DE3503760A1

DE3503760A1 - Verfahren zur behandlung von waessrigen pertechnetatloesungen

Info

Publication number: DE3503760A1
Application number: DE19853503760
Authority: DE
Inventors: John Vincent Lilli Pilli New South Wales Evans; Phillip William Menai New South Wales Moore; Michael Cronulla New South Wales Shying; John Martin Engadine New South Wales Sodeau
Original assignee: Australian Atomic Energy Commission
Current assignee: Australian Atomic Energy Commission
Priority date: 1984-02-24
Filing date: 1985-02-05
Publication date: 1985-08-29
Also published as: GB2155914A; US4738834A; GB2155914B; FR2560069A1; GB8501265D0; AU541543B1; CA1219208A; JPS60194399A

Description

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Λ,

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Technetium enthaltenden Lösungen und Technetiumgeneratoren, die zur Herstellung solcher Lösungen, die für medizinische und andere Verwendungen geeignet sind, ausgebildet sind.

Technetium-99m ist ein wichtiges Radionuklid, das im großen Umfang in Krankenhäusern und anderen Einrichtungen verwendet wird. In verschiedenen chemischen Verbindungen formuliert, findet es breite Anwendung als Radiopharmazeutikum für Diagnosezwecke.

In der Praxis erhält man Technetium-99m als Zerfallsprodukt seines Mutterradionuklids Molybdän-99. Dieses Radionuklid hat eine Halbwertszeit von 66 Stunden und zerfällt ständig unter Bildung von Technetium-99m. Verschiedene, als Generatoren in der Praxis bekannte Einrichtungen sind im Handel erhältlich, mit denen der Benutzer das Tochterradionuklid Technetium-99m (üblicherweise in der Form von Natriumpertechnetat) vom Ausgangsradionuklid trennen kann.

Jedoch hat Technetium-99m eine Halbwertszeit von nur 6 Stunden, und aufgrund seines relativ schnellen Zerfalls sollten die Pertechnetatlösungen so bald wie möglich nach der Herstellung verwendet werden. Folglich gibt es einen Markt für transportable Technetiumgeneratoren zur Verwendung in Krankenhäusern. Die Generatoren sollten für einen Betrieb in

Beschreibung |

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diesen Kliniken in einer Weise geeignet sein, der leicht und zuverlässig ist, um ein sehr reines Produkt herzustellen. Weiterhin wäre es vorteilhaft für viele Verwendungszwecke, wenn das Produkt eine Lösung mit einer relativ hohen Konzentration von Technetium-99m ist.

Außer transportablen Generatoren vom Chromatographentyp ist es auch möglich, Pertechnetatlösungen in einer Flüssigkeitsmasse zu produzieren. Vorausgesetzt, daß die Verbreitung an den Ort der Benutzer schnell erfolgen kann und eine relativ hohe Konzentration in der Lösung vorhanden ist, kann eine zentralisierte Herstellung der Flüssigkeitsmasse ein brauchbarer Weg sein. Viele Standorte benötigen jedoch einen transportablen chromatographischen Generator.

Zwei Hauptmethoden sind für die Produktion von Molybdän-99 für den Gebrauch in einem Technetiumgenerator bekannt:

(a) Spaltung von Uran 235 und

(b) Neutronenaktivierung von Molybdän zur Umwandlung einiger Atome in das Isotop Molybdän-99.

(a) Durch Spaltung produziertes Mo-99 Molybdän-99 wird als ein Spaltprodukt von Uran 235 extrahiert; diese Methode kann eine hohe spezifische Molybdän-99-Aktivität, geeignet für die Verwendung in einem transportablen chromatographischen Generator, ergeben. Bei diesem Generatortyp wird Molybdän-99 in Form eines löslichen Molybdates auf der Oberfläche von Aluminiumoxid adsorbiert, das in Form eines Bettes angeordnet ist, und das Technetium-99m, das sich laufend aufgrund des Zerfalls des Molybdän-99 bildet, kann durch Elution in regelmäßigen Intervallen abgetrennt werden. Der Elutionsschritt schließt ein, daß eine physiologische Kochsalzlösung

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(0,9% NaCl), die Elutionsmittel genannt wird, durch das Aluminiumoxidbett hindurchgeleitet wird. Das Molybdän-99 verbleibt in dem Bett, während das Technetium-99m in die flüssige Eluatphase übergeht, die an der Ausgangsstelle des Bettes heraustritt, üblicherweise findet die Eluierung in 24 Stunden-Intervallen statt, und es wurde gefunden, daß ungefähr 7 solcher Eluierungen stattfinden können, bevor die Generatoraktivität auf solch ein Niveau abgefallen ist, daß sie nicht länger brauchbar ist.

Diese konventionellen transportablen chromatographischen Generatoren sind in der Produktion relativ teuer, wenn man die Kosten der Uranbearbeitung durch Targetbestrahlung, die Trennung des Molybdän-99 von den anderen Spaltprodukten und den Umgang mit einer großen Menge von langlebigen radioaktiven Abfallprodukten betrachtet. Obwohl relativ konzentrierte Eluate durch diese Generatoren erzeugt werden können, ist noch ein schwieriges Problem zu lösen, nämlich die gewünschte Radionuklidreinheit in dem Eluat. Außerdem wurde bei kommerziellen gebräuchlichen Generatoren mit relativ hohem Aktivitätsniveau gefunden, daß Sekundäreffekte die Ausbeute wesentlich verkleinern können. Diese Probleme werden ausführlicher in der australischen Patentschrift 515.808 diskutiert (äquivalentes britisches Patent Nr. 2.000.361) .

