DE60111729T2 - Ternärligand-Komplexe verwendbar als Radiopharmazeutika - Google Patents

Ternärligand-Komplexe verwendbar als Radiopharmazeutika Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neue hoch funktionalisierte Phosphinliganden als nebengeordnete Liganden in Radiopharmazeutika, welche als bildgebende Mittel für die Diagnose von kardiovaskulären Störungen wie thromboembolischen Erkrankungen oder Atherosklerose, infektiösen Erkrankungen und Krebs und selbige enthaltende Kits nützlich sind. Die Radiopharmazeutika umfassen hoch funktionalisierte Phosphin-ligierte 99mTc-markierte Biomoleküle, die sich selektiv auf erkrankte Stellen lokalisieren und somit den Erhalt eines Bildes der Loci mit Hilfe von Gammaszintigraphie ermöglichen. Die Erfindung sieht auch Verfahren zur Anwendung der Radiopharmazeutika als bildgebende Mittel für die Diagnose von kardiovaskulären Erkrankungen wie thromboembolischen Störungen oder Atherosklerose, infektiösen Erkrankungen und Krebs vor.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Radiopharmazeutika sind Arzneistoffe, die ein Radionuklid enthalten, und werden routinemäßig im nuklearmedizinischen Bereich für die Diagnose oder Therapie verschiedener Erkrankungen eingesetzt. Es handelt sich meistens um kleine organische oder anorganische Verbindungen mit einer ganz bestimmten Zusammensetzung. Dies können auch Makromoleküle sein, wie Antikörper und Antikörperfragmente, die nicht stöchiometrisch markiert sind mit einem Radionuklid. Radiopharmazeutika bilden die chemische Basis für die Nuklearmedizin, eine Gruppe von Techniken, die für die Diagnose und Therapie verschiedener Erkrankungen zur Anwendung kommen. Die diagnostischen In-vivo-Informationen werden durch intravenöse Injektion des Radiopharmazeutikums und Bestimmen von dessen Bioverteilung mit Hilfe einer Gammakamera erhalten. Die Bioverteilung des Radiopharmazeutikums hängt von den physikalischen und chemischen Eigenschaften des Radiopharmazeutikums ab und kann für den Erhalt von Informationen über das Vorliegen, den Verlauf und den Zustand einer Erkrankung angewandt werden.
  • Radiopharmazeutika können in zwei Hauptklassen eingeteilt werden: solche, deren Bioverteilung ausschließlich durch ihre chemischen und physikalischen Eigenschaften bestimmt wird; und solche, deren letztendliche Verteilung durch ihre Rezeptorbindung oder andere biologische Wechselwirkungen bestimmt wird. Die letztgenannte Klasse wird häufig als targetspezifische Radiopharmazeutika bezeichnet.
  • Im Allgemeinen lässt sich ein targetspezifisches Radiopharmazeutikum in vier Teile aufteilen: ein Targeting-Molekül, einen Linker, einen Bifunktionellen Chelator (BFC) und ein Radionuklid. Das Targeting-Molekül dient als Vehikel, welches das Radionuklid zu der Rezeptorstelle in dem erkrankten Gewebe transportiert. Die Targeting-Moleküle können Makromoleküle wie Antikörper sein. Diese können auch kleine Biomoleküle (Q) sein: Peptide, Peptidomimetika und Nicht-Peptid-Rezeptorliganden. Die Wahl des Biomoleküls hängt von der targetierten Erkrankung oder dem Erkrankungszustand ab. Das Radionuklid ist die Strahlungsquelle. Die Auswahl von Radionuklid hängt von der gewünschten medizinischen Anwendung (diagnostisch oder therapeutisch) des Radiopharmazeutikums ab. Zwischen dem Targeting-Molekül und dem Radionuklid befindet sich der BFC, welcher stark an das Metallion über mehrere Koordinationsbindungen bindet und kovalent mit dem Targeting-Molekül entweder direkt oder durch einen Linker verknüpft wird. Die Auswahl eines BFC wird hauptsächlich durch die Natur und den Oxidationszustand des metallischen Radionuklids bestimmt. Der Linker kann eine einfache Kohlenwasserstoffkette oder ein langes Poly(ethylenglykol) (PEG) sein, welches häufig für die Modifizierung von Pharmakokinetiken verwendet wird. Manchmal wird ein metabolisierbarer Linker zur Erhöhung der Blut-Clearance und zur Verringerung der Hintergrundaktivität verwendet, um dadurch das Target/Hintergrund-Verhältnis zu verbessern.
  • Der Einsatz von metallischen Radionukliden bietet zahlreiche Möglichkeiten für das Designen neuer Radiopharmazeutika durch Modifizieren der Koordinationsumgebung um das Metall mit einer Vielzahl von Chelatoren. Die Koordinationschemie des metallischen Radionuklids bestimmt die Geometrie des Metallchelats und die Lösungsstabilität des Radiopharmazeutikums. Unterschiedliche metallische Radionuklide weisen unterschiedliche Koordinationschemien auf und erfordern BFCs mit verschiedenen Donoratomen und Ligandengerüsten. Für "metallessentielle" Radiopharmazeutika wird die Bioverteilung ausschließlich durch die physikalischen Eigenschaften des Metallchelats bestimmt. Für targetspezifische Radiopharmazeutika ist der "Metall-Tag" nicht völlig unbeteiligt, weil die Targetaufnahme und die Bioverteilung durch das Metallchelat, den Linker und das Targeting-Biomolekül beeinflusst werden. Dies trifft insbesondere auf Radiopharmazeutika, die auf kleinen Molekülen basieren, wie Peptide zu aufgrund der Tatsache, dass in vielen Fällen das Metallchelat beträchtlich zu der Gesamtgröße und dem Molekulargewicht beiträgt. Daher ist das Design und die Auswahl des BFC sehr bedeutend für die Entwicklung eines neuen Radiopharmazeutikums.
  • Ein BFC lässt sich in drei Teile einteilen: eine Bindungseinheit, eine Konjugierungsgruppe und einen Spacer (sofern erforderlich). Ein idealer BFC ist derjenige, welcher zur Bildung eines stabilen 99mTc-Komplexes in hoher Ausbeute bei einer sehr niedrigen Konzentration des BFC-Q-Konjugats fähig ist. Es gibt mehrere Voraussetzungen für einen idealen BFC. Zunächst kann die Bindungseinheit selektiv ein Intermediat oder einen niedrigeren Oxidationszustand von Tc stabilisieren, sodass der 99mTc-Komplex nicht Redoxreaktionen unterliegt; Oxidationszustandsveränderungen werden häufig von einer Transchelierung von 99mTc aus einem 99mTc-BFC-Ln-Q-Komplex zu den nativen komplexbildenden Liganden in biologischen Systemen begleitet. Zweitens bildet der BFC einen 99mTc-Komplex, welcher eine thermodynamische Stabilität und kinetische Trägheit bezüglich der Dissoziierung aufweist. Drittens bildet der BFC einen 99mTc-Komplex mit einer Mindestzahl an Isomeren, da unterschiedliche isomerische Formen des 99mTc-Chelats eine signifikante Auswirkung auf die biologischen Charakteristika des 99mTc-BFC-Ln-Q-Komplexes haben können. Schließlich kann die Konjugierungsgruppe leicht mit dem Biomolekül verbunden werden.
  • Bei einfachen Technetium-Komplex-Radiopharmazeutika, wie 99mTc-sestamibi, [99mTc(MIBI)6]+ (MIBI = 2-Methoxy-2-methylpropyl-isonitril) und 99mTc-bicisat, [99mTcO(ECD)] (ECD = 1,1-Ethylendicysteindiethylester), liegt der Ligand (MIBI oder ECD) immer in einem hohen Überschuss vor. Der Hauptfaktor, welcher die 99mTc-Markierungskinetiken beeinflusst, ist die Natur der Donoratome und die Radiomarkierungsbedingungen. Für Rezeptor-basierte targetspezifische Radiopharmazeutika jedoch kann die Verwendung einer großen Menge an BFCA-Ln-Q zu einer Rezeptorstellen-Sättigung, zu einer Blockierung des Andockens des 99mTc-markierten BFC-Ln-Q sowie zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Um diese Probleme zu umgehen, muss die Konzentration des BFC-Ln-Q in dem radiopharmazeutischen Kit sehr niedrig sein (10–6–10–5 M). Ansonsten wird häufig eine Postmarkierungsreinigung benötigt, um überschüssiges unmarkiertes BFC-Ln-Q zu entfernen, was zeitraubend ist und somit für den klinischen Gebrauch nicht annehmbar ist. Verglichen mit der gesamten Technetium-Konzentration (~5 × 10–7 M) in 100 mCi [99mTc]-pertechnetat (24 h Vorelution) liegt der BFC-Ln-Q nicht in einem überreichlichen Überschuss vor. Deshalb muss der mit dem Biomolekül verbundene BFC eine sehr hohe Radiomarkierungseffizienz aufweisen, um eine hohe spezifische Aktivität, die Menge von unmarkiertem BFC-Ln-Q-Konjugat, die zur Synthetisierung des Radiopharmazeutikums verwendet wird, zu erreichen. Verschiedene BFCs sind für die 99mTc-Markierung von Biomolekülen verwendet worden und sind umfassend untersucht worden (Hom, R. K. und Katzenellenbogen, J. A. Nucl. Med. Biol. 1997, 24, 485; Dewanjee, M. K. Semin. Nucl. Med. 1990, 20, 5; Jurisson et al., Chem. Rev. 1993, 93, 1137; Dilworth, J. R. und Parrott, S. J. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 43; Liu et al., Bioconj. Chem. 1997, 8, 621; Liu et al., Pure & Appl. Chem. 1991, 63, 427; Griffiths et al., Bioconj. Chem. 1992, 3, 91).
