 1,6/Ug/ml gehalten wird, indem
eine Acetat-Waschlösung verwendet wird, deren pH-Wert etwa 4,0 beträgt. Für ein herkömmliches 30 ml-Eluat aus einem
50 mc-Generator, der typischerweise etwa 130 mc Tc-99m enthält,
bedeutet dies weniger als 0„00037 mg Al+^/mc Tc-99m,
verglichen mit dem AEC-Standard von 0,50. Für größere Genera-
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toren, die Eluate des gleichen Volumens, aber mit höheren radioaktiven Zählungen ergeben, werden sogar noch niedrigere
Konzentrationen von Al /mc von Tc-99m in Eluaten gefunden»
die aus Generatoren, die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt worden sind, erhalten werden.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
wird die Aluminiumoxyd-Kolonne mit einer Salzsäure- oder Salpetersäurelösung mit einem pH-Wert im Bereich von 1,6 bis
1,7 aktiviert. Ein pH-Wert von 1,6 ist besonders für größere Generatoren (z.B. 20 g Aluminiumoxyd) bevorzugt. Ein pH-Wert
von 1,7 wird besonders für kleinere Generatoren (10 g Aluminiumoxyd)
bevorzugt. Die Verwendung einer Aktivierungslösung mit einem solchen Charakter in Verbindung mit den Acetat-Fixierungswaschungen
des beschriebenen Typs ergibt einen Generator mit optimalen Eigenschaften hinsichtlich des Aluminiums
in dem Eluat, der Technetium-99m-Ausbeute des Molybdän-Durchbruchs.
Obgleich der pH-Wert-Bereich von 1,6 bis 1,7 für die Aktivatorlösung bevorzugt wird, können naturgemäß aber
auch herkömmliche Aktivatorlösung (typischerweise 0,1n HCl- oder HNO,-Lösungen, deren pH-Wert etwa 1,1 beträgt) verwendet
werden, genau so wie Aktivatorlösungen mit pH-Werten von
etwa 2,0.
Zur Herstellung eines Generators gemäß der Erfindung wird zunächst
chromatographisches Aluminiumoxyd gesiebt, beispiels*-
weise auf einem Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer lichten Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh). Die zurückgehaltene
Fraktion wird mit Wasser zurückgewaschen, bis die überstehende Flüssigkeit klar ist. Eine Aufschlämmung des gewaschenen
Aluminiumoxyd wird in eine herkömmliche Generatorkolonne aus hohlem Glas gegeben. Für einen Standard-50 Millicurie-Generatur
ist typischerweise die Kolonne ein 2,54 cm χ 5,08 cm
(1x2 inch) Glasrohr mit einer gefritteten Glasscheibe, welche
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an das eine Ende angeschmolzen ist, um eine, poröse Unterlage
für das Aluminiumoxyd zu bilden. Die einzelnen Enden der Kolonne sind mit einem Halsstück versehen, welches mit einer
üblichen Kautschukscheidewand/gewellten Aluminiumabdichtung abgedichtet ist, wie sie beispielsweise bei der Abdichtung
von herkömmlichen Ampullen verwendet wird, die für injizierbare pharmazeutische Lösungen dienen. Die Kolonne wird somit
an jedem Ende durch eine durchstoßbare autoklav!erbare Abdichtung
abgedichtet. In diese Kolonne wird genügend Aluminiumoxyd eingefüllt, daß die vorgesehene Beladung von Mo-99 adsorbiert
wird. Für einen 50 Millicurie-Qenerator können herkömmlicherweise
so viel wie 12 g Aluminiumoxyd erforderlich sein.