(b) Neutronenaktivierungsmethode

Eine zweite Methode Molybdän-99 herzustellen, schließt die Neutronenaktivierung von Molybdän in einem Kernreaktor ein, aber diese Methode ergibt gewöhnlich ein Produkt mit relativ niedriger spezifischer Aktivität, gewöhnlich weniger als 100 GBq/g. Obwohl diese Produktionsmethode in einigen

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Gesichtspunkten vorteilhaft sein kann, hat das hergestellte Material, wenn es in einem chromatographischen Generator verwendet wird, den Nachteil, daß für den radiopharmazeutischen Gebrauch das Eluat im allgemeinen zu verdünnt ist. Folglich wurde durch Kernspaltung hergestelltes Molybdän-99 mit hoher spezifischer Aktivität für transportable chromatographische Generatoren benutzt.

Das australische Patent 515.808 betrifft einen alternativen und vorteilhaften Weg der Generatorkonstruktion und beschreibt einen Generator, in dem eine Matrix eine Masse einer Polymolybdatverbindung enthält, wobei die Polymolybdatverbindung aus chemisch gebundenem Molybdän-99 enthaltendem Molybdän besteht und in einer im wesentlichen nicht eluierbaren Form vorliegt, und wobei Technetium-99m durch die Matrix diffundieren und aus dieser eluiert werden kann. Insbesondere kann die Molybdänverbindung zur Bildung des Polymolybdats vorzugsweise eine oder mehrere der folgenden Verbindungen sein:

Zirkonium-, Titan-, Ceri-, Ferri- und Stannimolybdat.

Die in den oben genannten Generatoren verwendeten Polymolybdatverbindungen kann als gelähnliche Form beschrieben werden, und dieser Generatortyp kann ebenso geeignet und einfach zu handhaben sein wie ein chromatographischer Generator.

Nun ist es zutreffend, daß solche Geltypgeneratoren in der Lage sein können durch Neutronenbestrahlung hergestelltes Material mit effektiv niedriger spezifischer Aktivität zu verwenden, indem in das Polymolybdatgel ein sehr viel

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höherer Molybdän-99-Gehalt eingebaut wird, als es in dem adsorptionsfähigen Bett der konventionellen chromatographischen Generatoren möglich ist. Ferner wurde gefunden, daß die Geltypgeneratoren entweder mit Wasser oder Kochsalzlösung eluiert werden können, anders als chromatographische Generatoren, die nicht erfolgreich mit Wasser eluierbar sind. Ein hoher Ionengehalt dsr Lösung, üblicherweise Kochsalzlösung, ist erforderlich, um die Pertechnetate aus üblichen chromatographischen Generatoren zu entfernen.

Für viele radiopharmazeutische Zwecke muß die Technetium-99m-Konzentration in den Eluaten angemessen hoch sein. Diese Anforderung bedingt beträchtliche Einschränkungen bezüglich Herstellung und Konstruktion der Technetiumgeneratoren und kann den Einsatz kostengünstiger und geeigneter Techniken verhindern. Zum Beispiel wäre es wünschenswert, wenn man in einem Generator Molybdän-9 9 mit angemessener niedriger spezifischer Aktivität einsetzen könnte, das man durch Bestrahlung von Molybdän mit Neutronen bei relativ kurzer Bestrahlungsdauer und/oder durch Bestrahlung in einem Kernreaktor mit mittlerer oder niedriger Betriebstemperatur, z.B. mit einem thermischen Ne
erhalten kann.

1 3 thermischen Neutronenfluß von weniger als etwa 10 n/cm²/see,

Ferner gibt es, da Generatoren kontinuierlich zerfallen und eine längstmögliche Lebensdauer gefordert wird, ein weiteres Problem mit der relativ niedrigen Technetiumausbeute, wenn die Zeit für Verarbeitung, Herstellung und Transport der Generatoren zum Endbenutzer etwa 2-3 Tage überschreitet. Ferner wird die Konzentration von Technetium-99 in dem Eluat üblicherweise abfallen, wenn der Generator sich dem Ende seiner nützlichen Lebensdauer nähert. Folglich ist es für

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einen zu konstruierenden Generator erwünscht, wenn die Verarbeitung, die Herstellung und der Transport zu geringstmöglichen Kosten ermöglicht wird.

Es ist für Technetium-99m-Generatoren auch erwünscht, wenn sie in einer kostengünstigen Produktion sehr reine, relativ konzentrierte Technetium-99m-Lösungen liefern. Ferner sollte der Generator leicht durch einen relativ ungeschulten Techniker zu bedienen sein.

Gemäß einem ersten Merkmal der vorliegenden Erfindung ist hier eine Verarbeitungsmethode für eine wässrige Ausgangspertechnetatlösung beschrieben, die eine niedrige Elektrolytkonzentration im Vergleich zu physiologischer Kochsalz lösung aufweist. Die Methode schließt ein, daß die Ausgangspertechnetatlösung durch ein Bett eines nicht löslichen Materials, das Ionenaustauschereigenschaften besitzt, so daß es Pertechnetate aus besagter Lösung adsorbiert, geleitet wird, und in einem zweiten Schritt wird ein ionisches Eluierungsmittel mit einem kleineren Volumen als die genannte Pertechnetatlösung durch das Bett geleitet, um das Pertechnetat aus dem Bett zu entfernen, so daß eine relativ konzentrierte und reine Eluatlösung geliefert wird, wobei das Ionenaustauschermaterial des Bettes und das Eluierungsmittel· so ausgewählt sind, daß das Eluat einen für radiopharmazeutische Zwecke im wesentlichen geeigneten pH-Wert hat_, und das Bett die Radionuklidverunreinigungen, die in der Ausgangslösung vorliegen können, zurückhält.

Ausführungsformen der Erfindung können ein Ionenaustauschermaterial verwenden, das wie erwähnt amphoter sein kann,

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-At.

d.h. es kann überwiegend Kationen- oder Anionenaustauschercharakter haben; dies hängt vom pH-Wert der Lösung, die durch das Bett geleitet wird, ab.

Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine Vorrichtung zur Verarbeitung einer wässrigen Pertechnetatlösung geschaffen, welche eine niedrige Elektrolytkonzentration im Vergleich zu physiologischer Kochsalzlösung hat, und die ein Eluat eines Technetiumgenerators ist. Die Vorrichtung weist ein Bett aus nicht löslichem Ionenaustauschermaterial auf, das in der Lage ist, Pertechnetate der Lösung zu adsorbieren, wenn diese durch das Bett hindurchgeleitet wird, und das in der Lage ist, mittels einer Ionenlösung eluiert zu werden, um im wesentlichen eine Desorption des Pertechnetates zu bewirken, wobei die Ionenlösung ein relativ geringes Volumen, verglichen mit dem Volumen besagter Pertechnetatlösung_fhat. Weiterhin sind Mittel zum Halten und Stützen des Bettes, erste Verbindungsmittel für das Ein- und Wegführen der wässrigen Pertechnetatlösung in das bzw. aus dem Bett, sowie zweite Verbindungsmittel für das Ein- und Wegführen eines relativ geringen Volumens der genannten Ionenlösung, vorgesehen.

Die Erfindung erstreckt sich auf die Kombination eines Technetiumgenerators in Verbindung mit der wie oben beschriebenen Vorrichtung, wobei das Generatoreluat, die durch das Bett geleitete Ausgangslösung ist und das Ioneneluierungsmittel eine relativ konzentrierte Technetiumlösung von hoher Reinheit und hoher spezifischer Aktivität erzeugt.

Verschiedene bevorzugte Ausführungsformen und Modifikationen mit weiteren erfinderischen Merkmalen werden im Folgenden näher erläutert.

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Die Erfindung ist besonders geeignet für Generatoren vom ' Gel-Typ; dieser Typ ist in der australischen Patenschrift 515.808 beschrieben. Die Erfindung kann auch verwendet werden, um Eluate aus anderen Generatortypen zu bearbeiten.

Ferner ist das Bett vorzugsweise so konstruiert, daß es wie ein Filter zur Entfernung jeglicher feiner Teilchen wirkt, die durch das Generatorbett transportiert werden könnten.

Das Material des Bettes ist vorzugsweise so ausgewählt, daß es ein sehr hohes Außmaß der Adsorption geringer Mengen von Radionuklidverunreinigungen in den Eluaten von Technetlumgeneratoren aufweist. Diese Verunreinigungen werden noch durch Kationen- und Anionenaustausch entfernt, wenn das Bett in der zweiten Stufe eluiert wird, wobei diese Verunreinigungen im Bett stark gebunden zurückbleiben.

Ein wichtiger Vorteil ist, daß aufgrund von Kationenaustauschreaktionen, die am Bett stattfinden, der pH-Wert von beiden, Wasser- und Kochsalzlösungseluaten des Bettes, sich automatisch auf den gewünschten pH-Bereich von 4 bis 8 einstellt.

Da das Bett mit einer relativ geringen Menge der Ionenlösung eluiert werden kann, ist ein wesentliches Merkmal für den Einsatz der vorliegenden Erfindung darin zu sehen, daß eine hochkonzentrierte Produktlösung gebildet wird, und ferner hat diese Lösung den passenden pH-Wert und ist viel reiner als das Eluat, das durch den ursprünglichen Technetlumgenerator hergestellt wurde. Nicht nur die Radionuklidverunreinigungen sind durch Adsorption an das Bett entfernt worden, sondern es können auch feine Partikel durch das Bett ausgefiltert werden, weiterhin können auch Verunreinigungen wie Nitrate in

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den ursprünglichen Eluaten in der aus dem Bett kommenden Ausgangslösung verbleiben und sind auf diese Weise zur Verunreinigung des Endeluates oder der Produktlösung nicht verfügbar.

Vorzugsweise ist das Ionenaustauschermateril ein geeignetes unlösliches Metalloxid, vorteilhafterweise Zirkoniumdioxidhydrat. Dies Material wurde als besonders günstig erkannt, es kann sehr wirkungsvoll bestimmte Verunreinigungen aus der Ausgangspertechnetatlosung entfernen.

Das Bett kann eine relativ geringe Menge des Ionenaustauschermaterials enthalten, z.B. in der Größenordnung von 1 g, und es wurde gefunden, daß ein solches Bett wirksam den Technetiumgehalt eines relativ großen Volumens einer wässrigen Lösung absorbieren kann, z.B. 200 ml. Ferner wurde gefunden, daß ein solches Bett einen sehr hohen Wirkungsgrad der Rückgewinnung von etwa 90% hat, wenn das Bett mit etwa 10 ml der Kochsalzlösung eluiert wird. Auf diese Weise erhält man einen Konzentrationsfaktor von etwa 18, und ferner wird die ursprüngliche wässrige Lösung wirksam gereinigt, während gleichzeitig das Endeluat seinen durch das Bett vermittelten für radiopharmazeutische Zwecke geeigneten pH-Wert aufweist.

Ein wichtiges und vorteilhaftes Merkmal für den Einsatz der vorliegenden Erfindung ist, daß das Bett in Form von zwei verschiedenen in Reihe geschalteten Teilbetten für den Durchgang der Lösungen angeordnet sein kann. Vorzugsweise umfassen die Teilbetten ein kleineres Bett, das stromaufwärts von einem größeren Bett verwendet wird. Es wurde gefunden, daß die Adsorption an größeren Betten besser ist, während die Desorption schneller an kleineren Betten erfolgt. Besonders weil ein relativ kleines Volumen des Eluierungsmittels benötigt

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wird, ist es erwünscht, daß die Endeluierung zur Entfernung des am Bett adsorbierten Technetiums wirksam erfolgt. Es wurde gefunden, daß die gesamte Technetiumrückgewinnung bei Verwendung einer solchen Konstruktion von einem großen und einem kleinem Bett bis zu 15% höher sein kann als bei Verwendung eines einzigen Bettes mit dem gleichen Gesamtgewicht des Ionenaustauschermaterials und dem gleichen Volumen des Eluierungsmittels. Außerdem kann die Technetiumkonzentration in dem Eluat des kleinen Bettes zwei- oder mehrfach höher sein als die durch ein einziges Bett erzeugte.