  • Die Verwendung von Hydrazinen und Hydraziden als BFCs zur Modifizierung von Proteinen für das Markieren mit Radionukliden wurde kürzlich bei Schwartz et al., US-Patent Nr. 5 206 370, offenbart. Für das Markieren mit Technetium-99m wird das hydrazino-modifizierte Protein mit einer reduzierten Technetium-Spezies umgesetzt, die durch Umsetzen von [99mTc]-pertechnetat mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines komplexbildenden Dioxygenliganden gebildet wird. Das Technetium wird durch Bindungen, die Hydrazino- oder Diazenidobindungen mit der Koordinationssphäre sein sollen, gebunden, die durch die Coliganden wie Glucoheptonat und Lactat vervollständigt werden. Bridger et al., europäische Patentanmeldung Nr. EP 0 569 132 offenbart eine Reihe von funktionalisierten Aminocarboxylaten und ihre Verwendung für die Radiomarkierung von hydrazino-modifizierten Proteinen. Die Verbesserungen schlagen sich in kürzeren Reaktionszeiten und höheren spezifischen Aktivitäten für das radiomarkierte Protein nieder. Das beste Beispiel ist Tricin.
  • Archer et al., europäische Patentanmeldung EP 0 441 953 offenbart eine Reihe von 99mTc-Komplexen mit einem ternären Ligandensystem, das aus einem Hydrazino- oder Diazenidoliganden, einem Phosphinliganden und einem Halogenid besteht, in welchem die Substituenten auf dem Hydrazido- oder Diazenidoliganden und jene Phosphinliganden unabhängig variiert werden können. Diese Offenbarung lehrt nicht oder schlägt nicht vor, wie die überlegene Steuerung biologischer Eigenschaften zu erzielen ist, die aus einem ternären Ligandensystem resultieren, in welchem die Substituenten auf den drei Typen von Liganden unabhängig voneinander variiert werden können. Außerdem werden die von Archer et al. beschriebenen Radiopharmazeu tika in gering-spezifischer Aktivität gebildet. Daher bleibt ein Bedarf nach neuen ternären Ligandensystemen, welche Radiopharmazeutika mit einer hoch spezifischen Aktivität bilden.
  • Das US-Patent 5 744 120 offenbart radiopharmazeutische Komplexe eines neuen ternären Liganden, der aus einem wasserlöslichen Phosphin als einem der drei Liganden besteht. Diese ternären Ligandenkomplexe werden in guter Ausbeute gebildet, zeigen eine hohe Lösungsstabilität und liegen in einer Mindestanzahl an isomeren Formen vor. Der Phosphin-Coligand kann funktionalisiert werden, um die physiko-chemischen Eigenschaften der ternären Ligandkomplexe zu regulieren. Der Grad einer solchen Regulierung hängt vom Funktionalisierungsgrad der Phosphin-Coliganden ab. Mithin ist es erwünscht und vorteilhaft, ternäre Ligandkomplexe, die aus hoch funktionalisierten, neutralen wasserlöslichen Phosphin-Coliganden bestehen, zu finden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue ternäre 99mTc-Radiopharmazeutika bereit, bestehend aus: Chelator-modifizierten Biomolekülen, einschließlich IIb/IIIa-Antagonisten, Tuftsin-Rezeptor-antagonisten, chemotaktischen Peptiden, Vitronektin-Rezeptor-antagonisten und Tyrosinkinase-Inhibitoren, Aminocarboxylaten; und hoch funktionalisierten Phosphin-Coliganden. Diese Radiopharmazeutika werden als eine minimale Anzahl an Isomeren gebildet, deren relatives Verhältnis sich im Zeitverlauf nicht verändert. Diese Erfindung stellt neue Radiopharmazeutika und Verfahren zur Verwendung selbiger als bildgebende Mittel für die Diagnose von kardiovaskulären Störungen, wie thromboembolischen Erkrankungen oder Atherosklerose, infektiösen Erkrankungen und Krebs, bereit. Die Radiopharmazeutika bestehen aus hoch funktionalisierten Phosphin-ligierten 99mTc-markierten Biomolekülen, die sich selektiv auf erkrankte Stellen konzentrieren und somit den Erhalt eines Bildes der Loci mit Hilfe von Gammaszintigraphie ermöglichen. Die vorliegende Erfindung stellt weiter Kits für die Herstellung der Radiopharmazeutika bereit.
  • Die hoch funktionalisierten Phosphine enthalten Hydroxy- oder Polyhydroxy-funktionalitäten. Diese Funktionalitäten sind von großem Interesse, weil sie neutrale 99mTc-Komplexe bilden können. Die hoch funktionalisierten Phosphine können Carboxy- oder Polycarboxyfunktionalitäten enthalten, die zur Erhöhung der Hydrophilie und zur Verbesserung der Blut-Clearance und der Nierenausscheidung des 99mTc-markierten Biomoleküls verwendet werden. Die hoch funktionalisierten Phosphine können auch metabolisierbare Ester- oder Polyesterfunktionalitäten enthalten und bilden neutrale 99mTc-Komplexe (wenn auf dem Biomolekül keine Ladung ist), welche die Zellmembran durchdringen können und möglicherweise intrazelluläre Rezeptoren binden können. Nachdem sie sich innerhalb der Zelle befinden, bildet die Hydrolyse von einer oder mehreren Estergruppen eine negativ geladene 99mTc-Spezies, die nicht leicht aus der Zelle diffundieren kann. Auf diese Weise kann die Targetzellenaufnahme signifikant verbessert werden. Wenn demgegenüber die Estergruppe im Blut hydrolysiert wird, soll die negativ geladene 99mTc-Spezies eine schnellere und eine stärker über die Niere erfolgende Clearance bzw. Klärung erfahren. Aus diesem Grund hat die Einführung der Estergruppen zwei potenzielle Vorteile: die Erhöhung der Targetzellenaufnahme und die Hintergrundabnahme.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • [1] Somit sieht in einer ersten Ausführungsform die vorliegende Erfindung einen nebengeordneten (ancillary) Liganden (AL2) mit der Formel:
    Figure 00060001
    oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform von diesem vor, wobei:
    R67 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C(O)R68, S(O)2R68, P(O)(OR68), C(O)N68R69, S(O)2NR68R69 und C(O)OR68;
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, C2-10-Alkenyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, C2-10-Alkinyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, Aryl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a, einem C3-10-Heterocyclus, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a, und einem C3-10-Carbocyclus, substituiert mit 1–3 R70 und 0–2 R70a;
    R69 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H, C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, C2-10-Alkenyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, C2-10-Alkinyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, Aryl, substituiert mit 1–3 R70 und 0–2 R70a, einem C3-10-Heterocyclus, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a, und einem C3-10-Carbocyclus, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a;
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -CO2R71, -OC(=O)R71, -OC(=O)OR71, -OCH2CO2R71, -NR72C(=O)OR71, -SO2R71a, -SO3R71a, -NR72SO2R71a, -PO3R71a und C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 -OR71;
    R70a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -NO2, -C(=O)R71, -C(=O)N(R71)2, -N(R71)3 +, -OC(=O)N(R71)2, -NR71C(=O)R71, -NR72C(=O)OR71a, -NR71C(=O)N(R71)2, -NR72SO2N(R71)2, -SO2N(R71)2 und -N(R71)2;
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten;
    R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten; und
    R72 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten.
  • [2] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen nebengeordneten Liganden gemäß Ausführungsform 1 vor, wobei:
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a;
    R69 H ist; und
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 und C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 -OR71.
  • [3] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen nebengeordneten Liganden gemäß Ausführungsform 1 vor, wobei:
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a;
    R69 H ist; und
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 und C1-Alkyl, substituiert mit -OR71.
  • [4] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen nebengeordneten Liganden gemäß Ausführungsform 1 vor, wobei:
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-6-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a;
    R69 H ist; und
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 und C1-Alkyl, substituiert mit -OR71.
  • [5] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen nebengeordneten Liganden gemäß Ausführungsform 1 vor, wobei:
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-6-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, ist;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 ist;
    R71 H ist; und
    R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 1–5 Hydroxylsubstituenten.
  • [6] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen nebengeordneten Liganden gemäß Ausführungsform 1 vor, wobei:
    Figure 00090001
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 1–3 R70, ist;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -OR71, -SO3R71a oder -CO2R71 ist; und
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl, substituiert mit 1–2 Hydroxylsubstituenten.
  • [7] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen nebengeordneten Liganden gemäß Ausführungsform 1 vor, wobei:
    Figure 00100001
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-2-Alkyl, substituiert mit 1–2 R70, ist;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -OR71 ist; und
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl, substituiert mit 1–2 Hydroxylsubstituenten.
  • [8] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen nebengeordneten Liganden gemäß Ausführungsform 1 vor, wobei:
    Figure 00100002
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 1–3 R70, ist;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -SO3R71a oder -CO2R71 ist; und
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl.