Gegebenenfalls kann das Aluminiumoxyd mit einer Schicht von
Inertmaterial wie Kieselsäure überlagert werden. Leerräume, die in der Kolonne zurückbleiben, können mit Glaswolle, Glasperlen
oder dergl. gefüllt werden. Nach dem Beladen der Kolonne wird das obere und das untere Ende mit durchstoßbaren
Kautschukstopfen verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Vor der Beladung der Kolonne werden hohle.Einlaß™ und Auslaßnadeln
durch die oberen und unteren Stopfen getrieben. Das Aluminiumoxyd wird sodann aktiviert, indem durch die Einlaßnadel
eine aktivierende Salzsäur®- oder Salpetersäurelusung
eingeführt wird und diese durch die Auslaßnadel wieder abgezogen wird. Nach der Aktivierung wird die weitere Bearbeitung
vorzugsweise kurz ausgesetzt, worauf durch die Einlaßnadel eine Beladungslösung von Natrium- oder Ammoniummolybdat, welche
die gewünschte Menge von Mo-99 enthält, eingeführt wird und die Kolonne über einen genügenden Zeitraum stehengelassen
wird, daß der Adsorptionsprozeß ©rfolgen kann. Für optimale
Ergebnisse sollte die Molybdatlösung einen pH-Wert in der Gegend von 3,5 - 0,1 haben.
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Nach dem Stehenlassen der Kolonne Über den angegebenen Zeitraum
wird durch die Einlaßnadel die Essigsäure-Fixierungslösung eingeführt und durch die Auslaßnadel abgenommen. Anschließend
an diese Stufe wird durch die Kolonne eine Kochsalzlösung (z.B. 100 bis 110 ml), die typischerweise 0,9# Natriumchlorid
enthält, geleitet. Obgleich es nicht wesentlich ist, wird die Kochsalzlösung bevorzugt, da sie die Kolonne für die
nachfolgende Verwendung bei der Herstellung von parenteralen Lösungen konditioniert, indem die Säure verdrängt wird und
restliche Verunreinigungen herausgewaschen werden. Die Einlaß- und Auslaßnadeln werden sodann entnommen oder mit geeigneten
Verschlüssen verschlossen und der beladene Generator wird bei 121,1°C (2500F) etwa 20 Minuten gemäß der herkömmlichen Praxis
im Autoklaven behandelt.
Für die Herstellung von Generatoren mit verschiedenen Größen, z.B. 50 und 100 mc, werden Jeweils ungefähr 100 bis 110 ml
Aktivierungslösung und Fixierungslösung verwendet. Die Menge der verwendeten Beladungslösuhg bestimmt sich durch die Stärke
der Beladungslösung, ihre spezifische Aktivität und die Größe des Generators. Typische Beladungslösungen enthalten 15 bis
50 mg Mo/ml und haben spezifische Molybdat-Aktivitäten von
0,2 bis 0,75 Ci/g Gesamt-Mo, wobei hohe Konzentrationen normalerweise
verwendet werden, wenn die spezifische Molybdat-Aktivi tat niedrig ist. Die Kolonne wird mindestens etwa 30 Minuten
nach Zugabe der Beladungslösung ablaufen gelassen.
Nach der oben beschriebenen Weise hergestellte Technetium-Generatoren
ergeben stetig Eluate mit einem pH-Wert im Bereich von 4,5 oder mehr, die im wesentlichen von verunreinigenden
Aluminiumionen frei sind. Die einzigartige Rolle der Acetat-Fixierungswäsche bei der Erzielung dieses Resultats wird derzeit
noch nicht vollkommen überschaut. Die erhaltenen Ergebnisse scheinen mindestens teilweise auf die Aufrechterhaltung
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von höheren pH-Bedingungen während der Fixierungs- und Endwäsche der Kolonne zurückzuführen sein, können jedoch nicht
ausschließlich auf diesen Paktor zurückgeführt werden.
Die Fig. 1 zeigt das pH-Profil des Abstroms, der während der
Herstellung eines Generators beim herkömmlichen Vorgehen erhalten
wird, und den pH-Wert der ersten Eluierung aus einem solchen Generator. Das relativ geringe Volumen der Beladungs^
lösung verändert den pH-Wert des Abstroms zwischen dem Ende der Aktivierung und dem Beginn der Fixierung nicht wesentlich,
so daß es daher nicht gezeigt wird. Die erste Eluierung besitzt
einen pH von ungefähr 3»9 und enthält einen signifikanten Teil von verunreinigenden Aluminiumionen, Dagegen zeigt
die Fig. 2 das pH-Profil des Abstroms und den pH-Wert der ersten Eluierung eines Generators, der unter Verwendung einer
Essigsäurelösung mit einem pH-Wert von 4 für die Fixierung
erhalten worden ist. Da für die Aktivierung dieses Generators 0,1η HCl verwendet worden ist, ist das pH-Profil während der
Aktivierung im wesentlichen gleich wie in Fig. 1. Jedoch ist
das Profil während der Fixierung und der Kochsalzlösungwäsche signifikant höher. Die erste Eluierung auf diesem Generator
hat einen pH-Wert von 4,5. Somit 1st die Aufrechterhaltung von höheren pH-Bedingungen während der Fixierungsstufe ein
charakteristisches Merkmal des Verfahrens der vorliegenden Erfindung.