Ein anderes vorteilhaftes und geeignetes Merkmal ist, daß, nachdem die wässrige Ausgangslösung durch das Bett für die Technetiumadsorption an demselben geleitet wurde, die wässrige abgegebene Flüssigkeit (die mit einer geringen Nitratmenge verunreinigt sein und ein geringes Ausmaß von Radioaktivität haben kann) einfach rezirkuliert und für eine anschließende Eluierung des Primärtechnetiumgenerators bereitgehalten werden kann. Diese Technik verringert das Volumen des radioaktiven Flüssigkeitsabfalles, der zu bewältigen ist, und kann den wirksamen Betrieb des Generators auf ein bedeutendes und geeignetes Ausmaß heraufsetzen. Auf diese Weise kann ein beachtlicher Betriebsvorteil von wirtschaftlicher Bedeutung errungen werden.

Die Ausführungsformen der Erfindung können so ausgebildet sein, daß die Eluatlösung von zwei oder mehreren Generatoren durch das Bett geleitet werden, um Technetium in dem Bett anzusammeln, weiterhin kann das Eluat durch Generator und Bett zwei- oder mehrmals rezirkuliert werden.

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Vorzugsweise wird die Erfindung in einem System, in dem ein konditioniertes anorganisches Dioxidhydrat für das Bettmaterial verwendet wird, eingesetzt, wobei ein Anteil des Materials durch Säurebehandlung und ein anderen Anteil durch Alkalibehandlung konditioniert wird, und diese zwei Anteile zur Bildung des Bettmaterials gemischt werden.

Die Herstellung des konditionierten Bettmaterials

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Zirkoniumdioxidhydrat verwendet; die Methode der Herstellung und des Konditionierens des Bettmaterials kann wie folgt

(a) Ammoniak wird tropfenweise einer Lösung eines Zirkoniumsalzes, z.B. Zirkoniumoxichlorid, zugesetzt, was eine Ausfällung von Zirkoniumhydroxid bewirkt,

(b) Filtrierung des Niederschlags und Trocknung bei 50-55⁰C, um den Niederschlag in Zirkoniumdioxidhydrat umzuwandeln,

(c) Behandlung mit Wasser zur Zerlegung des Niederschlags in feinverteilte Teilchen,

(d) Trocknen des Feststoffes bei Umgebungstemperatur und Sieben des Produktes,

(e) Behandlung eines gewissen Anteils dieses Produktes mit 0,05 M Salzsäure wandelt das Ionenaustauschermaterial in eine Anionenaustauscherform um,

(f) Behandlung einer gewissen Menge des Ionenaustauschermaterials mit 0,05 M Natriumhydroxid, so daß es sich in eine Katxonenaustauscherform umwandelt, und

(g) Vermischen der zwei behandelten Formen des Ionenaustauschermaterials und Waschen mit Wasser oder Kochsalzlösung vor der Anwendung, um das Material zu dem Material für das Bett zu konditionieren. Für die Behandlung des Eluates des transportablen Technetiumgenerators soll

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ein typisches Bett 0,1 bis 0,5g einer Mischung enthalten, wobei die eine Hälfte davon Anionenaustauschermaterial und die andere Hälfte Kationenaustauschermaterial ist.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Zur Erläuterung wird nun ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel unter Hinweis auf die Zeichnung beschrieben. Es zeigen:

Figur 1 eine schematische Erläuterung eines Technetium-99m-Generators, verbunden mit einem konzentrierenden und reinigenden Bett für das Verfahren der Erfindung? und

Figur 2 eine andere Ausführungsform der Vorrichtung gemäß Figur 1.

Detaillierte Beschreibung der Figur 1

Die Vorrichtung umfaßt einen Technetium-99m-Generators des Typs, der detailliert in der Aü-PS 515.808 beschrieben ist. Dieser besteht aus einem Wasservorratstank 1, der mit einem Generatoreinlaßrohr 2 verbunden ist, welches zu einem Generatorbettbehälter 3 führt, der ein aus einer Polymolybdatmatrix 4 bestehendes Bett enthält, sowie aus einem Ablaßschlauch 5. Der Schlauch 5 führt in eine zweite Behandlungsanlage 6, die ein Aufarbeitungsbett 7 enthält.

Die Anlage 6 ist so angepaßt, daß sie das wässrige (niedrigionische) Eluat vom Rohr 5 oder alternativ eine Kochsalzlösung von einem Reservoir 8 durch eine zweite Einlaßleitung 9 erhält. Der Ablaß von der Anlage 6 erfolgt durch eine Ablaßleitung 10, die die Lösung an eine Anordnung 11 abgibt, oder die Lösung einer Recyclingpumpe 12 zuführt, die die Lösung durch eine Rückleitung 13 zum Generatorbett 3 zurückführt.

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Alternativ kann die Lösung durch Öffnen eines Abflußventils V8 zum Abfall geleitet werden.

Die Vorrichtung schließt die Ventile V1, V2, V3 und V4 ein, die so angepaßt sind, daß sie wie erforderlich betätigt werden, um den Flüssigkeitsdurchfluß zu kontrollieren.

Die Sammelanordnung 11 schließt einen kalibrierten Behälter zum Auffangen der fertigen Lösung und zur Messung seines Volumens ein, wobei der Abfluß vom Behälter 14 durch ein Ventil V5 kontrolliert wird, und der Behälter zu einem feinporigen Filter 15 führt. Der Abfluß von diesem erfolgt durch eine Abflußnadel 16, die so angepaßt ist, daß sie einen plastischen Verschluß 17 an der Öffnung zu einer evakuierten Glasflasche 18 durchbohrt.

