DE2001940A1 - Verfahren zum Reinigen von Wasser - Google Patents

Description

Kemp & Korn

Stadiwaldgörie! 20-22

Sch/zb S 60 P 100

Leonard Saun&ers, Gibside,, Kingsraead Road, Loudwater, Buckinghamshire ρ England und

Walter Ferdinand Lorchj, Buck House, Iver, Buckinghamshire»

England

Verfahren zum Reinigen,von Wasser ·

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herabsetzung des Gehaltes an pyrogenen Substanzen in Wasser und bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens.

Wasser, das für bestimmte Verwendungszwecke in der Medizin und Pharmazie geeignet ist, beispielsweise zur Herstellung von Lösungen für intravenöse Injektionen> muB sowohl steril als auch frei von Spuren organischer kolloider Verschmutzungen, welche pyrogen© Reaktionen verursachen, sein. Diese Verunreinigungen sind Makromoleküle mit einem Molekularg©- wicht in der Größenordnung von 10 und stammen von Mikroorganismen ab« 'SFJLa.liegen in jetos Wasser vor _s in welchem Mikroorganismen gelebt haben« Di© Konzentrationen an ge-* reinigten pyrog©n©n Materialien^ di©, falls sie In einer injizierten wäßrigen Lösung vorliegen, eina'pyrogene aktion verursachen können* li©g©n In a®f Größenordnung

Teilen pro tausend Millionen, Die pyrogene Reaktion besteht in einer Entzündung an der Injektionsstelle, der sich eine allgemeine Temperaturerhöhung anschließt. In extremen Fällen kann eine derartige pyrogene Reaktion schwerwiegende Polgen haben.

Die Standardmethode zur Entdeckung von pyrogenen Substanzen besteht darin, in Kaninchen eine Wasserprobe einzuspritzen, die mit Blut durch Zugabe eines pyrogenfreien Natriumchlorids isotonisch gemacht worden ist. Die isotonische Lösung wird in drei Kaninchen in einer Menge von 10 ml/kg Körpergewicht injiziert, wobei die Temperaturen der Kaninchen sowohl vor als auch nach der Injektion beobachtet werden. Der maximale Temperaturanstieg pro Tier wird aufgezeichnet. Die summierten maximalen Ansprechbarkeiten der drei Kaninchen sollten weniger als 1,15⁰C pro Probe sein, damit die Probe den Test besteht. Übersteigen die summierten Ansprechbarkeiten 2,65^eC, dann bestehen die Proben den Test nicht· Werden Zwischenwerte erhalten, dann soll dieser Test wiederholt werden (vgl, British Pharmacopoeia 1968, S. 1348).

Von T.D. Whittet (J. Pharm. Pharmac. 1956, 8, 1034) wurde berichtet, daß sterile Ionenaustauscherharze dazu in der Lage sind, pyrogene Substanzen aus Wasser zu entfernen. Es wurde jedoch gefunden, daß, falls übliche lonenarsta¹?;eherharze verwendet werden, keine üblichen Fließges;,■..,/.!«' igkeiten eingehalten werden können, da sonst die pyrogenen Substanzen durchgelassen werden. Um zu gewährleisten, daß οir steriles Wasser frei von pyrogencn Verunreinigungen ist, ist es notwendig, weiteres absorbierendes Material in iie Endreinlgungsanlaße ©iu&ufiili'v.Ct K^ ^urde die Verwfmdui^ von Aktivkohle als absorbiere· ,;ϊ<·^ ^u;- I^ -.,·>. i-ütracbt ,^ii-ogen, da eine de fertige Äkti^lcohÄ.; ...■-. - -^;'..* vn-i^f!'' -^irhe bat, aedf??? es *^hrrc.he.l^;:<ri v\·. -> "·'". ^ \/ -.-L ■ -tj ΙλΙ·.,... ..;.. pyro^'^ve Substßrt ·"' ■·.;.: ν--.-* "■;■■■- ;-*■■., ■'■ " ^r^ü(. o^ch₁j-.-..nu..l_i'»₁ieiten zu ent« ■.;■■ - ,^ Jode.;' .r-i.-.i-.u<,.tert prrii^ißch alle Formen von

ORIGINAL INSPECTED

Aktivkohlen, die derzeit'verfügbar sind, wasserlösliche Verunreinigungen, die nur sehr langsam ausgelaugt werden können. Die Entfernung derartiger Verunreinigungen, beispielsweise durch So3Chlet-Extraktion oder durch Waschen im Umlauf, ist zu langsam, als daß eine Anwendung in technischem Maßstabe in Betracht gezogen werden könnte.

