DE2207309A1

DE2207309A1 - Verfahren zur Herstellung eines Radioisotopen erzeugenden Generators mit einem verbesserten Eluierungsgrad und durch dieses Verfahren hergestellter Generator

Info

Publication number: DE2207309A1
Application number: DE19722207309
Authority: DE
Inventors: Harm Martinus; Kortenoeven Koos; Panek-Finda Helena; Weesp Benjamins (Niederlande)
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1971-03-02
Filing date: 1972-02-17
Publication date: 1972-09-07
Also published as: US3785990A; IT947968B; DE2207309C3; GB1353293A; DE2207309B2; CH578235A5; FR2128373B1; NL165321B; SE387768B; NL7102716A; FR2128373A1; NL165321C; JPS544039B1; BE780010A; CA971749A

Description

Dr. Herbert Sehol« Patentanwalt

Anmelder: N.Y.Philips' Gk»i;.Ci..^d!!
Akte No., PHN-5464

Anmeldung vomi 15„ Febr. 1972

Verfahren zur Herstellung eines Radioisotopen erzeugenden Generators mit einem verbesserten Eluierungsgrad und durch dieses Verfahren hergestellter Generator,

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Radioisotopen erzeugenden Generators, bei dem ein mit einer Ein- und AusstrSmungsBffnung versehener Behälter mit einem im wesentlichen aus Al^O« bestehenden Trägermaterial gefüllt wird, auf dem ein radioaktives Mutterisotop angebracht wird,

Radionuklide mit einer Halbwertszeit von einigen Stunden bis zu einigen Tagen werden in der Heilkunde für diagnostische Zwecke angewandt. Um das Auftreten von StrahlungsbeschBdigung in den Geweben möglichst zu verhindern, empfiehlt es sich, Radionuklide zu verwenden, die

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reine Gammastrahler sind» Die optimalen Gammalinien liegen zwischen 100 und fcOO keV.

In den letzten Jahren wurde neben Sr und in insbesondere auch vielfach ™Tc verwendet·

Dieses radioaktive Technetium-Isotop kann als solches für den erwähnten Zweck verwendet werden, aber eignet sich auch zur Markierung anderer Stoffe, wie z.B. Eiweiss.

Das für medizinische Anwendungen geeignete Radioisotop wird u.a. aus einem Generator erhalten, der vom Fachmann manchmal auch als "Kuh" bezeichnet wird· Die Erzeugung des Radioisotops erfolgt dann durch die Herstellung des Generators· Zu bestimmten Zeitpunkten kann der Gebrauchende das gewünschte Radioisotop dem Generator entziehen. Eine derartige augenblickliche Herstellung ist wegen des schnellen Zerfalls des geeigneten Radioisotops von grosser praktischer Bedeutung·

Ein Isotopengenerator l&sst sich dadurch erhalten, dass ein mit einer Ein- und AusstrOmungsBffnung versehener Behalter mit einem TrSgermaterial gefüllt und auf diesem Material dann ein radioaktives Mutterisotop angebracht wird. Der Generator kann erwünschtanfalle mit Abdichtungen versehen werden, die einen sterilen Gebrauch des Generators ermSglichen (siehe die niederländische Patentanmeldung 6*607*699)· Ein vielfach verwendetes Tragermaterial ist Al₂O... So wird meistens ein im wesentlichen aus ΑΙ,Ο- bestehendes Tragermaterial bei der Herstellung des vorerwähnten ""^Tc-Generators verwendet*

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Das auf dem Tragermaterial angebrachte radioaktive Mutterisotop erzeugt durch Zerfall unter Emittierung von Strahlung das für medizinische Zwecke wichtige Tochterisotop. Bei dem "Vc-Generator wird radioaktives Mo in Form eines Molybdate als Mutterisotop verwendet. Das durch radioaktiven Zerfall aus Mo erhaltene Tc befindet sich dabei hauptsächlich in der Pertechnetatform·

Bei Anwendung des Generators wird auf der Oberseite durch die Einstr8mungs8ffnung eine Waschflüssigkeit oder ein Eluierungsmittel eingelassen· Die Waschflüssigkeit durchlauft das Tragermaterial und führt dabei die vorhandene Tochterisotopmenge mit sich. Die Waschflüssigkeit mit dem darin gelösten radioaktiven Tochterisotop verlasst den Generator auf der Unterseite und wird in einem Auffanggefdss gesammelt, das erwünschtenfalla fest mit dem eigentlichen Generator verbunden sein kann. Das Mutterisotop wird von der Waschflüssigkeit nicht oder nahezu nicht über das Tragermaterial verschoben. Eine geeignete Waschflüssigkeit ist eine isotonische Salzlösung, wie z.B. eine 0,9 $-ige Kochsalzlösung,