Die Fig. 3 zeigt jedoch, daß die Aufrechterhaltung von höheren
pH-Bedingungen während der Kolonnenherstellung nicht ausschließlich für den höheren pH-Wert der ersten Eluierung und
die Abwesenheit von erheblichen Mengen von Aluminiumionen verantwortlich ist. Bei der Herstellung des Generators gemäß
der Fig. 3 wurde die bevorzugte HCl-Lösung mit einem pH-Wert
von 1,7 zur Aktivierung verwendet, während sowohl während der
Fixierungswäsche als auch der Endwäsche eine Of9#ige Kochsalz-
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lösung verwendet wurde. Wie aus den Zeichnungen ersichtlich wird, ist der pH-Wert des Abstroms während der Operationen
der -Kolonnenherstellung höher als in Fig. 2. Nichtsdestoweniger hat aber die erste Eluierung einen pH-Wert von nur 4,1
und enthält einen nicht zufriedenstellenden Teil von Aluminiumionen,
nämlich 26/ug/ml. Somit ergibt die Verwendung einer
Kochsalzlösungwäsche nicht stetig die gewünschte Aluminiumionen-Konzentration in dem Eluat.
Die Fig. 4 zeigt die charakteristischen Eigenschaften des Abströme,
der bei'der Herstellung eines Generators gemäß einer
bevorzugten Methode der Erfindung erhalten wird. Es wird ersichtlich, daß die erste Eluierung einen pH-Wert von ungefähr
5,8 hat. Die Aluminiumionen-Konzentration des Eluats war weniger als 1,6/ug/ml. Wenn eine signifikante Konzentration von
Aluminiumionen vorhanden wäre, dann würde Aluminiumhydroxyd bei diesem pH-Wert zur Ausfällung kommen.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Sechs 100 mc Technetium-Generatoren wurden wie folgt hergestellt.
Die Feinstoffe wurden aus einem chromatographischen Aluminiumoxyd der Firma Woelm entfernt, indem das Aluminiumoxyd auf
einem Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer lichten Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) gesiebt wurde und indem die zurückgehaltene
Fraktion mit Wasser zurückgewaschen wurde, bis die überstehende Flüssigkeit klar war. Eine Aufschlämmung des gewaschenen
Aluminiumoxyd wurde in sechs herkömmliche Glasgeneratorkolonnen eingefüllt. Jede Kolonne hatte die Abmessungen
2,54 cm χ 5,08 cm (1 inch χ 2 inch). Sie hatten an einem Ende eine angeschmolzene, frittierte Glasscheibe. Beide Enden
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der Kolonne waren mit einem Halsstück zur Aufnahme von Standardkautschukstopfen versehen. Ungefähr 22 g Aluminiumoxyd,
welche zur Beladung von Mo~99 auf einem 100 mc-Generator
ausreichten, wurden in jede Kolonne gegeben. Über das Aluminiumoxyd wurde eine flache Schicht von Kieselsäure gegeben
und der in jeder Kolonne zurückbleibende freie Raum wurde mit Glaswolle gefüllt. Letztere war zuvor in einer 0,1 gew.^igen
Hydroperoxydlösung ausgekocht worden. In die Halsstücke an den einzelnen Enden der Kolonne wurden Kautschukstopfen eingesetzt,
die gleichfalls zuvor in 0,1%iger Hydroperoxydlösung ausgekocht worden waren.
Zur Herstellung einer Lösung von Mo-99 tragendem Hatriummolybdat
wurde metallisches Mo-99 zunächst in einen Kolben gegeben, der 1 ml 5n Natriumhydroxyd je Gramm Metall enthielt.