Bine chemisch reine Aktivkohle, die in Form eines Filzes erhalten wird, kann durch Waschen in einer viel kürzeren Zeitspanne gereinigt werden. Ein derartiges Material ist jedoch teuer und scheint als Absorptionsmittel etwas weniger aktiv ^Jj zu sein als die gröbere Form einer Aktivkohle.

Ss wurde nunmehr gefunden, daß makroretikulare Ionenaustauscherharze in wirksamer Weise den Gehalt an pyrogenen Substanzen in Wasser bei einer viel höheren Fließgeschwindigkeit als übliche Harze zu reduzieren vermögen, wobei der Endreinigungsanlage keine weiteren absorbierenden Materialien„ wie beispielsweise Aktivkohle, zugesetzt werden müssen. Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Reinigung von Wasser zur Verfügung gestellt, welches darin besteht, Wasser durch ein steriles makroretikulares Anionenaustauscherharz und durch ein steriles makroretikulares Kationenaustauscherharz zur Herabsetzung des Gehaltes an pyr^enen Substanzen zu ™ leiten. .

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann Wasser getrennt durch das Anionen- und Kationenaustauscherharz geleitet werden. Ferner kann das Wasser durch eine Mischung aus den Harzen geschickt werden. Gewöhnlich wird jedoch Wasser zuerst durch das Kationenaustauscherharz oder vorzugsweise durch das Anionenaustauscherharz geleitet, worauf das Wasser eine Mischung aus dem Anionen- und Kationenaustauscherharz passiert und anschließend durch das Anionen- bzw. Kationenaustauscherharz geschickt wird,

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Es ist vorzuziehen, das Wasser, das durch Durchschicken durch die Harze behandelt werden soll, chemisch vorzureinigen, und zwar beispielsweise bis zu einem spezifischen Widerstand von 10 Megohm-cm. Eine geeignete derartige Vorreinigung erfolgt durch Durchschicken von Wasser,beispielsweise Leitungswasser, durch übliche gemischte Ionenaustauscherharze. -

Makroretikulare Ionenaustauscherharze besitzen eine innere Struktur mit mikroskopischen Kanälen, die im Elektronenmikroskop sichtbar sind. In dieser Beziehung ähneln sie einer Aktivkohle, sind jedoch von üblichen Ionenaustauscherharzen verschieden, die, falls sie in Wasser angequollen werden, eine gelähnliche Struktur aufweisen. Die inneren Oberflächen der makroretikularen Ionenaustauscherharzen sind mit Ionenaustauschergruppen bedeckt. Der exakte Bereich, in welchen makroretikulare Ionenaustauscherharze fallen, die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können, konnten noch nicht vollständig ermittelt werden. Es scheint jedoch so zu sein, daß geeignete makroretikulare Anionenaustauscherharze solche Harze sind, welche eine Stärke in der Größenordnung derjenigen von Natriumhydroxyd besitzen, während geeignete makroretikulare Kationenaustauscherharze eine äquivalente Säurestärke aufweisen. Die Eignung irgendeines besonderen makroretikularen Ionenaustauscherharzes oder einer Kombination aus makroretikuiai "^r Xonenaustauscherharzen läßt sich in einfacher Weise durch ein einfaches ü^eriraent bestimmen, beispielsweise nach der Weise, wie sie in den folgenden Beispielen beschrieben wird. Die makroretikularen Ionenaustauscherharze, die sich als besonders geeignet erwiesen haben, sind die Harze XE238 auf Polystyrolbasis (die nunmehr ale Antberlite 938) bezeichnet werden, ein Anionenaustauscherharz, das von Rohm & Haas in den Handel gebracht wird* und IR200 (das nunmehr als Amberlite 200 bezeichnet wird), ein Kationenaustauscherharz, das ebenfalls von Rohm & Haas hergestellt wird.

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Es ist von Bedeutung, daß die inakroretikularen Ionenaustauscher harze unmittelbar vor dem Durchschicken von Wasser steril sind. Es wurde gefunden, daß die wirksamste Weise zur Sterilisierung dieser Harze darin besteht, sie mit einer Gammastrahlung zu bestrahlen. Eine Co -Quelle hat sich für diesen Zweck als geeignet erwiesen*

Vorzugsweise wird der entionisierte Abfluß aus dem.makroretikularen Ionenaustauscherharz vor der Verwendung sterilisiert. Diese Sterilisation kann in der Weise durchgeführt werden, daß der Abstrom durch ein feines Membranfilter geschickt wird. Dabei wird ein steriler Abfluß erhalten,