Versuche haben ergeben« dass der Wirkungsgrad eines solchen Generators, der ein im wesentlichen aus AIpO,, bestehendes Tragermaterial enthalt, stark schwankt und unter gewissen Bedingungen auch sehr niedrig ist. Unter dem Ausdruck "Wirkungsgrad" ist das Verhältnis zwischen der bei einer Eluierung erhaltenen Menge an radioaktivem TOchterisotop und der Menge an radioaktiver Tochtersubstanz, die theoretisch hatte erhalten werden können, zu verstehen.

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Die Schwankungen des Wirkungsgrades des Generators sowie der niedrige Vert des Wirkungsgrades lassen sich auch aus der Tabelle I der deutschen Offenlegungsechrift 1*929*067 ablesen, in der Daten in bezug auf die Ausbeute eines

Tc-Generators erwShnt sind* Nach dieser Offenlegungsschrift kann der Wirkungsgrad eines Isotopengenerators erhBht werden· wenn beim Gebrauch des Generators ein Spülmittel verwendet wird, das ein Oxydierungsmittel enthSlt* Ein derartiges Spülmittel liest sich auf einfache Weise dadurch herstellen, dass einer isotonisohen Sale18sung z.B. Natriumhypochlorit zugesetzt und dann das Ganze angesBuert wird .

Die Anwendung des Spülmittels nach der obenerwähnten Offenlegungsschrift weist die folgenden Nachteile auf t

1) die vorgeschlagene Erhöhung des Wirkungsgrades ist noch nicht optimal bei den ersten Eluierungen des Generators..Dies bedeutet, dass, gerade wenn der Generator seine höchste Aktivität aufweist und für den Gebrauchenden am interessantesten ist, noch keine optimale Verbesserung des Wirkungsgrades erzielt wird,

2) Der Zusatz einer ein Oxydierungsmittel enthaltenden Waschflüssigkeit bringt mit sich, dass in dem Eluat noch dieses Oxydierungsmittel vorhanden sein kann* Dadurch werden die AnwendungsmOglichkeiten des Eluats in erheblichem Masse beschränkt* Es ist ja nicht mOglich, eine z.B. chlorhaltige Flüssigkeit

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ohne weitere Bearbeitung als Injektionspräparat zu verwenden. Die notwendige Aufarbeitung des Eluats bringt es mit sich, dass ein Verlust an Radioaktivität auftritt und die Sterilität des Eluats verloren geht, welche Erscheinungen beide nachteilig sind.

3) Die Anwesenheit eines Oxydierungsraittels in der Waschflüssigkeit (Bluens) und dem Eluat hat zur Folge, dass das Eingangs- und Ausgangssystem des Generators, z.B. die EinstrSmungsnadel und Ausströmung snad el, von dem Oxydationsmittel angegriffen werden.
h) Die vorgeschlagene Massnahme zur Verbesserung des Wirkungsgrades muss von dem Benutzer des Generators selber getroffen werden.

Das Verfahren ist nach der Erfindung dadurch gekenn· zeichnet, dass das Trägermaterial, bevor der Generator zum ersten Mal gebraucht wird, in einen oxydierenden Zustand gebracht wird, indem darauf ein Oxydierungsmittel angebracht wird. Der durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellte Generator weist beim Betrieb einen sehr hohen Wirkungsgrad auf, während die obenerwähnten Nachteile vermieden werden.

Bevor zu der Beschreibung des neuen erfindungsgemSssen Verfahrens übergegangen wird, scheint es für ein gutes Verständnis der Erfindung erwünsoht, dass die der Erfindung zugrunde liegende Erkenntnis in bezug auf die sich bei dem Generator ergebenden Probleme näher erläutert wird.