Das Bett 7 dieser bevorzugten Ausführungsform ist aus Zirkoniumdioxidhydrat, das ein Gemisch von zwei Komponenten enthält. Die erste Komponente ist Zirkoniumdioxidhydrat, konditioniert durch Umwandlung mit Salzsäure, und die zweite Komponente ist Zirkoniumdioxidhydrat, konditioniert durch Behandlung mit Natriumhydroxid. Die Mischung ist so, daß das Bett sowohl Anionen- als auch Kationenaustauschereigenschaften hat.

Typischerweise umfaßt das Bett 4 etwa 150 g der gelartigen Substanz und das Bett 7 etwa 1 g Zirkoniumoxid, und bei Änderung der Anteile der Kationen- und Anionenkornponenten von Bett 7 kann der pH-Wert des austretenden Eluats innerhalb der Grenzwerte variieren.

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Es ist vorgesehen, daß die Vorrichtung mit einem Durchgangsvolumen von 200 ml Wasser in einem einzigen Durchgang durch den Generator betrieben wird, alternativ kann ein Volumen von 50 ml Wasser verwendet werden, wobei das Wasser während der ersten Stufe des Prozesses mehrmals durch das Bett zirkuliert.

Die Handhabung der Ausführungsform der Figur 1 Die Handhabung der Vorrichtung ist wie folgt: (1) Nach einer Periode von etwa 24 Stunden, wie bekannt ist, wird die Technetiumkonzentration im Generator 3 einen nahezu maximalen Wert erreicht haben, und der Generator wird dann mit etwa 200 ml Wasser von Tank 1 durch öffnen des Ventils V1 eluiert. Das Wasser perkoliert langsam durch die Polymolybdatmatrix, wobei im wesentlichen nur Technetium in Pertechnetatform entfernt wird, das in Wasser gelöst ist und durch das Abflußrohr 5 abläuft.

Das Pertechnetat wird rasch und effizient vom Zirkoniumoxidbett durch Ionenaustausch adsorbiert, und das Bett hat zusätzlich die Eigenschaft, den pH-Wert des wässrigen Eluates von etwa 2,7 auf etwa 4 heraufzusetzen, was als der optimale pH-Wert für die effiziente Absorption und nachfolgende Desorption des Pertechnetats auf und von dem Bett 7 angesehen wird.

Wenn man Ventil V2 geschlossen und Ventil V3 offen hält, durchläuft das wässrige Eluat (von Tank 1) die Pumpe 12 und kehrt über die Leitung 13 zum Tank zurück. Das Eluat kann, wenn gewünscht, mehrmals durch das Bett rezirkulieren, um ein Höchstmaß an Pertechnetatadsorption zu erhalten. Die Pumpe 12 arbeitet, um das Eluat zum Bettbehälter 3 zurückzuführen.

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Dieser Schritt des Verfahrens läßt lösliche (unerwünschte) Nitrate des Eluierungsmittels in der flüssigen Phase zusammen mit einigen Radionuklidverunreinigungskomponenten (z.B. Rhenium-186 und Rhenium-188) zurück, diese haben nur eine schwache Affinität zu dem Bettmaterial, wogegen das Pertechnetat an dem Bett infolge seiner starken Affinität gegenüber dem Bettmaterial entfernt wird. Ferner werden auch andere Radionuklidverunreinigungen durch das Bett 7 entfernt und sind daran fest gebunden. Beispiele solcher anderen Verunreinigungen sind Molybdän-99, Niobium-92m, Zirkonium-95, Kobalt-60 und Wolfram-187. Außerdem werden sämtliche feinen Gelpartikel von der Molybdatmatrix durch das Bett 7 eingefangen, das wie ein Filter wirkt. Die Gelpartikel enthalten Molybdän-99, das eine unerwünschte Kontaminierung des Produktes wäre.

(2) Desorption von dem Bett erfolgt dann durch Eluierung mit Kochsalzlösung aus dem Reservoir 8; Ventil V4 ist geöffnet, um die Lösung an die Oberseite des Behälters 6 zu lassen, wobei das Bett 7 eluiert wird und die Beseitigung des Technetiums in Pertechnetatform erfolgt. Jedoch bleiben die Radionuklidverunreinigungen fest am Bett gebunden. Ventil V2 wird geöffnet, um das Eluat als konzentrierten und gereinigten Strom in die Auffanganordnung 11 abzulassen. Das Bett ist so beschaffen, daß auch der pH-Wert des Eluates auf ein geeignetes Niveau für radiopharmazeutische Zwecke abgestimmt ist. Wenn die Kochsalzlösung aus Bett 7 tritt, hat sie einen pH-Wert von etwa 6 als Ergebnis der Kationenaustauscherreaktionen an dem Bett.

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(3) Der Zyklus kann nach einer geeigneten Technetium-99m-Ansammlungszeit erneut beginnen.

Detaillierte Beschreibung der Figur 2

Figur 2 erläutert eine Ausführungsform, in welcher die Anlage 6 durch eine dargestellte Anlage 6A ersetzt ist, diese weist ein kleineres Bett 7A auf, das stromaufwärts zu einem größeren Bett 7B angeordnet und mit diesem in Reihe geschaltet ist. Typischerweise umfaßt dies kleinere Bett 0,3 g des konditionierten Zirkoniumdioxidhydrats und das größere Bett 0,45 g des gleichen Materials. Die Absorption ist an größeren Betten besser, während die Desorption schneller an kleineren Betten erfolgt, und die Kombination dieser Konfiguration erlaubt eine höhere Rückgewinnung von Technetium im Vergleich zu der Verwendung eines einzigen Bettes mit der gleichen Menge des Ionenaustauschermaterials und dem gleichen Volumen des benutzten Eluierungsmittels, und liefert so ein Mittel für eine weitere Erhöhung der Technetiumkonzentration.

