DE2551480C3 - Technetium-99m-markiertes Nierendiagnostikum und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Technetium-99m-markiertes Nierendiagnostikum und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE2551480C3 DE2551480A DE2551480A DE2551480C3 DE 2551480 C3 DE2551480 C3 DE 2551480C3 DE 2551480 A DE2551480 A DE 2551480A DE 2551480 A DE2551480 A DE 2551480A DE 2551480 C3 DE2551480 C3 DE 2551480C3
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Description

Technetium-99m wird auf Grund seiner günstigen Strahlenenergie von 140 keV, seiner relativ kurzen Halbwertszeit von 6 Stunden und der Abwesenheit von Korpuskularstrahlung in der Nuklearmedizin für diagnostische Zwecke eingesetzt In der Regel wird es, um einen zu großen Verlust an Radioaktivität beim Transport vom Hersteller zum Anwender zu vermeiden, aus einem sogenannten Nuklidgenerator (wie z. B. in DE-OS 22 36 565 beschrieben) direkt in der Klinik gewonnen.
Das aus einem solchen Nuklidgenerator erhaltene Technetium-99m (es liegt als NaTcO4 in 0,9% NaCI-Lösung vor) kann nur bedingt direkt zur medizinischen Diagnostik eingesetzt werden, und zwar hauptsächlich zur Hirn-, Schilddrüsen- und Magenzintigraphie. In der Regel müssen für weitere Untersuchungen geeignete organspezifische Transportsubstanzen für das Technetium-99m mit diesem Radionuklid »markiert« werden. Als Transportsubstanzen dienen z. B. Partikel je nach Größe für die Lungen- und Leberdiagnostik und Pyrophosphat für die Skelettdarstellung.
Die Markierung dieser Transportsubstanzen erfolgt in der Regel nach Reduktion des als reaktionsträges Pertechnetat vorliegenden Technetium-99m zu sehr reaktionsfreudigen niedrigeren Oxidationsstufen (wahrscheinlich 4 oder 5). Die Reduktion kann im Sauren (z. B. mit Thiosulfat), im Neutralen (im wesentlichen mit Zinn(II)) und auf elektrolytischem Wege erfolgen. Im upten Fall muß die Reaktionslösung vor der Injektion noch neutralisiert werden. Das führt zu einem sog. »Mehrkomponentenbesteck« (s. α). Die elektrolytische Reduktion ist apparativ aufwendig.
Die Technetium-99m-Markierung erfolgt in der Klinik, um Zerfallsverluste an Radioaktivität zu vermeiden. Deshalb ist ein einfaches, schnelles und sicheres Verfahren angebracht, Da das Präparat in der Regel injiziert wird, muß es steril, pyrogenfrei und nicht toxisch sein, Zunehmend setzen sich Markiertingsbe^ stecke durch- Das sind aufeinander abgestimmte Geräte Und inaktive Substanzen, die in Kombination mit dem Nuklidgeneratorprodukt zu einem organspezifischen Diagnostikum führen. Besonders leicht zu handhaben ist sls Mafkierungsbesteck eine sogenannte »Markierungen einheit« (Einkomponentenbesteck): ein Injektionsfläschchen mit einer Substanzkombination, in das das Generatorprodukt nur noch injiziert werden muß, um das gebrauchsfertige Diagnostikum zu ergeben.
Solche Markierungseinheiten bestehen häufig aus einer Kombination einer organspezifischen Trägersubstanz mit einem Zinn(II)-saIz.
Geeignete Substanzen und Bestecke zurTechnetium-99m-Nierendiagnostik sind bekannt, z. B. Technetium-99m-Eisen-Askorbat (DE-OS 2124 751), Technetium-99m-Eisen-Askorbat-EDTA (US-PS 37 40 418), Technetium-99m-Eisen-DTPA (US-PS 34 66 361), Technetium-99m-Zinn-Penicillamin (US-PS 37 49 913),Technetium-99m-Zinn-Dimerkaptobernsteinsäure (DE-OS 24 23 167, DE-OS 24 19 310), Τεοπηβώιηνθθπι-Ζϊππ-Glukoheptonat (P. Hambright et al., Journal of Nucl. Med. 1974, S. 478 ff.) und Technetium^gm-Zinn-Tetracyclin (C. P. Fliegel et al, Nucl. Med, 1971, S. 407 ff. und M. K. Dewanjee et al. Journal of Nucl. Med, 1974, S. 176 ff.). Die wichtigsten Technetium-ggm-Nierendiagnostika vergleichen W. Richards et al. (Journal of Nucl. Med, 1975,3.357 ff.).
In den bekannten Nierendiagnostika ist aber entweder die Anreicherung in den Nieren zu gering, die unerwünschte Anreicherung in anderen Organen zu hoch, die Stabilität des Bestecks bzw. der markierten Lösung zu niedrig oder das Markierungsverfahren zu kompliziert
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines neuen Nierendiagnostikums, daß die Nachtei-
jo Ie der bekannten Diagnostika vermeidet.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Trägermaterial für ein Diagnostikum zur Nierendarstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Pyrrolidinomethyl-tetracyclin (PMT) in einer
r> Pufferlösung mit Zinn(II)-Salz in einem Molverhältnis von IO bis 100, vorzugsweise 30 bis 50 MoI PMT pro MoI Zinn(II)-SaIz, mischt.