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Die Anmelderin hat durch Versuche eine Korrelation zwischen einerseits den Schwankungen des Wirkungsgrades und dem niedrigen Wert des Wirkungsgrades des Al^O. als Tragermaterial enthaltenden Generators und andererseits der von dem Generator erzeugten Menge Strahlung gefunden. Insbesondere wurde gefunden, dass die Schwankungen des Wirkungsgrades zunehmen und auseerdem der Wirkungsgrad sehr niedrige Werte erreicht, wenn die von einem Generator erzeugte Radioaktivität höher als ca.100 mCi ist. Der Wert der Radioaktivität, bei dem diese Erscheinung auftritt, ist gewissennassen von der Weise, auf die der Generator hergestellt ist, und von den Abmessungen des Generators abhängig. Bei einem "xc-Generator tritt z.B. eine Herabsetzung des Wirkungsgrades von 65-80$ auf etwa 25-50$ auf, wenn die Radioaktivität des Generators höher als etwa 100-150 mCi wird. Obgleich sich diese Erscheinung bis jetzt noch nicht genau erklBren liest, hat Anmelderin die Hypothese entwickelt, dass in demjenigen Teil des Generators, in dem die RadioaktivitBt die obengenannten Werte übersteigt, die vorherrschende Strahlung eine chemische und physikalische Aenderung in dem Generationssystem herbeiführt, das das Trägermaterial, das Mutterisotop und das Tochterisotop umfasst und das sich in dem wässrigen Milieu des Eluierungsmittels befindet. Diese Aenderungen sind derartig, dass der Transport des radioaktiven Tochterisotops durch das Trägermaterial hindurch nicht mehr m8glich ist oder wenigstens stark verzögert wird. Weitere Untersuchungen hatten den Zweck, Mittel zu finden, die die duroh starke Strahlung herbeigeführte Degeneration des Generator-

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systeme hemmen würden.

Ueberraschenderweise wurde gefunden, dass die erwShnte Degeneration stark verringert oder sogar völlig vermieden werden kann, wenn wenigstens an den Stellen in dem Generator, an denen eine starke Strahlung vorherrscht, das Generatorsystem in einen oxydierenden Zustand gebracht wird.

Das nach der Erfindung anzuwendende Oxydierungsmittel soll vorzugsweise eine starke Affinität in bezug auf das aus AIpO. bestehende Trägermaterial aufweisen. Es ist wichtig, dass, wenn der durch das erfindungsgemSsse Verfahren hergestellte Generator in Betrieb gesetzt wird, das dabei angewandte Spülmittel nicht das Oxydierungsmittel aus dem Tragermaterial entfernt; im Gegensatz besteht ein wesentliches Merkmal der Erfindung darin, dass das Oxydierungsmittel gerade möglichst an der Stelle des Strahlungsfeldes, also des Mutterisotops, fixiert wird.

Aus der grossen Auswahl der zur Verfügung stehenden Oxydierungsmittel kann der Fachmann leicht einen Stoff wählen, der die erforderliche Äff initat in bezug auf Al₂O₁, aufweist.

Besonders günstige Ergebnisse werden mit Chromaten und Bichromaten, insbesondere Älkalimetallchromaten und -Bichromaten, erzielt.

Der Zusatz des Oxydierungsmittels kann durch ein an sich bekanntes Verfahren erfolgen. So wird vorzugsweise eine Lösung des Oxydierungsmittels angewandt. Erwünscht enf alls kann das Oxydierungsmittel z.B. dadurch aus

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dem Trägermaterial entfernt werden, dass es unter herabgesetztem Druck abgesaugt wird· Wenn Wasser oder eine wässrige Salzlösung als Lösungsmittel verwendet wird, ist es durchaus nicht notwendig, dieses Mittel aus dem Tragermaterial zu entfernen.

Die Menge des zuzusetzenden Oxydierungsmittels ist von verschiedenen Paktoren abhängig. Bedeutende Faktoren sind z.B. der Radioaktivit9tspegel des Generators, die Form des Generators, die Lage des Mutterisotops auf dem Trägermaterial, die Konzentration des Oxydierungsmittels in der' ▼erwendeten Lösung sowie die Art des verwendeten Oxydierungsmittels·

Durch verhBltnismSssig einfache Versuche kann der Fachmann selber bestimmen, mit welcher Menge an Oxydierdungsmittel in einer gegebenen Situation günstige Ergebnisse erzielt werden. Dabei soll in Erw&gung gezogen werden, dass es zum Erhalten eines befriedigenden Effekts notwendig ist, das Oxydierungsmittel auf möglichst zweckmässige Weise dem Trägermaterial in und rings um das Gebiet, in dem sich das Mutterisotop befindet, zuzusetzen.