Wie in Figur 2 dargestellt, ist wahlweise eine Abflußleitung vorgesehen, die von dem Rohr zwischen Bett 7A und 7B abzweigt, so daß die Eluierung mit einem kleineren Volumen der Kochsalzlösung vom Reservoir 8 nur durch das kleinere Bett 7A geleitet werden kann, wobei ein Umschaltventil V6 betätigt werden kann, um den Abfluß durch die Abzweigung 20 in eine Sammelanlage zu bewirken, wenn das Ventil V7 geöffnet ist. Dies gestattet den Austritt der hochkonzentrierten Pertechnetatlösung. Die Eluierung der beiden Betten würde gewöhnlich ein leicht größeres Volumen der Kochsalzlösung erfordern, um einen großen Technetiumanteil von den Betten zu entfernen, wobei das Volumen ausreichend groß ist, um eine geringer konzentrierte Pertechnetatlösung zu erhalten. Unterschiedliche Lösungskonzentrationen können für unterschiedliche

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Anwendungen erforderlich sein, und auf diese Weise führen die Merkmale gemäß Figur 2 zu einer Flexibiltät für den Endverbraucher .

Die Ausführungsformen der Erfindung können zusammengefaßt die folgenden Eigenschaften aufweisen oder ausnutzen:

(a) Das Endelua4: kann einen pH-Wert von etwa 6 haben, der für die Verwendung in einem Radiopharmazeutikum als günstig angesehen wird.

(b) Ein sehr hoher Radionuklidreinheitsgrad kann in dem Endeluat erreicht werden, und andere Verunreinigungen, wie Nitrate, können, indem sie in der wässrigen Ausgangslösung zurückgelassen werden, entfernt werden.

(c) Die Eluate von Gelgeneratoren können einen unerwünscht hohen Cergehalt haben; Ausführungsformen der Erfindung können den Cergehalt beträchtlich reduzieren.

(d) Ein relativ kleines Wasservolumen kann zum Eluieren eines Generators vom Geltyp mit Wasser, das durch den Generator und das Ionenaustauscherbett der Erfindung rezirkuliert, verwendet werden. Dies kann eine effiziente Eluierungsanlage sein.

(e) Die Ausführungsformen der Erfindung können bei einem effizienten Gesamtadsorptions-/DeSorptionswirkungsgrad mit sehr hohem Niveau und mit einer hohen Konzentration von Technetium-99m in dem Endeluat auf der Basis von Kochsalz arbeiten. Dies kann durch Elution des Generators vom Geltyp mit einem großen Wasservolumen oder alternativ durch mehrmalige Rezirkulierung einer viel kleineren Wassermenge durch Generator und Bett erreicht werden,

(f) Die Erfindung kann in einer Anlage verkörpert sein, in der zwei Ionenaustauscherbetten in Reihe angeordnet sind, wobei das erste kleiner als das zweite ist.

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Experimentelle Ergebnisse

Experimente, die durchgeführt wurden, zeigen die erwünschten Resultate, die mit verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung erreicht werden. Wenn in den Beispielen nichts anderes angegeben ist, wird ein Zirkoniummolybdat-Gelgenerator verwendet, der mit Wasser eluiert wird. Stromabwärts des Generators, wo ein Ionenaustauscherbett verwendet wird, enthält das Bett konditioniertes Zirkoniumdioxidhydrat, das gemäß der oben beschriebenen Methode herstellt wird.

Beispiel 1 - pH-Wert-Anpassungseffekt

Ein Gelgenerator mit 2 g Zirkoniummolybdatgel wurde an 8 aufeinanderfolgenden Tagen mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung eluiert. Der pH-Wert des Eluats variierte von 3,17 bis 3,42.

Ein identischer Gelgenerator wurde an ein Bett aus 1 g Zirkoniumdioxidhydrat angeschlossen, durch das das Eluat geleitet wurde. Die über die 8 täglichen Eluierungen erhaltenden Werte lagen im Bereich von 5,12 bis 6,25.

Beispiel 2 - Verbesserung der Radionuklidreinheit in dem

Eluat

Ein großer Gelgenerator (150 g Gel) wurde mit 500 ml Kochsalzlösung eluiert. Die folgende Tabelle zeigt die Analyse des Eluates von einer Probe, die direkt dem Generator entnommen wurde, und einer Probe, die zuerst durch ein Bett von 6 g Zirkoniumoxid geleitet wurde. Obwohl eine geringe Abnahme in der Technetium-99-m-Aktivität als Ergebnis des verwendeten Zirkoniumoxidbettes eintritt, stieg die Radionuklidreinheit signifikant an.

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Radionuklide

direkte Probe

behandelte Probe

Aktivität

Technetium-99m 10.400 GBq 99.98866 9.830 GBq 99.99927

Molybdän-99 1.180MBq 0.01134 0.070MBq 0.00072

Rhenium-188 0.210 MBq 0.00204 0.051 MBq 0.00052

Wolfram-187 0.004 MBq 0.00004 0.001 MBq 0.00001

Niob-92m 0.001 MBq 0.00001 0.000 MBq 0.00000

Beispiel 3 - Verringerung des Nitratgehaltes

Ein 150g-Gelgenerator wurde in täglichen Intervallen mit 500 ml Wasser eluiert, wobei das Eluat durch ein Bett aus 3 g Zirkoniumdioxidhydrat geleitet wurde, um das Technetium-9 9m zu adsorbieren. Anschließend wurden 30 ml Kochsalzlösung durch das Bett geleitet, um das Technetium zurückzugewinnen, und das Endeluat wurde bezüglich der Nitratkonzentration analysiert. Die Eluierungen erfolgten täglich. Die meisten Endnitratkonzentrationen betrugen weniger als 5 Mikrogramm/ml, was als ein ausreichend niedriges Nieveau anzusehen ist.

Beispiel 4 - Der Effekt des rezirkulierenden Eluierungsmittels Identische Generatoren, die 80 g Gel enthielten, wurden eluiert, und zwar mit einem 25 ml-Volumen Wasser, das sechsmal rezirkulierte. Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse an, die bei Verwendung eines Ionenaustauscherbettes in Reihe mit dem Generator im Gegensatz zu einem Generator ohne ein solches Bett erhalten wurden. Das Bett enthielt 1 g Zirkoniumoxid.