  • [9] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen nebengeordneten Liganden gemäß Ausführungsform 1 vor, wobei:
    Figure 00110001
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 0–3 -OR70 und 0–1 R70a;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -CO2R71 ist;
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl; und
    R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten.
  • [10] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen nebengeordneten Liganden gemäß Ausführungsform 1 vor, wobei:
    Figure 00110002
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Tetrahydropyranyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a, und Tetrahydrofuranyl, substituiert mit 1–3 R70 und 0–1 R71a;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71 und C1-Alkyl, substituiert mit -OR71;
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl; und
    R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten.
  • [11] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen nebengeordneten Liganden gemäß Ausführungsform 1 vor, ausgewählt aus folgender Gruppe:
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze von diesem.
  • [12] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum vor, welches einen nebengeordneten Liganden gemäß mindestens einem der Ansprüche 1– 11 umfasst, der mit einem Radionuklid, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 99mTc, 186Re und 188Re, ein Chelat bildet.
  • [13] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 12 vor, worin:
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a;
    R69 H ist; und
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 und C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 -OR71.
  • [14] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 12 vor, worin:
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a;
    R69 H ist; und
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 und C1-6-Alkyl, substituiert mit 1–5 -OR71.
  • [15] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 12 vor, worin:
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-6-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a;
    R69 H ist; und
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 und C1-6-Alkyl, substituiert mit 1–5 -OR71.
  • [16] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 12 vor, worin:
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-6-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, ist;
    R69 Wasserstoff ist; R70 -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 ist;
    R71 H ist; und
    R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 1–5 Hydroxylsubstituenten.
  • [17] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 12 vor, worin der nebengeordnete Ligand von folgender Formel ist:
    Figure 00160001
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 1–3 R70, ist;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -OR71, -SO3R71a oder -CO2R71 ist; und
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl, substituiert mit 1–2 Hydroxylsubstituenten.
  • [18] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 12 vor, worin der nebengeordnete Ligand von folgender Formel ist:
    Figure 00160002
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-2-Alkyl, substituiert mit 1–2 R70, ist;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -OR71 ist; und
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl, substituiert mit 1–2 Hydroxylsubstituenten.
  • [19] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 12 vor, worin der nebengeordnete Ligand von folgender Formel ist:
    Figure 00170001
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 1–3 R70, ist;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -SO3R71a oder -CO2R71 ist; und
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl.
  • [20] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 12 vor, worin der nebengeordnete Ligand von folgender Formel ist:
    Figure 00170002
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 0–3 R70 und 0–1 R70a;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -CO2R71 ist;
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl; und
    R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten.
  • [21] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 12 vor, worin der nebengeordnete Ligand von folgender Formel ist:
    Figure 00180001
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Tetrahydropyranyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a, und Tetrahydrofuranyl, substituiert mit 1–3 R70 und 0–1 R71a;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71 und C1-Alkyl, substituiert mit -OR71;
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl; und
    R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten.
  • [22] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 12 vor, worin der nebengeordnete Ligand (AL2) aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus:
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • [23] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum der folgenden Formel vor: [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y(AL2)z (1)oder pharmazeutisch verträgliche Salze von diesem, wobei
    AL2 ein nebengeordneter Ligand gemäß mindestens einem der Ausführungsformen 1–11 ist;
    AL1 ein erster nebengeordneter Ligand ist und ein Disauerstoffligand oder ein funktionalisiertes Aminocarboxylat ist;
    Q eine biologisch aktive Gruppe ist;
    d' 1 bis 20 ist;
    Ln eine Verknüpfungsgruppe mit der folgenden Formel ist: M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)f''Y2]f'-M2, M1 -[(CH2)gZ1]g'-(CR55R56)g''- ist;
    M2 -(CR55R56)g''[Z1(CH2)g]g'- ist;
    g unabhängig 0–10 ist;
    g' unabhängig 0–1 ist;
    g'' unabhängig 0–10 ist;
    f unabhängig 0–10 ist;
    f' unabhängig 0–10 ist;
    f'' unabhängig 0–1 ist;
    Y1 und Y2 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) und (NH)2C=S;
    Z1 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus einem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen carbocyclischen C6-C14-Ringsystem, das mit 0–4 R57 substituiert ist; und einem heterocyclischen Ringsystem, das gegebenenfalls mit 0–4 R57 substituiert ist;
    R55 und R56 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: H, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–5 R57, und Alkaryl, wobei das Aryl mit 0–5 R57 substituiert ist;
    R57 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58, -CN, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58 und NHC(=S)NHR58,
    alternativ, wenn es an einem zusätzlichen Molekül Q befestigt ist, R57 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) und (NH)2C=S;
    R58 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, C1-C6-Alkyl, Benzyl und Phenyl;
    x, y und z unabhängig 1 oder 2 sind;
    Mt ein Übergangsmetall-Radionuklid ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe: 99mTc, 186Re und 188Re;
    Ch' ein Radionuklidmetall-Chelatbildner ist, der mit dem Übergangsmetallradionuklid Mt koordiniert ist und bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: R40N=N+=, R40R40N-N= und R40N=N(H)-;
    R40 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R52, Aryl, substituiert mit 0–3 R52, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R52, ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52, Heterocycloalkyl, substituiert mit 0–3 R52, Aralkyl, substituiert mit 0–3 R52, und Alkaryl, substituiert mit 0–3 R52;
    R41 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, Aryl, substituiert mit 0–3 R52, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R52, und ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52;
    R52 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln, =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -N(R53)3+, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H und 2-(1-Morpholino)ethoxy;
    R53, R53a und R54 bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: H, C1-C6-Alkyl und eine Bindung zu Ln.
  • [24] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 23 vor, worin:
    Q ein Biomolekül ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe: IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, IIb/IIIa-Rezeptorliganden, fibrinbindende Peptide, leukozytenbindende Peptide, chemotaktische Peptide, Somatostatinanaloge, selectinbindende Peptide, Vitronectinrezeptorantagonisten und Tyrosinkinaseinhibitoren;
    d' 1 bis 3 ist;
    Ln -(CR55R56)g''-[Y1(CR55R56)fY2]f'-(CR55R56)g''- ist,
    g'' 0–5 ist;
    f 0–5 ist;
    f' 1–5 ist;
    Y1 und Y2 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) und (NH)2C=S;
    R55 und R56 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: H, C1-C10-Alkyl und Alkaryl;
    x und y 1 sind;
    Mt 99mTc ist;
    Ch' R40N=N+= oder R40R41N-N= ist;
    R40 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: Aryl, substituiert mit 0–3 R52, und ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52;
    R41 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, Aryl, substituiert mit 0–1 R52, C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–1 R52, und ein Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R52;
    R52 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln, -CO2R53, -CH2OR53, -SO3H, -SO2R53a, -N(R53)2, -N(R53)3+, NHC(=NH)NHR53 und -OCH2CO2H;
    R53 und R53a bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: H und C1-C3-Alkyl;
    AL1 ein funktionalisiertes Aminocarboxylat ist;
    AL2 ein nebengeordneter Ligand folgender Formel ist:
    Figure 00240001
    worin
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a;
    R69 H ist; und
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -SO3R71a oder -CO2R71 und C1-6-Alkyl, substituiert mit 1–5 -OR71.
  • [25] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 23 vor, worin:
    Q ein Biomolekül ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe: IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten und chemotaktische Peptide;
    d' 1 ist;
    Y1 und Y2 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR56, NHC(=O) und (NH)2C(=O);
    R55 und R56 H sind;
    z 1 ist;
    R40 ein Heterocyclus ist, welcher mit R52 substituiert ist;
    R41 H ist;
    R52 eine Bindung zu Ln ist;
    AL1 Tricin ist; und
    AL2 ein nebengeordneter Ligand folgender Formel ist:
    Figure 00250001
    worin
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a;
    R69 H ist; und
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 und C1-6-Alkyl, substituiert mit 1–5 -OR71.
  • [26] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 23 vor, worin:
    AL2 ein nebengeordneter Ligand folgender Formel ist:
    Figure 00260001
    worin
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a;
    R69 H ist; und
    R70 -OR71, -SO3R71a -CO2R71 ist.
  • [27] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 23 vor, worin:
    AL2 ein nebengeordneter Ligand folgender Formel ist:
    Figure 00260002
    worin
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-6-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, ist;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 ist;
    R71 H ist; und
    R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 1–5 Hydroxylsubstituenten.
  • [28] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 23 vor, worin:
    AL2 ein nebengeordneter Ligand folgender Formel ist:
    Figure 00270001
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 1–3 R70, ist;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -OR71, -SO3R71a oder -CO2R71 ist; und
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl, substituiert mit 1–2 Hydroxylsubstituenten.
  • [29] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 23 vor, worin:
    AL2 ein nebengeordneter Ligand folgender Formel ist:
    Figure 00280001
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 1–2 R70, ist;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -OR71 ist; und
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl, substituiert mit 1–2 Hydroxylsubstituenten.
  • [30] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 23 vor, worin:
    AL2 ein nebengeordneter Ligand folgender Formel ist:
    Figure 00280002
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 1–3 R70, ist;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -SO3R71a oder -CO2R71 ist; und
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl.
  • [31] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 23 vor, worin:
    AL2 ein nebengeordneter Ligand folgender Formel ist:
    Figure 00290001
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 1–3 R70 und 0–3 R70a;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 -CO2R71 ist;
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl; und
    R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten.