Das Metall und die Natriumhydroxydlösung wurden kurz gerührt.
Zur Oxydation des Metalls wurde langsam 30%ige Hydroperoxydlösung zugefügt. Die Peroxydzugabe wurde weitergeführt, bis
eine klare, gelbe Lösung erhalten wurde» Für jedes Gramm verarbeitetes Molybdänmetall wirden 2,1 ml 42 gew.&Lge Natriumhydroxydlösung
zugefügt. Sodann wurden zur Gewährleistung · einer vollständigen Oxydation weitere 10 ml 30%iges Hydroperoxyd
zugesetzt. Die resultierende Natriummolybdatlösung wurde mit Wasser auf ungefähr das halbe erforderliche Endvolumen
verdünnt. Konzentrierte Salzsäure wurde zugegeben* um den pH-Wert auf 3»5 + 0,1 einzustellen,. Unmittelbar vor dem Gebrauch
wurde die Lösung mit Wasser auf 50 mg Mo-99/ml verdünnt.
Die Aktivität des Molybdängehalts der Lösung betrug etwa 0,21 Ci/g Gesamt-Mo»
Durch die oberen und die unteren Stopfen der hergestellten Generatorkolonnen wurden hohle Einlaß- und Auslaßnadeln getrieben.
Durch die Einlaßnadel wurden 100 ml einer 0,1η Salzsäurelösung
in die Kolonne eingegeben und durch das Aluminiumoxydbett durchlaufen gelassen und durch die Auslaßnadel wieder
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abgelassen. Nach einer kurzen Verzögerung wurdoidie Kolonnen
sodann mit Mo-99 beladen, wozu die Natriummolybdat-Beladungslösung
verwendet wurde, deren Herstellung oben beschrieben wurde. Nach Zugabe der Beladungslösung wurde jede Kolonne Über
einen Zeitraum von 30 Minuten stehengelassen. Zu jeder Kolonne wurden sodann 100 ml einer 0,5 gew.#igen Essigsäurelösung
(pH 310} gegeben, welche durch die Einlaßnadel eingefüllt und
durch die Auslaßnadel abgenommen wurde. Daran schloß eich die Zugabe von 100 ml 0,9#iger Natriumchloridlösung an. Die Nadeln
wurden sodann verschlossen und die beladenen Generatoren wurden 20 Minuten bei 121,10C (2500F) im Autoklaven behandelt.
Die sechs auf diese Weise hergestellten 100 mc-Kolonnen wur- .
den dann anschließend an fünf* aufeinanderfolgenden Tagen mit
30 ml-Portionen einer 0,9#igen Kochsalzlösung eluiert. Der
pH-Wert der Eluate, die erhaltenen wurden, bewegte sich von 5|0 bis 5»3. Der Aluminiumionen-Gehalt betrug weniger als
1,6/ug/ml. Es wurde eine hohe. Ausbeute an Tc-99m erhalten.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde eine Anzahl von weiteren Aluminiumoxyd-Kolonnen (sowohl 50 als auch 100 mc)
hergestellt. Diese Kolonnen wurden gemäß Beispiel 1 aktiviert und gewaschen, wobei die in Tabelle I angegebenen Aktivierungslösungen und Flxierungswaschlösüngen verwendet wurden. Die Beladung
mit Mo-99 erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben, wozu die dort beschriebene Natriummolybdatlösung eingesetzt wurde.
Die einzelnen Kolonnen wurden an fünf aufeinanderfolgenden Tagen
mit 30 ml 0,9%iger Kochsalzlösung eluiert. In Tabelle I sind der pH-Wert und der Aluminiumionen-Gehalt der Eluate
sowie die Ausbeuten an Tc-99m zusammengestellt.