Die Erfindung sieht ferner eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vor. Diese Vorrichtung be-, steht aus einer Einlaßeinrichtung für die Einführung von Wasser in die Vorrichtung, einer Auslaßeinrichtung zum Abziehen von Wasser ais der Vorrichtung_s einer Anionenaustauscherzone, die ein makroretikulares Anlonenaustauscherharz enthellt, sowie aus einer Kationenaustauscherzone, die ein makroretikula« res Kationenaustauscherharz enthält.DieAnordnung ist derart, daß während des Betriebs Wasser, das der Vorrichtung zugeführt wird., durch die Anionen- und Kationenaustauscherzone wandert und aus der Auslaßeinrichtung mit einem reduzierten Gehalt an pyrogenen Substanzen wieder austritt.

Die Anionen- und Kationenaustauscherzone kann aus einer einzigen Zone bestehen, di@ ©ine Mischung aus makroretikularem Anionenaustauscherharss und niakroretikuJareüs Kationenaüstauscherharz enthält« Es ist Jedoch vorzuziehen, daß die Vorrichtung ein© getrennte Anionen- und Kationenaustauscherzone enthält und eine gwischensone aufweist_?, die eine Mischung aus diesen Harzen enthält. Die Anordnung ist derart? öaß während des Betriebs Wasser>. das &®r Vorrichtung zugeführt wird, zuerst-durch ©ntwedw die /mi'a&en- oder die KatiQnenaustausoher« zones vorzugsweise «Ii@ Aaion©nEustau@oSi«srson©_s wandert»-dann.

υ wagjjf ι / / *

die Zwischenzone durchläuft und anschließend entweder die Kationen- oder Anionenaustauscherzone vor dem Austreten aus der Auslaßeinrichtung durchströmt.

Die Zone oder die Zonen der Vorrichtung können in einer oder mehreren Säulen oder Hülsen untergebracht sein.

Die Vorrichtung kann eine Wassersterilisierungseinrichtung aufweisen, die sich zwischen der letzten (bezüglich der Richtung des fließenden Wassers) der Harzzonen und der Auslaßeinrichtung befindet. Gewöhnlich besteht diese Sterilisierungseinrichtung aus einem feinen Membranfilter, vorzugsweise aus einem aus vielen Böden bestehenden Filter, wobei beispielsweise Zellulosemembranen mit siner Porengröße von 0,2/u verwendet werden.

Das Anionen- und Kationenaustauscherharz können in situ sterilisiert werden, und zwar durch Einbringen der Vorrichtung in einen verschlossenen Behälter, der gegenüber einer Gamma-Strah~ lung durchlässig ist. Beispielsweise kann die Vorrichtung in eine Polyäthylenhülle öingebracht werden, worauf die auf diese Weise von der Außenwelt abgeschirmte Vorrichtung mit einer Gamraa-Strahlung bestrahlt wird. Auf diese Weise kann die Vorrichtung in einem sterilen Zustand bis zu ihrer Verwendung gehalten wex'den. Zum Zeitpunkt der Verwendung kaim die Vorrichtung aus dem verschlossenen Behälter entncmiait werden. In zweckmäßiger Weise erfolgt die Sterilisation mittels einer Gamma-Strahlung aus einer Co -Quelle bei 2,5 Megarad. Es ist vorzuziehen, biologisch reines Wasser aus der auf diese Weise sterilisierten Vorrichtung in oinem Arbeitsgang abzuziehen. Wird ,jedoch die Hülle mit Unterbrechungen verwendet, dann sollte das Abgabeende der Amnlaßeinrichtung steril gehalten werdo«, beispielswsise durch Eintauchen in eine sterilisierende himm_L ;,. wie beispielsweise eine angesäuerte Naiv^iuifcpoohloii.tlSrauig, u^ eine· Veri/ durch im <..-.- ;. -■:!■';. \%*nr$& 0:, atatnismeii zu vermeiden.

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Nachstehend wird an Hand eines Beispiels das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert. Es wird dabei Bezug auf die beigefügte schematische Zeichnung einer erfindungsgeraäß eingesetzten Vorrichtung genommen.