Dies hat zur Folge, dass, wenn das Mutterisotop leicht erreichbar ist, z.B. wenn das Mutterisotop sich, wie üblich, in der oberen Schicht des Trftgermaterials befindet, Zusatz einer geringen Menge einer konzentrierten OxydierungsmittellOsung genügend ist.

Falls das Mutterisotop nicht in die obere Schicht des TrÄgermaterials aufgenommen ist, ist eine grtfssere Menge an Oxydierungsmittellösung erwünscht.

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Versuche mit einem gemäss der Erfindung hergestellten \Tc-Generator, bei denen eine wässrige Kaliumbichromat-18sung als Oxydierungsmittel angewendet wird, haben ergeben, dass günstige Ergebnisse erzielt werden, wenn mindestens 3 mg Kaliumbichromat in einigen Millilitern Wasser vorhanden sind*

Schliesslich sei noch bemerkt, dass, wenn sterile Generatoren gemSss der Erfindung hergestellt werden, die Behandlung mit dem Oxydierungsmittel sowohl vor als auch nach der Sterilisierung durchgeführt werden kann.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand eines Ausführungsbeispiels nSher erläutert.
Ausführungsbeispielt

Behälter mit einer Ein- und Ausströmöffnung, die in der Fachliteratur unter der Bezeichnung "Patronen" bekannt sind, wurden mit aus Al₂O- bestehendem Trägermaterial gefüllt und dann den folgenden Bearbeitungen unterworfen»

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1. Behandlung mit einer radioaktiven Mo-haltigen Molybdat-

18sung{ der Ph-Wert der Lösung betrug 1 bis 2.

2. Waschen mit 60 ml einer isotonischen Salzlösung.

3. Gegebenenfalls Sterilisieren bei 120⁰C während 20 Minuten.

Die durch das an sich bekannte Verfahren hergestellten Generatoren wurden anschliessend mit einer wässrigen Salzlösung behandelt, in der Kaliumbichromat gelöst war. Die Kaliumbichromatmenge sowie das Volumen der Salzlösung konnten innerhalb weiter Grenzen variieren, wie aus der nachstehenden Tabelle I hervorgeht. Als Referenz ist ein Generator, der nicht mit Kaliumbichromat behandelt worden ist, aufgenommen in der Tabelle I,

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TABELLE I

PHN.

Uebersicht einiger Verfahren zur Vorbehandlung von Generatoren·

Generator- Nummer	Behandlung mit Bichromat nach der Erfindung	K₂Cr₂O₇	in 5ml Salzlösung	N	Sterilisation vor oder nach der Bi chromat behänd lung
0(Referenz)		It	N N	H
1	6mg	η	H H	η	nach
2	η η	η	H Π	R	R
3	12mg	η	" 60ml	Il	R
k	H Il	It	N NH	It	R
5	12mg	Il	" 5ml	η	. R
6	η it	η	It It N	It	R
7	6mg	η	It NN	H	vor
8	It It	η	H N It	H	H
9	12mg	η	" 60ml	H	R
10	It It	η	η η η	H	R
11	12mg	n	" 5ml	Ν	η
12	ν η	η	It It N	N	N
13	6mg	It	ⁿ 3ml	η	R
	B Il	It	It UN	H	R
15	n η	η	" 1ml	N	R
16	N H	N	H HH	η	R
17	N It	N	" 5ml	N	R
18	H η	n	H H *	N	H
19	3mg	N	" 3«1	If	N
20	H N	N	N N »	η	H
21	It Il	It	" 1ml	η	N
22	N It	Il	N HH	η	η
23	N N	It	" 5ml	R	H
24	ti It	It	η η it	It	H
25	1mg	It	" 3ml	Il	ιΐ
26	N It	It	H UN	η	η
27	Il It	Il	" 1ml	Il !	R
28	1mg	η	η it η	H
29	N ti		Μ
30	Il It		H

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Die durch das erfindungsgemSsse Verfahren hergestellten Generatoren wurden auf ihre Wirkung geprüft, indem die Generatoren auf übliche Weise eluiert wurden, wonach in den erhaltenen Eluaten die Ausbeute an radioaktivem Tochterisotop bestimmt wurde.

In der Tabelle II sind die erhaltenen Ausbeuten angegeben.