  • [32] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 23 vor, worin:
    AL2 ein nebengeordneter Ligand folgender Formel ist:
    Figure 00300001
    R67 C(O)NR68R69 ist;
    R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Tetrahydropyranyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a, und Tetrahydrofuranyl, substituiert mit 1–3 R70 und 0–1 R71a;
    R69 Wasserstoff ist;
    R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71 und C1-Alkyl, substituiert mit -OR71;
    R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl; und
    R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten.
  • [33] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 23 vor, worin:
    AL2 aus folgender Gruppe gewählt ist:
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze von diesem.
  • [34] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß Ausführungsform 23 vor, worin:
    Q
    Figure 00320002
    ist;
    d' 1 ist;
    Ln an dem Kohlenstoffatom, das mit einem * bezeichnet ist, an Q befestigt ist und die folgende Formel aufweist: -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-; Ch'
    Figure 00320003
    ist, und an dem Kohlenstoffatom, das mit einem * bezeichnet ist, an Ln befestigt ist;
    Mt 99mTc ist; und
    AL1 Tricin ist.
  • [35] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß mindestens einem der Ansprüche 23–34, worin der Q-Ln-Anteil ausgewählt ist aus der Gruppe:
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    wobei * den Punkt der Befestigung an dem Chelatoranteil (Ch) bezeichnet.
  • [36] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Radiopharmazeutikum gemäß mindestens einem der Ansprüche 23–34 vor, wobei das Radiopharmazeutikum ausgewählt ist aus der Gruppe:
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
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    Figure 00470001
    Figure 00480001
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    Figure 00500001
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    Figure 00560001
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    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform von diesem.
  • [37] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Radioimaging eines Patienten vor, umfassend:
    • (i) das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge eines Radiopharmazeutikums gemäß mindestens einem der Ausführungsformen 23–36; und
    • (ii) das Scannen des Patienten unter Verwendung einer Radioimagingvorrichtung
  • [38] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Visualisierung von Ablagerungsstellen von Blutplättchen in einem Patienten durch Radioimaging vor, umfassend:
    • (i) das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge eines Radiopharmazeutikums gemäß mindestens einem der Ausführungsformen 23–36; und
    • (ii) das Scannen des Patienten unter Verwendung einer Radioimagingvorrichtung;
    worin Q ein IIb/IIIa-Rezeptorligand oder ein fibrinbindendes Peptid ist.
  • [39] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung einer Ablagerung von Blutplättchen in einem Patienten vor, umfassend:
    • (i) das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge eines Radiopharmazeutikums gemäß mindestens einem der Ausführungsformen 23–36; und
    • (ii) das Scannen des Patienten unter Verwendung einer Radioimagingvorrichtung;
    worin Q ein IIb/IIIa-Rezeptorligand oder ein fibrinbindendes Peptid ist.
  • [40] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Diagnostizieren einer Störung, die mit einer Ablagerung von Blutplättchen in einem Patienten verbunden ist, vor, umfassend:
    • (i) das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge eines Radiopharmazeutikums gemäß mindestens einem der Ausführungsformen 23–36; und
    • (ii) das Imaging des Patienten;
    worin Q ein IIb/IIIa-Rezeptorligand oder ein fibrinbindendes Peptid ist.
  • [41] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Diagnostizieren von thromboembolischen Störungen oder Atherosklerose in einem Patienten, vor, umfassend:
    • (i) das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge eines Radiopharmazeutikums gemäß mindestens einem der Ausführungsformen 23–36; und
    • (ii) das Erzeugen eines Radioimage von mindestens einem Teil vom Körper des Patienten;
    worin Q ein IIb/IIIa-Rezeptorligand oder ein fibrinbindendes Peptid ist.
  • [42] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Diagnostizieren einer Infektion, Entzündung oder Transplantatabstoßung in einem Patienten vor, umfassend:
    • (i) das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge eines Radiopharmazeutikums gemäß mindestens einem der Ausführungsformen 23–36; und
    • (ii) das Erzeugen eines Radioimage von mindestens einem Teil vom Körper des Patienten;
    wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem leukozytenbindenden Peptid, einem chemotaktischen Peptid und einem LTB4-Rezeptorantagonisten.
  • [43] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Nachweisen einer neuen angiogenen Vaskulatur in einem Patienten vor, umfassend:
    • (i) das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge eines Radiopharmazeutikums gemäß mindestens einem der Ausführungsformen 23–36; und
    • (ii) das Erzeugen eines Radioimage von mindestens einem Teil vom Körper des Patienten;
    wobei Q ein Vitronectinrezeptorantagonist, ein Somatostatinanaloges oder ein Wachstumsfaktorrezeptorantagonist ist.
  • [44] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen Kit zur Bildung eines radiopharmazeutischen Komplexes vor, welcher die folgenden Bestandteile umfasst:
    • (i) einen nebengeordneten Liganden gemäß mindestens einem der Ausführungsformen 1–11; und
    • (ii) gegebenenfalls ein Reduktionsmittel; und
    • (iii) Instruktionen zur Umsetzung der Komponenten des Kits mit einer Radionuklid-Lösung.
  • [45] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen Kit zur Bildung eines Radiopharmazeutikums vor, umfassend:
    • (a) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch verträglichen ersten nebengeordneten Liganden, AL2, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–11;
    • (b) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch verträglichen Liganden der Formel: (Q)d'Ln-Ch;
    • (c) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch verträglichen zweiten nebengeordneten Liganden, AL1, gewählt aus folgender Gruppe: einem Dioxygen-Liganden und einem funktionalisierten Aminocarboxylat;
    • (d) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch verträglichen Reduktionsmittels; und
    • (e) gegebenenfalls eine vorbestimmte Menge an einer oder mehreren sterilen, pharmazeutisch verträglichen Komponenten, die aus folgender Gruppe gewählt sind: Transferliganden, Puffern, Lyophilisationshilfen, Stabilisationshilfen, Solubilisierungshilfen und Bakteriostatika;
    worin
    Q ein Biomolekül ist;
    d' 1 bis 20 ist;
    Ln eine Verknüpfungsgruppe mit der folgenden Formel ist: M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)f''Y2]f'-M2, M1 -[(CH2)gZ1]g'-(CR55R56)g''- ist;
    M2 -(CR55R56)g''[Z1(CH2)g]g'- ist;
    g unabhängig 0–10 ist;
    g' unabhängig 0–1 ist;
    g'' unabhängig 0–10 ist;
    f unabhängig 0–10 ist;
    f' unabhängig 0–10 ist;
    f'' unabhängig 0–1 ist;
    Y1 und Y2 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) und (NH)2C=S;
    Z1 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus einem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen carbocyclischen C6-C14-Ringsystem, das mit 0–4 R57 substituiert ist; und einem heterocyclischen Ringsystem, das gegebenenfalls mit 0–4 R57 substituiert ist;
    R55 und R56 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: H, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–5 R57, und Alkaryl, wobei das Aryl mit 0–5 R57 substituiert ist;
    R57 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(-O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58, -CN, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58 und NHC(=S)NHR58,
    alternativ, wenn es an einem zusätzlichen Molekül Q befestigt ist, R57 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) und (NH)2C=S;
    R58 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, C1-C6-Alkyl, Benzyl und Phenyl;
    x, y und z unabhängig 1 oder 2 sind;
    Mt ein Übergangsmetall-Radionuklid ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe: 99mTc, 186Re und 188Re;
    Ch' ein Radionuklidmetall-Chelatbildner ist, der mit dem Übergangsmetallradionuklid Mt koordiniert ist und bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: R40N=N+=, R40R41N-N= und R40N=N(H)-;
    R40 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R52, Aryl, substituiert mit 0–3 R52, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R52, ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52, Heterocycloalkyl, substituiert mit 0–3 R52, Aralkyl, substituiert mit 0–3 R52, und Alkaryl, substituiert mit 0–3 R52;
    R41 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, Aryl, substituiert mit 0–3 R52, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R52, und ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52;
    R52 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln, =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -N(R53)3+, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H und 2-(1-Morpholino)ethoxy; und
    R53, R53a und R54 bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: H, C1-C6-Alkyl und eine Bindung zu Ln.
  • [46] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung einen Kit gemäß Ausführungsform 45 vor, wobei der Q-Ln-Anteil aus folgender Gruppe gewählt wird:
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    worin * den Punkt der Anknüpfung an den Chelatorrest (Ch) anzeigt.
  • [47] In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine diagnostische Zusammensetzung vor, umfassend eine diagnostisch wirksame Menge des Radiopharmazeutikums gemäß mindestens einer der Ausführungsformen 23–36 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Es ist anzumerken, dass bestimmte Merkmale der Erfindung, welche zur Deutlichmachung im Kontext von separaten Ausführungsformen beschrieben sind, ebenfalls in Kombination in einer einzelnen Ausführungsform vorgesehen werden können. Dagegen können verschiedene Merkmale der Erfindung, welche aus Gründen der Kürze im Kontext einer einzelnen Ausführungsform beschrieben sind, ebenfalls separat oder in einer beliebigen Unterkombination vorgesehen werden.
  • DEFINITIONEN
  • Wie hierin verwendet, wird mit eine "diagnostisch wirksame Menge" gemeint, eine Menge der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zu beschreiben, die zur Erzeugung des gewünschten diagnostischen Effektes wirksam ist.