. . BAD ORIGINAL

Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 11405/85 - Seite 2-Sr 350376Ö

Zyklus

1 2 3 4 5 6

Generator ohne Bett

Eluierte Aktivität dieses Zyklus (%)

Eluierte Gesarataktivität (%)

42.9 38.8 30.9 30.2 34.0 32.9

Generator mit Bett

Zyklus	Eluierte Aktivität	Eluiorte Gesamt-
	dieses Zyklus {%)	rtktiviät (%)
1	42.3	4 2. »
2	31 .4	7 3.7
3	12.2	85.9
4	4.4	90.3
5	1 .7	92.0
6	1.2	93.2

. .

BAD ORIGINAL

Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 11405/85 - Seite^6 35 03Ί6

Beispiel 5 - Konzentrationseffekt eines Bettes Ein 150g-Gelgenerator wurde an ein Bett von 1 g Zirkoniumoxid angeschlossen und mit 200 ml Wasser eluiert. Anschlie ßend wurden zwei aufeinanderfolgende 10 ml - Volumen Kochsalzlösung verwendet, um Technetium vom Bett zurückzugewin nen; die Ergebnisse waren wie folgt:

Aktivität von Technetium-99m

im Generatoreluat 389.9 GBq

Technetium-99m-Aktivität im

ersten Kochsalzeluat 283.2 GBq

Technetiura-99m-Aktivität im

zweiten 10 ml Kochsalzeluat 38.5 GBq

Technetium-99m-Aktivität,

verblieben im Ausgangseluat 39.4 GBq

Technetium-99m-Aktivität nach der Kochsalzlösungselution am Bett

zurückgehalten 28.7 GBq

Absorptionsleistung des Bettes 89.9 %

Absorptions-, Desorptionsleistung

in der ersten Kochsalzelution 72.7 %

Absorptions-, Desorptionsleistung

für kombinierte Kochsalzelution 82.5 %

Konzentrationszunahme von Technetium-99m

in der ersten Kochsalzelution 14.5

Konzentrationszunahme von Technetium-99m

mit beiden Kochsalzelutionen 8.3

. . BAD RiG

Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 114Ü5/8S - ScLte 27 ·

Beispiel 6 - Konzentrationseffekt bei Verwendung der

Recyclingtechnik

Das Experiment von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei jedoch ein 50 ml Wasservolumen zur Eluierung des Generators durch das Bett in 4 Zyklen verwendet wurde. Dies wurde 24 Stunden nach der Eluierung, im Beispiel 5 durchgeführt, bewirkt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Absorptionsleistung des Bettes 95.4 %

Absorptions-, Desorptionsleistung

der ersten Kochsalzelution nur 85.2 -,

Absorptions-, Desorptionsleistung

der kombinierten Kochsalzelution ''4 :-'.

Konzentrationszunahme von Technetium-9 9m

in der ersten Kochsalzelution 17.0

Konzentrationszunahme von Technetiuni-^li9i:i

in beiden Kochsalzelutionenen ^l.». 4

Beispiel 7 Verwendung von zwei kleiηeη Be11eη Der potentielle Vorteil bei der Verwendung von zwivi kleinen Betten wurde in einem Experiment, bei. dem 100 ml dtu" Technetium-99m-Lösung durch ein Zirkoniunioxidbett von 0,7b q geleitet wurden, demonstriert. Nach Messung der absorbierten Gesamtaktivität wurde mit 4 ml der Kochsalzlösung eluiert ; es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Am Bett absorbierte Gesamtaktivität > iuöOO

An·«;ah L/min

Aktivität des Kochsalzeluats 1 Γ>60υ

AnzahL/min

Aktivitätskonzentration 28¹JOO

Anzahl ./min/ml

Gldwe, Delfs, MoIL 6, Partner - ρ 11405/81. - Scitu ^2b

Das Experiment wurde wiederholt, aber mit zwei Zirkoniumoxidbetten in Reihe, die 0,3 g bzw. 0,45 g Zirkoniumoxid
enthielten. Die Ergebnisse waren wie folgt:

Am 1. Bett absorbierte Gesamtaktivität 203400

Anzahl/min

Am 2. Bett absorbierte Gesamtaktivität 28400

Anzahl/min

Absorbierte Gesamtaktivität 231800

Anzahl/min

Technetium wurde durch für jedes Bett getrennte Eiuierung mit 2 ml Kochsalzlösung mit den folgenden Ergebnissen zurückgewonnen :

Aktivität des ersten Betteluats 124900

Anzahl/min Aktivität des zweiten Betteluats 9 300

Anzahl/min

Aktivitätskonzentration im ersten
Betteluat 6240t)

Anζah I/min/ml

Aktivitätskonzentration im zweiten
Betteluat 4650

AnzanJ/min/ml

Durch Verwendung einer Kombination von zwei kleineren Betten in Reihe lag die Technetium-^gm-Rückgewinnunqsrate ⁿ6 % höher als bei Verwendung eines größeren Bettes, und die Aktivitätskonzentration in dein ersten (kleineren) von den beiden Betten hatte den 2,2-fachen Wert des Eluates eines einzigen großen Bettes.