Es ist vorteilhaft, bei der ersten Mischung pro Mol PMT 0,8 bis 1,2MoI Phosphat in Form eines
4Π Phosphatpuffers einzusetzen. Als Zinn(Il)-Salz wird bevorzugt das Chlorid verwendet.
Vorteilhaft werden PMT und Zinn-Salz in der Pufferlösung gemischt und in einem Reaktionsfläschchen als Markierungeinheit gelagert bzw. versandt. Zu 5 diesem Zweck wird die Lösung vor Zugabe des Pertechnetats lyophilisiert und zweckmäßig unter einem geeigneten Schutzgas, z. B. Stickstoff, gehalten. Kurz vor Gebrauch wird dann in der Klinik die Pertechnetatlösung aus einem Nurüdgenerator, zweck·
>o mäßig in physiologischer Kochsalzlösung, zugesetzt.
Das nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellte neue Nierendiagnostikum hat folgende Vorteile gegenüber dem Stand der Technik:
1. Wesentlich größere Stabilität des fertigen Diagno-" stikums.
2. einfachere Herstellung des Diagnostikums aus einer stabilen Markierungseinheit.
3. bessere Organspezifität.
m> Zu 1_.; Das nach Dewanjee hergestellte Diagnostikum muß nach Aussagen der Autoren im Kühlschrank gelagert Werden. Bei Raumtemperatur zersetzt es sich in hohem Maße bereits innerhalb einer Stunde nach Präparation (3. Nucl. Med, 1974, S. 177, Abb. 1 Und S. 178, Abschnitt 1), Da Diagnostikum gemäß der Erfindung dagegen kann nach der Markierung über 8 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt Und ohne Qüälitätsminde' rung angewandt werden. Nach eigenen Untersuchungen
neigt außerdem das nach dem Stand der Technik hergestellte Technetium-99m-Zinn-Tetrazyklin gelegentlich zu partiellen Ausfällungen. Präparate, die Niederschläge enthalten, sind jedoch nicht mehr zur ίν.-AppIikation geeignet. Beim Ausfällen treten zusätzlich Mikropartikel auf, die zu unerwünschter Anreicherung des Präparates in der Leber führen können. Die Ausfällung des Technetium-99m-Zinn-TetrazykIin ist wahrscheinlich auf eine wesentlich geringere Löslichkeit (im Vergleich zum PMT) zurückzuführen.
Zu 2.: Nach Dewanjee wird Tetrazyklin in folgenden Schritten markiert:
1. Tetrazyklin wird in Wasser gelöst.
2. Zinnchlorid, in Salzsäure gelöst, wird zugegeben.
3. Eluat eines Technetium-99m-Generators wird zugegeben.
4. Die Lösung wird auf pH 7,4 neutralisiert mit NaHCO3-Puffer(und NaOH).
5. Die Lösurg wird über ein 0,22 μΓη-Filter gegeben und bei 4* C gelagert
Dieser komplizierten Herstellung des fertigen Diagnostikums beim Anwender steht die einfache Eluatzugabe zur fertigen Markierungseinheit des erfindungigemäßen Verfahrens entgegen. Während nach Dewanjee praktisch täglich die gesamte Synthese neu durchgeführt werden muß, ist die neue Markierungseinheit mehr als 6 Monate haltbar.
Zu 3.: Nach C. Fliegel, K. Dewanjee et al. (J. Nucl. Med. 1974, S. 180) tritt im Tierversuch neben der Anreicherung h. der Niere eine Leberanreicherung des Präparates von 5-6% auf. während sich bei dem erfindungsgemäß hergeste'lten Diagnostikum in der Regel nur ca. 1% der Aktiv- ät in der Leber wiederfinden lassen.
Aus einer Abhandlung von Krüger et al. »<WmTC-markiertes Tetrazyklin für die Nierenzintigraphie« (Schriftenreihe »Wissenschaftliche Tagungen in der DDR, Xl. Nuklear-Medizinisches Symposion, Reinhardsbrunn 1974, der Isocommerz-GMBH) ist ein Verfahren zur Herstellung von Technetium-g^m-Zinn-Pyrrolidinomethyltetrazyklin bekannt, das Tetraverine'"' verwende.:. Tetraverine(R) (Pharmazeutische Werke Polfa Tarcho· min/Polen) ist ein Gemisch von Pyrrolidinomethyltetrazyklin-Hydrochlorid (250 mg pro Ampulle) und Magnesium-D-Glukonat (450 mg pro Ampulle) im Molverhältnis von etwa 1 :2.