  • Wie hierin verwendet, soll "Alkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen. Beispiele für das Alkyl schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und s-Pentyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. "Halogenalkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen, substituiert mit 1 oder mehreren Halogenen (zum Beispiel -CvFw, worin v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1)), einschließen. Beispiele für Halogenalkyl schließen Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl und Pentachlorethyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, steht "Alkoxy" für eine Alkylgruppe, wie oben definiert, mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, welche durch eine Sauerstoffbrücke gebunden sind. Beispiele für Alkoxy schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und s-Pentoxy ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, schließt "Alkenyl" beabsichtigtermaßen Kohlenwasserstoffketten mit entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, welche an jedem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, wie Ethenyl und Propenyl, ein.
  • Wie hierin verwendet, schließt "Alkinyl" beabsichtigtermaßen Kohlenwasserstoffketten mit entweder gerader oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, welche an jedem beliebigen stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, wie Ethinyl und Propinyl, ein.
  • "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod; und "Gegenion" wird verwendet, um eine kleine negativ geladene Spezies, wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat und Sulfat, zu repräsentieren.
  • Mit dem Ausdruck "Carbocyclus" oder "carbocyclischer Rest", wie hierin verwendet, wird beabsichtigt, jeden beliebigen stabilen 3- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 13-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest anzugeben, wobei jeder davon gesättigt (d.h. ein Cycloalkyl-Rest), teilweise ungesättigt gesättigt (d.h. ein Cycloalkenyl-Rest) oder aromatisch (d.h. ein Aryl-Rest) sein kann. Beispiele für solche Carbocyclen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan, [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl und Tetrahydronaphthyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, steht für ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem von etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems schließen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome ein. Beispielhaftes monocyclisches Cycloalkyl schließt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen ein. Beispielhaftes multicyclisches Cycloalkyl schließt 1-Decalin, Norbornyl, Adamant-(1- oder 2-)yl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl", wie er hierin verwendet wird, steht für ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem von etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, und welches mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems schließen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome ein. Beispielhaftes monocyclisches Cycloalkenyl schließt Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und dergleichen ein. Ein beispielhaftes multicyclisches Cycloalkenyl ist Norbornylenyl.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie er hierin verwendet wird, steht für ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Arylgruppen schließen Phenyl oder Naphthyl, oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl ein.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" oder "heterocyclisches System", wie hierin verwendet, steht beabsichtigtermaßen für einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, welcher ein gesättigter heterocyclischer Ring (d.h. ein Heterocyclyl-Rest), ein partiell ungesättigter heterocyclischer Ring (d.h. ein Heterocyclenyl-Rest), oder ein ungesättigter heterocyclischer Ring (d.h. ein Heteroaryl-Rest) ist, und welcher aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig aus der aus N, O und S bestehenden Gruppe gewählt sind, besteht, und jede bicyclische Gruppe einschließt, in welcher ein beliebiger der oben definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring geschmolzen ist. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an seine anhängige Gruppe an jedem beliebigen Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, welches zu einer stabilen Struktur führt. Die heterocyclischen Ringe, welche hierin beschrieben sind, können auf einem Kohlenstoff- oder einem Stickstoffatom substitu iert sein, sofern die resultierende Verbindung stabil ist. Ein Stickstoff in dem Heterocyclus kann gegebenenfalls quaternisiert sein. Es ist bevorzugt, dass, wenn die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus 1 übersteigt, dann diese Heteroatome nicht benachbart zueinander sind. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus nicht mehr als 1 ist.
  • Beispiele für Heterocyclen schließen folgende ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Methylendioxyphenyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydyroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl. Bevorzugte Heterocyclen schließen folgende ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl und Isatinoyl. Ebenfalls eingeschlossen sind verschmolzene Ring- und Spiroverbindungen, welche zum Beispiel die oberen Heterocyclen enthalten.
  • Der Ausdruck "aromatisches heterocyclisches System" oder "Heteroaryl", wie hierin verwendet, steht für ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem aus etwa 5 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, in welchem es sich bei einem oder mehreren der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem um von Kohlenstoff verschiedene Heteroelement(e) handelt, zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems schließen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome ein. Die Bezeichnung Aza, Oxa oder Thia als Präfix vor dem Heteroaryl bezeichnet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom jeweils als ein Ringatom vorliegt. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem aromatischen Heterocyclus nicht mehr als 1 beträgt. Ein Stickstoffatom eines Heteroaryls kann ein basisches Stickstoffatom sein und kann ebenfalls gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert sein. Heteroaryl, wie es hierin verwendet wird, schließt zur Beispielgebung und nicht zur Beschränkung jene ein, die in Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), insbesondere Kapitel 1, 3, 4, 6, 7 und 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 bis gegenwärtig), insbesondere in den Bänden 13, 14, 16, 19 und 28; und "J. Am. Chem. Soc.", 82: 5566 (1960) beschrieben sind. Beispielhafte Heteroaryl- und substituierte Heteroarylgruppen schließen Pyrazinyl, Thienyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyrrolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Imidazo[2,2-a]pyridin, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Benzofurazanyl, Azaindolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Thienopyridyl, Thienopyrimidyl, Pyrrolopyridyl, Imidazopyridyl, Benzoazaindol, 1,2,4-Triazinyl, Benzthiazolyl, Furanyl, Imidazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Isoxazolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl und Triazolyl ein.
  • Der Ausdruck "Heterocyclenyl", wie er hierin verwendet wird, steht für ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoffringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem von Kohlenstoff verschiedene Heteroelement(e) ist/sind, zum Beispiel Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, und welches mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung enthält. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclenyl nicht mehr als 1 ist. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems schließen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome ein. Die Bezeichnung Aza, Oxa oder Thia als Präfix vor dem Heterocyclenyl bezeichnet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom jeweils als ein Ringatom vorliegt. Das Stickstoffatom eines Heterocyclenyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclenyls kann ebenfalls gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. "Heterocyclenyl", wie hierin verwendet, schließt zur Beispielgebung und nicht zur Beschränkung jene ein, die in Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), insbesondere Kapitel 1, 3, 4, 6, 7 und 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 bis gegenwärtig), insbesondere in den Bänden 13, 14, 16, 19 und 28; und "J. Am. Chem. Soc.", 82: 5566 (1960) beschrieben sind. Beispielhafte monocyclische Azaheterocyclenylgruppen schließen 1,2,3,4-Tetrahydrohydropyridin, 1,2-Dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrazolinyl und dergleichen ein. Beispielhafte Oxaheterocyclenylgruppen schließen 3,4-Dihydro-2H-pyran, Dihydrofuranyl und Fluordihydrofuranyl ein. Bevorzugt ist Dihydrofuranyl. Eine beispielhafte multicyclische Oxaheterocyclenylgruppe ist 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptenyl. Bevorzugte monocyclische Thiaheterocyclenylringe schließen Dihydrothiophenyl und Dihydrothiopyranyl ein; stärker bevorzugt ist Dihydrothiophenyl.
  • Der Ausdruck "Heterocyclyl", wie er hierin verwendet wird, steht für ein nicht-aromatisches gesättigtes monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem von Kohlenstoff verschiedene Heteroelement(e) ist/sind, zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem aromatischen Heterocycls nicht mehr als 1 ist. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems schließen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome ein. Die Bezeichnung Aza, Oxa oder Thia als Präfix vor dem Heterocyclyl bezeichnet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom jeweils als ein Ringatom vorliegt. Das Stickstoffatom eines Heterocyclyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclyls kann ebenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. "Heterocyclyl", wie hierin verwendet, schließt zur Beispielgebung und nicht zur Beschränkung jene ein, die in Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), insbesondere Kapitel 1, 3, 4, 6, 7 und 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 bis gegenwärtig), insbesondere in den Bänden 13, 14, 16, 19 und 28; und "J. Am. Chem. Soc.", 82: 5566 (1960), beschrieben sind. Beispielhafte monocyclische Heterocyclylringe schließen Piperidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,2-Dioxanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Aminosäure", wie hierin verwendet, steht für eine organische Verbindung, die sowohl eine basische Aminogruppe als auch eine saure Carboxylgruppe enthält. Eingeschlossen innerhalb dieses Begriffs sind natürliche Aminosäuren (z.B. L-Aminosäuren), modifizierte und ungewöhnliche Aminosäuren (z.B. D-Aminosäuren) sowie Aminosäuren, welche dafür bekannt sind, dass sie biologisch in freier oder kombinierter Form auftreten, jedoch für gewöhnlich nicht in Proteinen auftreten. Eingeschlossen innerhalb dieses Ausdrucks sind modifizierte und ungewöhnliche Aminosäuren, wie jene, die zum Beispiel in Roberts und Vellaccio (1983), The Peptides, 5: 342–429, beschrieben sind, wobei die Lehre davon hierin durch den Bezug darauf einbezogen ist. Natürliche in Protein auftretende Aminosäuren schließen Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Serin, Threonin, Tyrosin, Tyrosin, Tryptophan, Prolin und Valin ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Natürliche Nicht-Protein-Aminosäure schließen Arginobernsteinsäure, Citrullin, Cysteinsulfinsäure, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Homocystein, Homo serin, Ornithin, 3-Monoiodtyrosin, 3,5-Diiodtyrosin, 3,5,5'-Triiodthyronin und 3,3',5,5'-Tetraiodthyronin ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Modifizierte oder ungewöhnliche Aminosäuren, welche zur Ausführung der Erfindung verwendet werden können, schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, D-Aminosäuren, Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, eine N-Cbz-geschützte Aminosäure, 2,4-Diaminobuttersäure, Homoarginin, Norleucin, N-Methylaminobuttersäure, Naphthylalanin, Phenylglycin, β-Phenylprolin, tert-Leucin, 4-Aminocyclohexylalanin, N-Methyl-norleucin, 3,4-Dehydroprolin, N,N-Dimethylaminoglycin, N-Methylaminoglycin, 4-Aminopiperidin-4-carbonsäure, 6-Aminocapronsäure, trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexancarbonsäure, 2-, 3- und 4-(Aminomethyl)-benzoesäure, 1-Aminocyclopentancarbonsäure, 1-Aminocyclopropancarbonsäure und 2-Benzyl-5-aminopentansäure ein.