Bie erfindungsgemäß verwendete Vorrichtung "besteht aus einer aufrechtstehenden zylindrischen Kolonne 1 mit einem Flüssigkeitseinlaßrohr 2, das in das obere Ende dieser zylindrischen Kolonne einmündet und eine Vielbodenmembranfiltereinheit 3 koaxial an dem unteren Ende aufweist. Das untere 1/8 der Kolonne besteht aus einer Kationenaustauscherzone 4 und ist mit dem makroretikularen Katiönenaustauscherharz IR200 gepackt . Der Rest der unteren Hälfte der Kolonne besteht aus einer Zwischenzone 5 und ist mit einer=50-50-Mischung aus dem makroretikularen Kationenaustauscherharz IR200 und dem makroretikularen Anionenaustauscherharz XE238 gepackt* Die obere Hälfte der Kolonne besteht aus einer Anionenaustauscherzoiie 6 und 1st mit dem makroretitalaren Anionenaustauscherharz XE238 gepackt. Die Zonen sind voneinander durch Schichten aus wasserdurchlässigem Schaummaterial 7 getrennt, wobei eine Verteilerplatte 8 auf der oberen Oberfläche des Harzes in der Anionenaustauscherzone 6 ruht,

■ ■■■■■■■ - -

Die Filtereinheit 3 besteht aus einem zylindrischen Gehäuse 9ι das koaxial an der Basis der Kolonne 1 hängt und mit dieser über eine Flüssigkeitsentnahmeöffnung 10 an dem im übrigen verschlossenen unteren Ende der Kolonne Λ in Verbindung steht» Das Gehäuse 9 weist eine Vielzahl von vertikal angebrachten koaxial fluchtenden zylindrischen Kammern 11 auf. Quer zu einer jeden Kammer erstreckt sich eine 220 miU-Zellulosemembran 12. Ein Wasserzuführungsdurchgang 13 erstreckt sich durch das Gehäuse 9. Durch diesen Durchgang wird Wasser parallel zu den oberen Teilen der Kammer 11 zugeführt. Ein Wasserabnahme-

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durchgang 14 erstreckt sich durch das Gehäuse 9 und vorbindet die unteren Teile der Kammer 11 mit einem Abflußentnahmerohr 15» das koaxial an dem Gehäuse 9 vorgesehen ist.

Die Vorrichtung wird in einem Polyäthylenbeutel eingeschweißt, worauf eine Bestrahlung bei 2,5 Megarad mit einer Gamma-Strahlung aus einer Co -Quelle zur Sterilisierung dör Vorrichtung erfolgt. Die Vorrichtung bleibt solange steril, bis der Kunststoffbeutel unmittelbar vor der Verwendung der Vorrichtung geöffnet wird.

Die Vorrichtung wird aus dem Polyäthylenbeutel entnommen, \tforauf ein auf einen spezifischen Widerstand von 10 Megohm-cm vorgereinigtes Wasser dem Oberteil der Kolonne 1 über die Zuführungsleitung 2 zugeführt wird. Die Vorreinigung erfolgt beispielsweise mittels eines gemischten Elgastat CeiO-Ionenaustauscherharzes in einer Wasserreinigungseinrichtung. Dieses Wasser strömt aufeinanderfolgend durch die drei Zonen 6, 5 und 4 der Kolonne, wobei pyrogene Substanzen in dem Wasser durch die Austauscherharze hydrolysiert oder absorbiert werden. Das entionisierte Wasser, das an dem Boden der unteren Zone 4 austritt, strömt durch die Öffnung 10 in die Filtereinheit 3. aus welcher das entionisierte Wasser durch den Durchgang 13 in die Kammern 11 gelangt. Das Wasser strömt durch die Membranen 12 und von dort durch den Durchgang 14 zu dem Ausla3 15, wo es in einem sterilen, pyrogenfreiui Zustand, der sich für eine Injektion eignet, gesammelt wird.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren sowie die zu seiner Durchführung verwendete Vorrichtung unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung. Die Kolonne 1 besitzt ein Innenvolumen von 0,7 1, während dae Filter drei Zellulosemembranen mit einem Durchmesser von 9 cm aufweist.

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Das der Vorrichtung zugeführte Wasser ist ©in entionisiertes Wasser, das mit 10 ng/car der vorgeschlagenen internationalen Bezugszubsreitung für Fyrogene verschmutzt ist.. 12 1 dieses zuströmenden Wassers \ferden durch die Vorrichtung mit einer Fließgeschwindigkeit von 80 1 pro Stund© unter einem Druck von 0,7 Bar geschickt.

Das zuströmende Wasser sowie das■abströmende Wasser (nach der Durchleitung der 12 1) werden nach dem vorstehend geschilderten Test (vgl. British Pharmacopoeia 1968) auf ihren Gehalt an Pyrogenen getestet. Ferner wird ein Tost zur Ermittlung der Sterilität durchgeführt,. und zwar durch Verwendung des Thioglykolatmediuffls ^TJ,S.P. (Oxoid CM174), wobei 2 car des Wassers mit 10 om des Mediums vermischt und 7 Tage bei 300⁰C inkubiert werden« Das summiert© Ansprechvermögen durch den Pyrogentest beträgt 4,37 für den Zustrom und/ö,20 für den Abstrom. Nach Beendigung des Sterilitätstests hat weder in d©ra Zustrom noch in dem Abstrom ein Wachstum stattgefunden.