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Eluat
Beispiel Nr.der Generatoren
Aktivierungslösung
Fixierungs- Aluminiuaionenlösung
Konzentration
pH-Wert
Tc-99m-Ausbeute
25 50 mc
24 100 mc
24 100 mc
15 100 mc
15 100 mc
15 100 mc
15 100 mc
O,1nHCl 2,0#Essigsäure /1,6-5,0
pH 2,8 x
0,1nHCl 2% Natriumacetat/ <1,6 Essigsäure,pH 5,θ
0,1 η HCl 2% Natriumacetat/ <1,6 Essigsäure,pH 5,5
0,1nHCl 296 Natriumacetat/
<1,6 Essigsäure,pH 6,0
4,8-5,4 hoch
5,1-5,2 niedrig
5,3 niedrig
5,6-5,7 niedrig
Zur Bestimmung der optimalen Bedingungen für die Herstellung eines Technetlum-Generators gemäß der Erfindung wurden weitere
Untersuchungen durchgeführt, wobei Variierungen des pH-Wert der Aktivierungslösung und der Fixierungswaschlösung vorgenommen wurden. Wie in Beispiel 1 wurden weitere Aluminiumoxyd-Kolonnen hergestellt. Diese wurden wie in Beispiel 1 beladen,
aktiviert und gewaschen. Dazu wurden die in Tabelle II angegebenen Aktivierungs- und Fixierungswaschlösungen verwendet.
Wie in Tabelle II angegeben, wurden zum Beladen von bestimmten Kolonnen nichtradioaktiye Natriummolybdat-Lösungen verwendet.
Für diese Kolonnen sind keine Tc-99m-Ausbeuten angegeben.
Die Eluitrung der Kolonnen mit 30 ml-Portionen einer O,99iigen
Kochsalzlösung ergab Eluate mit den in Tabelle II angegebenen pH-Werten und Aluminiumionen-Konzentrationen·
- 17 -
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Bei- | Anzahl | d. Ge | 5 | 100 | rne | Aktivierungs- | Tabelle II | Aluminj | Eluat | j ΉΠΠ OlT^Tl— | hoch | pH-Wert | Tc-99m | |
spiel neratoren | lösung | konz.( | ,ug/ml) | niedrig | Ausbeute | |||||||||
6 | 10 | 100 | mc | 0,1n HCl | Fixi e rungs- | 1,6 | niedrig"4" | 4,5-4,9 | hoch | |||||
10 | 100 | mc | lösung | niedrig+ | ||||||||||
7 | 0,1n HCl | Essigsäure, | 3,5 höher als Bsp. 6 |
1,6 | 4,8-4,9 | hoch | ||||||||
8 | 2 | 0,1n HCl | pH 4,9 | höher als Bsp.7 | 4,8-4,9 | hoch | ||||||||
6 | Essigsäure,pH | 1,6 | ||||||||||||
9 | 2 | HCl,pH 1,5 | Essigsäure, | 4,0 | 3,8-4,2 | - | ||||||||
10 | 1 | HCl,pH 1,8 | pH 3,0 | 4,0 | 5,7-6,2 | - | ||||||||
W O |
11 | 330 | HCl,pH 2,0 | Essigsäure,pH | 4,0 | 5,0-5,3 | - | |||||||
co 00 |
12 | HCl,pH 3,0 | Essigsäure,pH | 4,0 | 6,0-6,2 | - | ||||||||
13 | 329 | HCl,pH 1,7 | Essigsäure,pH | 5,2-6,3 | hoch | |||||||||
(10 g Al2O3) | Essigsäure,pH | |||||||||||||
O | 14 | HCl,pH 1,6 | Essigsäure | 4,0 < | 5,4-6,7 | hoch | ||||||||
«a* OT |
(20 g Al2O3) . | |||||||||||||
Essigsäure,pH | ||||||||||||||
überschüssiges Mo-99 im Eluat
Wie die obigen Werte zeigen, werden optimale Ergebnisse, d.h.
ein minimaler Aluminiumionen-Gehalt, realisiert, wenn man eine Essigsäure-Fixierungswaschlösung mit einem pH-Wert von 4,0 in
Verbindung mit einer HCl-Aktivierungslösung mit einem pH-Wert
von 1,7 einsetzt, wenn eine kleine Aluminiumoxydkolonn· (10 g)
behandelt wird,oder eine HCl-Aktivierungswaschlösung mit einem
pH-Wert von 1,6 verwendet, wenn eine größere Aluminiumoxyd-Kolonne (20 g) behandelt wird. Die Verwendung dieser Bedingungen ergibt eine Kolonne, die stetig Eluate ergibt, die weniger als 1,6/Ug/l Aluminiumionen enthält. Eluate mit diesem
sehr niedrigen Aluminiumionen-Gehalt sind für die Herstellung von Technetium-Schwefelkolloiden wichtig. Aufgrund der relativ
hohen pH-Bedingungen, bei denen die Technetium-Schwefelkolloide hergestellt werden, können hofiere Konzentrationen an Aluminiumionen zur Bildung von Niederschlügen führen.