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TABELLE II

PHN.5464.

Eluierungsgrade einer Anzahl ΊΌ-Generatoren in AbhSngigkeit von der Vorbehandlung (vgl.Tabelle i).

Generator- Nummer (siehe Tabelle i).	1.EIu- ierung	2.EIu- ierung	3.EIu- ierung	4.EIu- ierung	.8	7.EIu- ierung	.0	12.EIu- ierung	8
O	51.0	32.6	28.1		.3		.5		4
1	82.0	84.6	84.4	78	.6	81	.6	78.	5
2	80,8	84.5	82.2	75	.0	78	.2	77.	0
3	83.9	86.1	86.0	76	.8	80	.0	80.	8
4	85.0	85.0	85.5	73	.0	80	.0	80.	0
5	81.4	81.3	80.0	72	.5	78	.5	77.	6
6	82.3	83.5	80.5	74	.8	78	.5	77.	0
7	84.0	84.7	86.2	78	•8	80	.9	79.	0
8	75.8	87.3	86.2	77	.0	80	.0	80.	3
9	82.1	84.6	86.0	77	.9	80	.3	79.	0
10	73.6	86.0	89.5	79	.3	79	.0	80«	5
11	82.1	86.3	84.8	77		78		77«	3
12	87.6	88.8	86.0	78		81		78.	,5
13	87.3	81.1	79.8					83.	,0
14	85.1	83.2	78.1					83.	,8
15	84.4	82.2	76.3					81.	,5
16	82.4	81 .0	76.8					82,	.3
17	82.4	78.4	76.5					82,	.6
18	72.5	81.8	74.1					82	.4
19	85.0	78.8	71.4					79	.6
20	82.1	79.6	62.7					79	.7
21	79.7	82.3	73.2					79	.5
22	73.1	80.6	64.5					69	.0
23	76.0	82.3	64.1					77	.0
24	87.4	79.6	61.8					78	*· !**
25	62.2	49.4	42.7					78	.9
26	57.6	39.8	40.0					76	.7
27	76.2	49.6	46.0					76	.5
28	78.8	74.5	69.1			•		80	.2
29	76.7	60.6	56.3			79
30	70.4	59.1	54.8			78

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N,B, Zwischen zwei aufeinanderfolgenden Eluierungen lag eine Zeitspanne von mindestens 22 Stunden.

Aus der letzteren Tabelle geht hervor, dass der

Eluierungsgrad der Generatoren 25 bis 30, die eine verhältnismassig geringe Oxydierungsmittelmenge enthalten, erheblich niedriger als der der Generatoren 1 bis Zh ist, die eine grosse Oxydierungsraittelmenge enthalten. Der Referenz-Generator weist eine viel niedrigere Elutionsausbeute (Eluierungsgrad) auf.

Es stellt sich heraus, dass bei der zwölften Eluierung die Unterschiede im Eluierungsgrad nahezu ausgeglichen sind. Die letztere Erscheinung lSsst sich einfach erklären, wenn in Erwägung gezogen wird, dass bei der zwölften Eluierung die Radioaktivität der Generatoren, die anfänglich 300 mCi betrug, schon so weit herabgesunken ist, dass der Grenzwert, unterhalb dessen kein oder nahezu kein Einfluss mehr von der Strahlung auf den Wirkungsgrad ausgeübt wird, tiberschritten ist.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE:

Verfahren zur Herstellung eines Isotopengenerators, bei dem ein mit einer Ein- und AusstrBinungsOffnung versehener BehSlter mit einem im wesentlichen aus Al-O^ bestehenden Tragermaterial gefüllt wird, auf dem ein radioaktives Mutterisotop angebracht wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Tragermaterial, bevor der Generator zum ersten Mal gebraucht wird, in einen oxydierenden Zustand gebracht wird, indem darauf ein Oxydierungsmittel angebracht wird, 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydierungsmittel ein Stoff verwendet wird, der eine grossβ Affinitat in bezug auf das Tragermaterial aufweist.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cnromat oder Bichromat als Oxydierungsmittel verwendet wird,

U, Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche,

99 bei dem der AlgO^-TrBger, auf dem Mo-haltiges Molybdat als Muttersubstanz angebracht ist, mit einer wässrigen LOsung behandelt wird, die mindestens 3 mg Kaliumbichromat enthalt.

5, Generator, der durch das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche hergestellt ist·

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