Um die Wirkungsgrade der in diesem Beispiel eingesetzten makroretikularen Harze zu ermitteln, wird der Versuch wiederholt, wobei übliche Harze auf Polystyrolbasis anstelle der makroretikularen Harze verwendet werden. In diesem Falle zeigt der Abstrom nach einem Btirehsehieken von 12 1 Wasser durch die Hüls© ein summiertes Pyrogenansprechen von 2,43» während bei der Durchführung des Sterilitätstests kein Wachstum festzustellen ist»

Die in Beispiel 1 wobei ein in ähnlicher ionisiertem Wasser summiertes

wird wiederholt,

wird, Bj,@g®r Zustrom zeigt ©ia .von 5,22 und keia Waohstusi

ft O^ß^ %/1117

bei der Durchführung des Sterilitätetests. Bei dieser Gelegen» helt wird Wasser durch die Hülse mit einer Fließgeschwindigkeit von 80 bis 120 1 pro Stunde unter einem Druck von 7 Bar geleitet. Der Abstrom aus der Vorrichtung wird nach dem 'Austreten aus der Vorrichtung getestet, und zwar nachdem 150 1, 250 1, 350 1 bzw. 400 1 durchgelaufen sind.

Alle Abflußproben zeigen bei der Durchführung des Sterilitätstests kein Wachstum. Die jeweiligen summierten Pyrogenansprachvermögen sind wie folgts

Probe, entnommen nach, summiertes Pyrogenansprechver-

mögen

150 1 250 1 350 1 400 1 (Vergleich: 0 1

Aus diesem Versuch ist zu ersehen, daß die Reinigungsvorrichtung dazu in der Lage ist, wenigstens 400 1 eines sterilen und pyrogenfreien Wassers au erzeugen, und zwar bei Verwendung eines üblichen entionisierten Wassers,

Beispiel 3

Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise ν ItL tdeJerholt, wobei ein Wasserzustrom verwendet wird, der mit 6,71 mg E.CoIi pro 100 1 kontaminiert ist und in einer Kaninchen einen Temperaturanstieg ¥on 1_t26^ftC erzeugt. Bsi dieser Gelegenheit werden Ähstroraproben entnosfimen, nacht!«»ro 2_t 10, 20_f UO, 70 bzw, "¹OD Ί üwoh die Vorrichtung /s**.taufsu sl^i, uiet-s-Proben werden auf ihre Fyrogimn!; v'vJtät "V- fcuf ihro Sterilität getestet* In Jef?^ «^ri^ ιβ^^ι dl'.. ^Vöx>noj "* in bei der uurrh'"■■'"■■ > .-->-■ Ήΐ': ■· cöüt?« ■,/.■trend öl©

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009833/17 72 OHtUlNAL

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Probe, entnommen nach euiamiertes

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O,61°C

0,82⁰C O,63^eC 0,70⁰C 0,84^eC 1_f26^eC in einem Tier)

„:,.„ 009833/1772

Claims (1)

1. 20019AO

   Patentansprüche

   ' 1« Verfahren zum Reinigen von Wasser durch Durchschicken von Wasser durch sterile Ionenaustauscherharze, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser durch ein makroretikulares Anionenaustauscherharz und durch ein makroretikulares Kationenaustauscherharz zur Entfernung von pyrogenen Substanzen aus dem Wasser geleitet wird.

   a 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der entionisierte Abstrora aus den makroretikularen Harzen zusätzlich durch Durchführen durch eine Sterilisierungseinrichtung, wie beispielsweise ein Feinmeinbranfilter, gerei nigt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die makroretikularen Harze durch eine Gamma-Strahlung sterilisiert werden.

   A. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Vorrichtung (1), welche die makroretikularen Harze enthält, und, falls vorlianden, die Sterillsations-φ einrichtung (3) in einem Behälter_r beispielsweise einem Polyäthylensack, eingeschlossen werden und mit einer Gamma-Strahlung zur Steriliaierung der I_nhalte des Behälters bestrahlt werden, wobei die Vorrichtung erst unmittelbar vor dem Durchschicken von Wasser aus dein verschlossenen Behälter entnommen wird.

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   BAD ORIGINAL