Es sollte beachtet werden, daß die oben angegebenen optimalen Bedingungen, obgleich sie in allen Fällen erwünscht sind,
nur für die Herstellung von solchen Radionucllden wie Technetium-Schwefelkolloiden wesentlich sind. Ergebnisse, die
eine Verbesserung über bekannte Verfahren, welche ein Chelierungsmlttel oder weitere Prozeßstufen verwenden, darstellen,
können realisiert werden, indem man Aktivierungslösungen mit
einem pH-Wert zwischen etwa 1,1 und etwa 2,0 und Acetat-Fixlerungswaschlösungen mit einem pH-Wert zwischen etwa 2,8
und etwa 6,0 verwendet.
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Claims (10)
1. Radionuclld-Generator zur Herstellung von Technetium-99m-Elu»ten,
welcher Im wesentlichen von Aluminiumionen frei
ti ist, gekennzeichnet durch ein Bett aus
' i Acetat-gewaschenem, chromatographischem Aluminiumoxyd mit
darauf Adsorbierten,Mo-99 tragenden Molybdationen, einer
hohlen Kolonne, welche das Aluminiumoxyd enthält, und flüssigkeitsdurchlässige
Einrichtungen, welche im inneren der Kolonne zum Tragen des Aluminiumoxyds angeordnet sind.
2. Verfahren zur Herstellung eines Radionuclid-Generators,
dadurch gekennzeichnet , daß man eine Kolonnt bzw« Säule von chromatographischem Aluminiumoxyd
herstellt, das Aluminiumoxyd durch Kontakt mit einer Lösung aktiviert, welche eine starke monoprotisohe Mineralsäure enthält,
durch die Kolonne bzw. Säule eine Beladungslösung leitet, die ein Mo-99 tragendes Molybdatsalz enthält, wodurch
auf den Aluminiumoxyd der Kolonne bzw. Säule Molybdationen adsorbiert werden, und daß man die Kolonne bzw. Säule mit
einer Acetat-Fixierungslösung wäscht, wodurch eine Kolonne bzw* SKuIe erhalten wird, welche bei der nachfolgenden Eluierung
ein Eluat ergibt, das Perteclmetationen enthält und das
im wesentlichen von Aluminiumionen frei 1st.
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η zeichnet,
daß man das Aluminiumoxyd aktiviert, indem man die Aktivierungslösung durch die Kolonne bzw. Säule
leitet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet , daß die Kolonne bzw. Säule im An-•;
schluß an die Waschung mit der Acetat-Fixierungslösung eine
Waschung mit einer Kochsalzlösung erhält.
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5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 3 oder 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Acetat-Fixierungslösung Essigsäure oder ein Gemisch von Essigsäure
und einem Acetatsalz verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Acetat-Fixierungslösung
verwendet, die einen pH von zwischen etwa 2,8 und 6,0, vorzugsweise von etwa 4,0, besitzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man als Mineralsäure Salzsäure
oder Salpetersäure verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aktivierungslösung verwendet,
die einen pH-Wert von zwischen etwa 1,1 und etwa 2,0, vorzugsweise zwischen etwa 1,6 und 1,7» besitzt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch
gekennzeichnet , daß man eine Beladungelösung verwendet, die ein Mo-99 tragendes Salz aus der Gruppe Ammoniummolybdat
und Natriummolybdat enthält.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 9» dadurch gekennzeichnet , daß man die Kolonne bzw. Säule
mit ungefähr 0,9 Gew.% Kochsalzlösung nach der Acetat-Waschung wäscht.
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Leerseite
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