  • Der Ausdruck "Peptid", wie er hierin verwendet wird, steht für eine lineare Verbindung, welche aus zwei oder mehreren Aminosäuren (wie hierin definiert) besteht, welche durch eine Peptidbindung verknüpft sind. Ein "Peptid", wie es in der vorliegenden beanspruchten Erfindung verwendet wird, soll sich beabsichtigtermaßen auf einen Rest mit einem Molekulargewicht von weniger als 10 000 Dalton, vorzugsweise weniger als 5 000 Dalton und stärker bevorzugt weniger als 2 500 Dalton beziehen. Der Ausdruck "Peptid" schließt ebenfalls Verbindungen ein, die sowohl Peptid- als auch Nicht-Peptid-Komponenten enthalten, wie Pseudopeptid oder peptidomimetische Reste oder andere Nicht-Aminosäure-Komponenten. Eine solche Verbindung, welche sowohl Peptid- als auch Nicht-Peptid-Komponenten enthält, kann ebenfalls als ein "Peptid-Analog" bezeichnet werden.
  • Ein "Pseudopeptid" oder "Peptidomimetikum" ist eine Verbindung, welche die Struktur eines Aminosäurerests oder eines Peptids nachahmt, zum Beispiel durch die Verwendung von anderen Verknüpfungsgruppen als Amidverknüpfungen zwischen dem Peptid-mimetischen und einem Aminosäure-Rest (Pseudopeptidbindungen) und/oder unter Verwendung von Nicht-Aminosäure-Substituenten und/oder einem modifizierten Aminosäurerest. Ein "Pseudopeptidrest" steht für jenen Teil eines Pseudopeptids oder Peptidomimetikums, welcher in einem Peptid vorliegt.
  • Der Ausdruck "Peptidbindung" steht für eine kovalente Amidverknüpfung, die durch den Verlust eines Moleküls an Wasser zwischen der Carboxylgruppe einer Aminosäure und der Aminogruppe einer zweiten Aminosäure gebildet wird.
  • Der Ausdruck "Pseudopeptidbindungen" schließt Peptidbindungsisostere ein, welche anstelle von oder als Ersatz für die normale Amidbindung verwendet werden können. Diese Ersatz- oder Amid-"Äquivalenz"-Verknüpfungen werden aus Kombinationen von Atomen gebildet, die normalerweise nicht in Peptiden oder Proteinen gefunden werden, welche die räumlichen Anforde rungen der Amidbindung nachahmen und welche das Molekül gegenüber einem enzymatischen Abbau stabilisieren sollen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" wird hierin zur Bezeichnung jener Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen verwendet, die innerhalb des Rahmens einer verlässlichen medizinischen Bewertung für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder andere Probleme oder Komplikationen, entsprechend einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, geeignet sind.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich "pharmazeutisch annehmbare Salze" auf Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die Stammverbindung modifiziert wird, indem Säure- oder Basissalze davon erzeugt werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, mineralische oder organische Säuresalze von basischen Resten, wie Aminen; und Alkali- oder organische Salze von sauren Resten, wie Carbonsäuren. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen die herkömmlichen nicht-toxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der Stammverbindung ein, welche zum Beispiel aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Zum Beispiel schließen solche herkömmlichen nicht-toxischen Salze jene, die von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure abgeleitet sind; und die Salze, die aus organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure und Isethionsäure, hergestellt werden, ein.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können aus der Stammverbindung, welche einen basischen oder sauren Rest enthält, durch herkömmliche chemische Verfahren synthetisiert werden. Allgemein können solche Salze durch Umsetzen der freien Säure- oder Basenformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung der zwei hergestellt werden; allgemein sind nichtwässrige Medien, wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen geeigneter Salze sind in Remington's Pharmaceu tical Sciences, 17. Ausg., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, zu finden, dessen Offenbarung hiermit durch den Bezug eingeschlossen ist.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Proarzneistoffe", wie hierin verwendet, bedeutet jene Proarzneistoffe der Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sind, die im Rahmen einer verlässlichen medizinischen Bewertung für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen entsprechend einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis geeignet sind und für ihre gewünschte Anwendung wirksam sind, sowie, falls möglich, die zwitterionischen Formen der Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Proarzneistoff" bedeutet Verbindungen, welche in vivo rasch unter Erhalt der Stammverbindung der oben genannten Formel, zum Beispiel durch Hydrolyse in Blut, transformiert werden. Funktionelle Gruppen, die rasch durch metabolische Spaltung transformiert werden können, bilden in vivo eine Klasse von Gruppen, die mit der Carboxylgruppe der Verbindungen dieser Erfindung reaktiv sind. Sie schließen, ohne aber darauf beschränkt zu sein, solche Gruppen, wie Alkanoyl (wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen), unsubstituiertes und substituiertes Aroyl (wie Benzoyl und substituiertes Benzoyl), Alkoxycarbonyl (wie Ethoxycarbonyl), Trialkylsilyl (wie Trimethyl- und Triethylsilyl), Monoester, die mit Dicarbonsäuren gebildet werden (wie Succinyl), und dergleichen, ein. Aufgrund der Leichtigkeit, mit welcher die metabolisch abspaltbaren Gruppen der Verbindungen, die gemäß dieser Erfindung nützlich sind, in vivo abgespalten werden, fungieren die solche Gruppen tragenden Verbindungen als Proarzneistoffe. Die Verbindungen, welche die metabolisch abspaltbaren Gruppen tragen, haben den Vorteil, dass sie eine verbesserte Bioverfügbarkeit als eine Folge der verbesserten Löslichkeit und/oder Absorptionsrate zeigen können, die der Stammverbindung aufgrund des Vorliegens der metabolisch abspaltbaren Gruppe vermittelt werden. Proarzneistoffe schließen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein, wobei eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe so an eine beliebige Gruppe gebunden ist, dass sie, wenn der Proarzneistoff der vorliegenden Erfindung an ein Säuger-Subjekt verabreicht wird, unter Bildung einer freien Hydroxyl-, freien Amino- bzw. freien Sulfhydrylgruppe abgespalten wird. Beispiele für Proarzneistoffe schließen, ohne aber darauf beschränkt zu sein, Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate von funktionellen Alkohol- und Amingruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein. Eine gründliche Erläuterung von Proarzneistoffen ist in den Folgenden zu finden: "Design of Prodrugs" (Design von Proarzneistoffen), H. Bundgaard, Hrsg., Elsevier, 1985; "Methods in Enzymology", K. Widder et al., Hrsg., Academic Press, 42, S. 309– 396, 1985; "A Textbook of Drug Design and Development", Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Hrsg., Kapitel 5; "Design and Applications of Prodrugs", S. 113–191, 1991; "Advanced Drug Delivery Reviews", H. Bundgaard, 8, S. 1–38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, S. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, S. 692, 1984; "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", T. Higuchi und V. Stella, Bd. 14 der A. C. S. Symposium-Serie, und "Bioreversible Carriers in Drug Design", Edward B. Roche, Hrsg., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
  • "Stabile Verbindung" und "stabile Struktur" sollen eine Verbindung bezeichnen, die robust genug ist, um eine Isolierung zu einem nützlichen Reinheitsgrad aus einer Reaktionsmischung und die Formulierung zu einem wirksamen therapeutischen oder diagnostischen Mittel zu überleben.
  • Das biologisch aktive Molekül Q kann ein Protein, Antikörper, Antikörperfragment, Peptid oder Polypeptid oder Peptidomimetikum sein, das aus einer Erkennungssequenz oder -einheit für eine(n) an der erkrankten Stelle exprimierte(n) Rezeptor oder Bindungsstelle oder für einen Rezeptor oder eine Bindungsstelle, welche(r) auf Blutplättchen oder Leukozyten exprimiert wird, aufgebaut ist. Die exakte chemische Zusammensetzung von Q wird auf Basis des zu diagnostizierenden Erkrankungszustands, des anzuwendenden Lokalisierungsmechanismus und zur Vorsehung einer optimalen Kombination von Raten der Lokalisierung, Clearance und des radioaktiven Zerfalls gewählt.
  • Für die Zwecke dieser Erfindung soll der Ausdruck 'thromboembolische Erkrankung' sowohl venöse als auch arterielle Störungen und pulmonare Embolie einschließen, die aus der Bildung von Blutgerinnseln resultieren.