BAD

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Behandlung einer wässrigen Pertechnetatausgangslösung mit einem im Vergleich zu physiologischer Kochsalzlösung niedrigen Elektrolytkonzentration, dadurch gekennzeichnet, daß die Pertechnetatausgangslösung durch ein Bett aus unlöslichem Material mit Ionenaustauschereigenschaften zur Adsorption des Pertechnetates aus der Lösung und in einem zweiten Schritt ein ionisches EIutionsmittel, das ein kleineres Volumen als die Pertechnetatlösung aufweist, durch das Bett geleitet wird, um das Pertechnetat unter Bildung einer relativ konzentrierten und reinen Eluatlösung aus dem Bett zu entfernen, wobei das Ionenaustauschermaterial des Bettes

Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11405/85 - Seite Z

- JL-

und das ionische Elutionsmittel so ausgewählt sind, daß das Eluat einen für radiopharmazeutische Zwecke im wesentlichen geeigneten pH-Wert aufweist und das Bett in der Ausgangslösung vorhandene Radionuklidverunreinigungen zurückhält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bett aus unlöslichem Material ein Metalloxid einschließt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Metalloxid ein wasserhaltiges Metalloxid ist, das ein Gemisch von zwei Komponenten darstellt, wobei die erste Komponente des wasserhaltigen Metalloxids mit einer Säure und die zweite Komponente mit einer Lauge behandelt worden ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Metalloxid Zirkoniumoxid ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 zur Behandlung des Eluats aus einem transportablen Technetiumgenerator, dadurch gekennzeichnet, daß das Bett aus unlöslichem Material eine Masse im Bereich von 0,1 bis 10 g hat.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das Bett aus zwei in Reihe angeordneten Teilen besteht.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der stromaufwärts gelegene Teil des Bettes eine kleinere Menge des Materials als der stromabwärts gelegene Teil des Bettes hat.

BAD OFMGlNAC

Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 11405/85 - Seite

- I-
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Ausgangspertechnetatlösung durch Elution eines Technetiumgenerators mit Wasser erzeugt wird, und die Lösung mehrmals durch den Generator und das Bett rezirkuliert.
9. Vorrichtung zur Behandlung einer wässrigen Pertechnetatlösung mit einem im Vergleich zu physiologischer Kochsalzlösung niedrigen Elektrolytkonzentration, die ein Eluat aus einem Technetiumgenerator darstellt, gekennzeichnet durch ein Bett (7) aus unlöslichem Ionenaustauschermaterial, das in der Lage ist, das Pertechnetat aus der Lösung zu adsorbieren, wenn es durch das Bett geleitet wird, und das durch eine ionische Lösung (8) eluierbar ist, im wesentlichen um eine Desorption der Pertechnetate zu bewirken, wobei die ionische Lösung ein relativ kleines Volumen im Vergleich zu dem Volumen der Pertechnetatlösung aufweist, und Mittel {6) zum Halten und Stützen des Bettes, erste Verbindungsmittel (5) für das Ein- und Wegführen der wässrigen Pertechnetatlösung in das bzw. aus dem Bett, sowie zweite Verbindungsmittel (9, 10) für das Ein- und Wegführen eines relativ geringen Volumens der gesamten Ionenlösung.
10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Bett aus unlöslichem Material ein Metalloxid enthält.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Metalloxid ein wasserhaltiges Metalloxid ist, das ein Gemisch aus zwei Komponenten darstellt, wobei die erste Komponente des wasserhaltigen Metalloxids mit einer Säure und die zweite Komponente des wasserhaltigen Metalloxid mit einer Lauge behandelt worden ist.

Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 11405/85 - Seite ^3 5 0 3 7 6
12. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Metalloxid Zirkoniumoxid ist.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9-12, dadurch gekennzeichnet, daß zur Behandlung des Eluats mit einem transportablen Technetiumgenerator (1, 3, 4) das Bett (7) aus unlöslichem Material eine Masse im Bereich von 0,1 bis 10 g aufweist.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9-13, dadurch gekennzeichnet, daß das Bett (7) zwei in Reihe angeordnete Teile (7A, 7B) aufweist.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der stromaufwärts gelegene Teil (7A) des Bettes eine kleinere Menge des Materials als der stromabwärts gelegene Teil (7B) des Bettes aufweist.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9-15, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einem transportablen Technetiumgenerator (1, 3, 4) kombiniert ist.
17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß Mittel (V3, 12, 13) für mehrmalige Rezirkulation einer Lösung durch den Technetiumgenerator und das Bett während einer Generatorelution vorgesehen sind.
18. Verfahren zur Behandlung einer wässrigen Pertechnetatausgangslösung mit einer im Vergleich zu physiologischer Kochsalzlösung niedrigen Elektrolytkonzentration, dadurch gekennzeichnet, daß die Pertechnetatausgangslösung durch ein Bett aus unlöslichem amphoterem Ionenaustauschermaterial zur Adsorption der Pertechnetate aus

Glawe, Delfs, Moll und Partner - ρ 11405/85 - Seit§ § Q 3 7

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der Lösung und eine isotonische Kochsalzlösung, die ein kleineres Volumen als die Pertechnetatlösung aufweist, durch das Bett zur Entfernung des Pertechnetates aus demselben geleitet werden, wodurch eine relativ konzentrierte und reine Eluatlösung für radiopharmazeutische Zwecke geschaffen wird, wobei das Ionenaustauschermaterial die Eigenschaft hat, dem beschriebenen Eluat einen pH-Wert im Bereich 4.0 bis 8.0 zu geben, und das Bett in der Ausgangslösung vorhandene Radionuklidverunreinigungen zurückhält.
19. Vorrichtung zur Behandlung einer wässrigen Pertechnetatausgangslösung mit einer im Vergleich zu isotonischer Kochsalzlösung niedrigen Elektrolytkonzentration, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung ein Adsorp- ^r tionsbett (7) und Mittel (6) zum Halten und Stützen des Adsorptionsbettes aufweist, wobei das Adsorptions- * bett unlösliches amphoteres Ionenaustauschermaterial zur Pertechnetatadsorption aus der Lösung enthält und mit einer Kochsalzlösung kleineren Volumens als die Pertechnetatausgangslösung eluierbar ist, wobei das Pertechnetat vom Bett entfernt wird und Radionuklidverunreinigungen am Bett zurückgelassen werden, und wobei das amphotere Ionenaustauschermaterial dem Eluat einen pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 8,0 vermittelt, und daß erste Verbindungsmittel (5) für das Ein- und Wegführen der wässrigen Pertechnetatlösung in bzw. aus dem Bett sowie zweite Verbindungsmittel (9, 10) für das Ein- und Wegführen eines relativ geringen Volumens der Ionenlösung vorgesehen sind.