Es wurden Vergleichsmarkierungen mit dem Gegenstand dieser Anmeldung, mit Tetraverine<R> und mit einem Magnesium-D-Glukonat durchgeführt. Dabei wurde bei den letzteren Substanzen das Verfahren nach M. G. Krüger benutzt. Die eingesetzte Eluatmenge betrug icweils 5 ml. Im Falle des Glukonats wurde die Menge eingesetzt, die im Tetraverine"" enthalten ist (3,85 tuf! Magnesium-D-Glukonat = 6 mg TetraverineIRl).
Papierchromatographisch (aufsteigend, Papier: Whatman I. Laufmittel: Methanol/Wasser 70 : 30) zeigte jich. daß nach dem Krügerschen Verfahren fast ausschließlich das Magnesium D-Glukonat und nicht das Pyrrölidinomelhyltetrazyklin markiert wird. Im Tierversuch (Örganvetteilung bei der Ratte,.2 Stunden nach der Injektion) zeigte das Technetium-99m-PMT gemäß der Erfindung die höchste Nierenanreicherung mit 25^30% der applizierten Aktivität. Technetium-99m-Tetfaverine und Technetium^rnvMagnesiufivD-Glukonat zeigten geringere Nierenspezifität mit jeweils 15-20%. Das Technetium-99m-Glukonat wurde schneller als Technetium-99m-PMT von der Niere wieder ausgeschieden. Das führte zu geringerer Anreicherung in dem Organ. Hohe Anreicherung wird aber zur Nierenzintigraphie gefordert
Bei dem nach der Methode von M. Krüger hergestellten Präparat handelt es sich im wesentlichen um Technetium-ggm-GIukonat. Dieses zeigt geringere
ίο Nierenspezifität, und das Verfahren nach Krüger ist aufwendiger als das Verfahren gemäß der Erfindung. Außerdem liegt der pH-Wert dieses bekannten Präparates bei 4 bis 5. Demgegenüber liegt dieser Wert bei dem fertigen Diagnostikum gemäß der Erfindung
ι ί vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5. Überraschenderweise ist die Nierenspezifität in diesem pH-Bereich besonders hoch.
Beispiel 1
.'ο 200 mg PMT werden in 9,4 ml 0,05 m Phospha'.puffer (pH 6,0) gelöst und 2 mg SnCi2 · 2 HiO in 0,6 mi 0,'in HCl zugegeber.. Beide Lösungen sind zum Schulz des Zinn(II)-Salzes n.it N2-GaS 02-frei gespült. Die Lösung wird in 1-ml-Portionen in Injektionsfiäschchen gefüllt
2~i und innerhalb 1—2 Stunden werden 1-10ml Na^TcO-i-Lösung (0,9% Nacl) zugegeben. Das Diagnostikum soll innerhalb 1 — 2 Stunden injiziert werden.
Seispiel 2
in 20 g PMT in 940 ml 0,05 m Phosphatpuffer (pH 6,0) gelöst und 200 mg SnCl2 · 2 H2O in 60 ml O1In HCI gelöst werden unter Rühren gemischt. Beide Lösungen werden vorher auf ca. 5°C gekühlt und mit N2-GaS Orfrei gespült. Das Lösungsgemisch wird nach
t ί Sterilfiltration (0,2 μιη) unter O2-Ausschluß zu 1 -ml- Portionen in Rollrandfläschchen gefüllt und nach dem Auffüllen unverzüglich mit flüssigem N2 ausgeiroren, lyophil getrocknet und die Fläsdichen in der Lyophilisierapparatur mit N2 gefüCt und verschlossen. Man erhält so eine Markierungseinheit.
Zu einer Markierungseinheit werden bei Bedarf 1 - 10 ml Naq9mTc04-Lösung (05% NaCI) gegeben. Das fertige Diagnostikum muß dann innerhalb 2 Stunden appliziert werden.
4-, Organverteilung des mit dem Trägermaterial gemäß der Erfindung hergestellten Diagnostikums in Abhängigkeit vom pH-Wert der Injektionslösung.
in Tabelle
pll-VVert Organverteilung Ratte In Ί in der .ippli-• der Iniek- zierten Dosis 2 h ρ ι
tionsliisung
[.eher Nieren Schild Blut
drüse Il mli
IX 12.66 11.46 0.02 0.24
2.8 5.04 17.63 0.01 0.18
4.5 L69 25.04 0.006 0.08
6.7 1.21 24.90 0.002 0.05
7.5 L25 25.22 0.005 0.06
8.4 1.51 22.47 0.008 0.07
10.4 2.48 20.46 0.04 0.11
11.8 7.01 3.43 0.09 0.41

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Trägermaterial für ein Diagnostikum zur Nierendarstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrrolidinomethyl-tetracyclin (PMT) in einer Pufferlösung mit Zinn(II)-Salz in einem MoIverhältnis von 10 bis 100, vorzugsweise 30 bis 50 Mol PMT pro Mol Zinn(II)-Salz mischt.
2. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Mischung pro MoI PMT 0,8 bis 1,2 Mol Phophat in Form eines Phosphatpuffers einsetzt
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die PMT und Zinn(II)-SaIz enthaltende Lösung lyophilisiert
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lyophilisat unter einem inerten Schutzgas hält.
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