  • Für die Diagnose von thromboembolischen Störungen oder Arteriosklerose wird Q gewählt aus der Gruppe, welche die cyclischen IIb/IIIa-Rezeptorantagonistverbindungen, die beschrieben sind in der WO 94/22494; die RGD-enthaltenden Peptide, die in den US-Patenten 4 578 079, 4 792 525, den Anmeldungen WO 89/05150, WO 89/10135, WO 91/01331, WO 91/15515 und von Ojima et al., 204. Versammlung der Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44, beschrieben sind; die Peptide, welche Fibrinogenrezeptorantagonisten sind, die in den europäischen Patentanmeldungen EP 0 410 537, EP 0 410 539, EP 0 410 541, EP 0 422 937, EP 0 422 938, EP 0 425 212 beschrieben sind, die spezifischen Bindungspeptide und -polypeptide, die als IIb/IIIa- Rezeptorliganden beschrieben sind, Liganden für die Polymerisationsstelle von Fibrin, Lamininderivaten, Liganden für Fibrinogen oder Thrombinliganden in der WO 93/23085 (ausschließlich der Technetium-Bindungsgruppen); die Oligopeptide, die dem in der WO 90/00178 beschriebenen IIIa-Protein entsprechen; die in der WO 90/03391 beschriebenen Hirudin-basierten Peptide; die in der WO 90/15818 beschriebenen IIb/IIIa-Rezeptorliganden; die Thrombus-, Blutplättchen-bindenden oder arteriosklerotische Plaque bindenden Peptide, die in der WO 92/13572 (ausschließlich der Technetium-Bindungsgruppe) oder GB 2 268 494 beschrieben sind; die fibrinbindenden Peptide, die in den US-Patenten 4 427 646 und 5 270 030 beschrieben sind; die Hirudin-basierten Peptide, die in dem US-Patent 5 279 812 beschrieben sind; oder die fibrinbindenden Proteine, die in dem US-Patent 5 217 705 beschrieben sind; die Guaninderivate, die an den IIb/IIIa-Rezeptor binden, die in dem US-Patent 5 086 069 beschrieben sind; oder die Tyrosinderivate, die in der europäischen Patentanmeldung 0478328A1 und von Hartman et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4640, beschrieben sind; oder oxidiertes Lipoprotein geringer Dichte (LDL) einschließt.
  • Für die Diagnose einer Infektion, Entzündung oder Transplantatabstoßung wird Q gewählt aus der Gruppe, welche die Leukozyten-bindenden Peptide, die in der WO 93/17719 (ausschließlich der Technetium-Bindungsgruppe), WO 92/13572 (ausschließlich der Technetium-Bindungsgruppe), oder der US 5 792 444 beschrieben sind; die chemotaktischen Peptide, die in der europäischen Patentanmeldung EP 0 398 143 oder bei A. Fischman et al., Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154, beschrieben sind; oder die leukostimulatorischen Mittel, die in dem US-Patent 5 277 892 beschrieben sind, beinhaltet.
  • Für die Diagnose von Krebs ist Q gewählt aus der Gruppe von Somatostatinanaloga, die in der britischen Anmeldung GB 2 225 579 oder WO 94/00489 beschrieben sind, den selektinbindenden Peptiden, die in der WO 94/05269 beschrieben sind, den Domänen mit einer biologischen Funktion, beschrieben in der WO 93/12819, Blutplättchenfaktor 4 oder den Wachstumsfaktoren (PDGF, EGF, FGF, TNF, MCSF oder Il-8).
  • Q kann auch für Proteine, Antikörper, Antikörperfragmente, Peptide, Polypeptide oder Peptidomimetika stehen, die an Rezeptoren oder Bindungsstellen auf anderen Geweben, Organen, Enzymen oder Fluiden binden. Beispiele schließen die β-Amyloidproteine, die sich, wie gezeigt wurde, in Patienten mit der Alzheimer-Krankheit ansammeln, vom atrialen natriuretischen Fak tor abgeleitete Peptide, die an Myokard- und Nieren-Rezeptoren binden, Antimyosin-Antikörper, die an Bereiche von infarktbetroffenen Geweben binden, oder Nitroimidazolderivate, die in hypoxischen Bereichen in vivo lokalisiert sind, ein.
  • Die Gruppe Ch' wird als Hydrazido- (der Formel R40R41N-N=) oder Diazenido- (Formel R40N=N+= oder R40N=N(H)-)-Gruppe bezeichnet und dient als der Anknüpfungspunkt des Radionuklids an den Rest des Radiopharmazeutikums, bezeichnet mit der Formel (Q)d'-Ln oder (Q)d'. Eine Diazenidogruppe kann entweder terminal (nur ein Atom der Gruppe ist an das Radionuklid gebunden) oder komplexbildend sein. Um eine komplexbildende Diazenidogruppe zu haben, muss mindestens ein anderes Atom der Gruppe, das sich auf R40 befindet, ebenfalls an das Radionuklid gebunden sein. Die an das Metall gebundenen Atome werden als Donoratome bezeichnet.
  • Das Übergangsmetallradionuklid, Mt, ist gewählt aus der Gruppe: 99mTc, 186Re und 188Re. Für diagnostische Zwecke ist 99mTc das bevorzugte Isotop. Dessen 6-Stunden-Halbwertszeit und 140-keV-Gammastrahlen-Emissionsenergie sind nahezu ideal für Gamma-Szintigraphie anwendende Gerätschaften und Verfahrensweisen, die bei Fachleuten auf dem Gebiet allgemein bekannt sind. Die Rhenium-Isotope besitzen ebenfalls Gammastrahlungs-Emissionsenergien, die mit der Gamma-Szintigraphie kompatibel sind, jedoch emittieren sie auch hoch-energetische Beta-Teilchen, die für lebende Gewebe schädlicher sind. Diese Beta-Teilchenemissionen können für therapeutische Zwecke genutzt werden, zum Beispiel für die Krebs-Radiotherapie.
  • Die Koordinationssphäre des Radionuklids schließt alle Liganden oder Gruppen ein, die an das Radionuklid gebunden sind. Damit ein Übergangsmetallradionuklid, Mt, stabil ist, besitzt es typischerweise eine Koordinationszahl (Zahl der Donoratome), zusammengesetzt aus einer ganzen Zahl von größer als oder gleich 4 und kleiner als oder gleich 8; das bedeutet, es sind 4 bis 8 Atome an das Metall gebunden, und es wird gesagt, dass es eine komplette Koordinationssphäre aufweist. Die erforderliche Koordinationszahl für einen stabilen Radionuklidkomplex wird durch die Identität des Radionuklids, dessen Oxidationszustand und den Typ der Donoratome bestimmt. Wenn die Chelator- oder Bindungseinheit Ch' nicht alle Atome bereitstellt, die zur Stabilisierung des Metallradionuklids durch Vervollständigen von dessen Koordinationssphäre erforderlich sind, wird die Koordinationssphäre durch Donoratome von anderen Liganden, welche als nebengeordnete oder Coliganden bezeichnet werden, die ebenfalls entweder terminal oder komplexbildend sein können, komplettiert.
  • Eine große Anzahl von Liganden kann als nebengeordnete oder Coliganden fungieren, deren Wahl durch eine Vielzahl von Überlegungen, wie der Leichtigkeit einer Synthese des Radiopharmazeutikums, den chemischen und physikalischen Eigenschaften des nebengeordneten Liganden, der Erzeugungsgeschwindigkeit, der Ausbeute und der Zahl isomerer Formen der resultierenden Radiopharmazeutika, der Fähigkeit, die besagten nebengeordneten oder Coliganden an einen Patienten ohne nachteilige physiologische Folgen für den Patienten zu verabreichen, und der Kompatibilität des Liganden in einer lyophilisierten Kit-Formulierung, bestimmt wird. Die Ladung und die Lipophilie des nebengeordneten Liganden beeinflussen die Ladung und die Lipophilie der Radiopharmazeutika. Zum Beispiel führt der Einsatz von 4,5-Dihydroxy-1,3-benzoldisulfonat zu Radiopharmazeutika mit zusätzlichen zwei anionischen Gruppen, weil die Sulfonatgruppen unter physiologischen Bedingungen anionisch sind. Die Verwendung von N-Alkyl-substituierten 3,4-Hydroxypyridinonen führt zu Radiopharmazeutika mit unterschiedlichen Lipophiliegraden in Abhängigkeit von der Größe der Alkylsubstituenten.
  • Die Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung umfassen zwei Typen von nebengeordneten oder Coliganden, die als AL1 und AL2 bezeichnet werden. Die nebengeordneten Liganden AL1 umfassen zwei oder mehr harte Donoratome, wie Sauerstoff und Aminstickstoff (sp3-hybridisiert). Die Donoratome besetzen mindestens zwei der Stellen in der Koordinationssphäre des Radionuklidmetalls, Mt; der nebengeordnete Ligand AL1 dient als einer der drei Liganden in dem ternären Ligandensystem. Beispiele für nebengeordnete Liganden AL1 schließen Dioxygenliganden und funktionalisierte Aminocarboxylate ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Eine große Zahl solcher Liganden ist aus kommerziellen Quellen verfügbar.
  • Nebengeordnete Dioxygenliganden schließen Liganden ein, welche sich an das Metallion über mindestens zwei Sauerstoffdonoratome anlagern. Beispiele schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Glucoheptonat, Gluconat, 2-Hydroxyisobutyrat, Lactat, Tartrat, Mannitol, Glucarat, Maltol, Kojisäure, 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure, 4,5-Dihydroxy-1,3-benzoldisulfonat oder substituierte oder unsubstituierte 1,2- oder 3,4-Hydroxypyridinone ein. (Die Namen für die Liganden in diesen Beispielen beziehen sich entweder auf die protonierten oder nicht-protonierten Formen der Liganden).
  • Funktionalisierte Aminocarboxylate schließen Liganden ein, die eine Kombination von Aminstickstoff- und Sauerstoffdonoratomen aufweisen. Beispiele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: Iminodiessigsäure, 2,3-Diaminopropionsäure, Nitriltriessigsäure, N,N'-Ethylendiamindiessigsäure, N,N,N'-Ethylendiamintriessigsäure, Hydroxyethyl-ethylendiamintriessigsäure und N,N'-Ethylendiamin-bis-hydroxyphenylglycin. (Die Namen für die Liganden in diesen Beispielen beziehen sich entweder auf die protonierten oder nicht-protonierten Formen der Liganden).
  • Eine Reihe von funktionalisierten Aminocarboxylaten wird von Bridger et al. in dem US-Patent 5 350 837 offenbart, welche zu verbesserten Raten der Bildung von Technetium-markierten hydrazino-modifizierten Proteinen führen. Wir fanden heraus, dass bestimmte dieser Aminocarboxylate zu verbesserten Ausbeuten der Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung führen. Die bevorzugten nebengeordneten Liganden AL1 sind funktionalisierte Aminocarboxylate, welches Derivate von Glycin sind; der am meisten bevorzugte ist Tricin (Tris(hydroxymethyl)methyl-glycin).
  • Beim zweiten Typ von nebengeordneten Liganden AL2 handelt es sich um hoch funktionalisierte Phosphine. Liganden AL2 sind einzähnig. Die nebengeordneten Liganden AL2 können mit Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Heterocyclus-, Aralkyl-, Alkaryl- und Arylalkarylgruppen substituiert sein und können funktionelle Gruppen tragen oder nicht, welche Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff, Phosphor oder Schwefel, umfassen. Beispiele für solche funktionellen Gruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: Hydroxyl, Carboxyl, Carboxamid, Nitro, Ether, Keton, Amino, Ammonium, Sulfonat, Sulfonamid, Phosphonat und Phosphonamid. Die funktionellen Gruppen können zur Veränderung der Lipophilie und Wasserlöslichkeit der Liganden gewählt werden, welche die biologischen Eigenschaften der Radiopharmazeutika beeinflussen können, wie die Veränderung der Verteilung in Nicht-Zielgewebe, Zellen oder Fluide, und den Mechanismus und die Rate der Eliminierung aus dem Körper.
  • Die Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung können leicht durch Vermischen eines Salzes eines Radionuklids, eines Reagens der Formel 2, eines nebengeordneten Liganden AL1, eines nebengeordneten Liganden AL2 und eines Reduktionsmittels in einer wässrigen Lösung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C hergestellt werden. (Q)d'Ln-Ch (2)und pharmazeutisch annehmbare Salzen davon, worin: Q, d', Ln wie oben definiert sind, Ch ein Radionuklidmetallchelator ist, gewählt aus der Gruppe: R40R41N-N=C(C1-C3-Alkyl)2 und R40NNH2- und R40R41N-N=C (R80)(R81) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Die Synthese von Reagenzien der Formel 2 ist in der WO 94/22494 und in der WO 96/40637 beschrieben.
  • Wenn Ch eine Hydrazongruppe ist, muss sie zuerst zu dem freien Hydrazin der Formel R40R41NNH2, welches protoniert sein kann oder nicht, vor der Komplexbildung mit dem Metallradionuklid, Mt, umgewandelt werden. Die Chelator- oder Bindungseinheit, Ch, wird, wenn sie an das Metallradionuklid, Mt, gebunden ist, als Ch' bezeichnet. Die Umwandung der Hydrazongruppe zu dem Hydrazin kann entweder vor der Reaktion mit dem Radionuklid erfolgen, in welchem Fall das Radionuklid und der nebengeordnete oder Coligand oder die Liganden nicht mit dem Reagens kombiniert werden, sondern mit einer hydrolysierten Form des Reagens, welches die Chelator- oder Bindungseinheit, Ch, trägt, oder in Gegenwart des Radionuklids, in welchem Fall das Reagens selbst mit dem Radionuklid und den nebengeordneten oder Coligand oder Liganden kombiniert wird. Im letztgenannten Fall muss der pH-Wert der Reaktionsmischung neutral oder sauer sein.
  • Alternativ können die Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung zunächst durch Vermischen eines Salzes eines Radionuklids, eines nebengeordneten Liganden AL1 und eines Reduktionsmittels in einer wässrigen Lösung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C zur Bildung eines Radionuklid-Intermediatkomplexes mit dem nebengeordneten Liganden AL1, anschließendes Hinzufügen eines Reagens der Formel 2 und eines nebengeordneten Liganden AL2 und weiteres Umsetzen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C hergestellt werden.
  • Alternativ können die Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung zuerst durch Vermischen eines Salzes eines Radionuklids, eines nebengeordneten Liganden AL1, eines Reagens der Formel 2 und eines Reduktionsmittels in einer wässrigen Lösung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C zur Bildung eines Radionuklid-Intermediatkomplexes und anschließendes Hinzufügen eines nebengeordneten Liganden AL2 und weiteres Umsetzen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C hergestellt werden.
  • Die gesamte Herstellungszeit schwankt in Abhängigkeit von dem Radionuklid, den Identitäten und Mengen der Reaktanten und der für die Herstellung angewandten Verfahrensweise. Die Herstellungen können vollständig sein, was zu einer Ausbeute von > 80% des Radiopharmazeutikums in 1 Minute führt, oder können mehr Zeit erfordern. Wenn Radiopharmazeutika mit einer höheren Reinheit benötigt oder gewünscht werden, können die Produkte durch eine beliebige Anzahl von Techniken, welche Fachleuten auf dem Gebiet wohlbekannt sind, wie Flüssigkeitschromatographie, Festphasenextraktion, Lösungsmittelextraktion, Dialyse oder Ultrafiltration, gereinigt werden.
  • Die Technetium- und Rhenium-Radionuklide liegen vorzugsweise in der chemischen Form von Pertechnetat oder Perrhenat und eines pharmazeutisch annehmbaren Kations vor. Die Pertechnetat-Salzform ist vorzugsweise Natriumpertechnetat, wie von kommerziellen Tc-99m-Generatoren erhalten. Die Menge des zur Herstellung der Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung verwendeten Pertechnetats kann im Bereich von 0,1 mCi bis 1 Ci, oder stärker bevorzugt von 1 bis 200 mCi liegen.
  • Die Menge des Reagens der Formel 2, die zur Herstellung der Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann im Bereich von 0,1 μg bis 10 mg, oder stärker bevorzugt von 0,5 μg bis 100 μg liegen. Die verwendete Menge wird durch die Mengen der anderen Reaktanten und die Identität der Radiopharmazeutika der Formel 1, die hergestellt werden sollen, bestimmt.
  • Die Mengen der verwendeten nebengeordneten Liganden AL1 können im Bereich von 0,1 mg bis 1 g, oder stärker bevorzugt von 1 mg bis 100 mg liegen. Die exakte Menge für ein spezielles Radiopharmazeutikum ist eine Funktion der Identität der Radiopharmazeutika der Formel 1, die hergestellt werden sollen, der angewandten Verfahrensweise und der Mengen und Identitäten der anderen Reaktanten. Eine zu große Menge an AL1 führt zur Bildung von Nebenprodukten, die Technetium-markiertes AL1 ohne ein biologisch aktives Molekül umfassen, oder von Nebenprodukten, die Technetium-markierte biologisch aktive Moleküle mit dem nebengeordneten Liganden AL1, aber ohne den nebengeordneten Liganden AL2 umfassen. Eine zu geringe Menge von AL1 führt zu anderen Nebenprodukten, wie Technetium-markierten biologisch aktiven Molekü len mit dem nebengeordneten Liganden AL2, aber ohne den nebengeordneten Liganden AL1, oder reduziertem hydrolysierten Technetium oder Technetiumkolloid.
  • Die Mengen der verwendeten nebengeordneten Liganden AL2 können im Bereich von 1 mg bis 1 g, oder stärker bevorzugt von 1 mg bis 10 mg liegen. Die exakte Menge für ein spezielles Radiopharmazeutikum ist eine Funktion der Identität der Radiopharmazeutika der Formel 1, die hergestellt werden sollen, der angewandten Verfahrensweise und der Mengen und Identitäten der anderen Reaktanten. Eine zu große Menge von AL2 führt zur Bildung von Nebenprodukten, die Technetium-markiertes AL2 ohne ein biologisch aktives Molekül umfassen, oder von Nebenprodukten, die Technetium-markierte biologisch aktive Moleküle mit dem nebengeordneten Liganden AL2, aber ohne den nebengeordneten Liganden AL1 umfassen. Wenn der Rest (Q)d'-Ln-Ch', einen oder mehrere Substituenten trägt, die ein weiches Donoratom umfassen, wie weiter oben definiert, ist mindestens ein zehnfacher molarer Überschuss des nebengeordneten Liganden AL2 zu dem Reagens der Formel 2 erforderlich, um zu verhindern, dass der Substituent die Koordination des nebengeordneten Liganden AL2 an das Metallradionuklid, Mt, stört.
  • Geeignete Reduktionsmittel für die Synthese der Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung schließen Zinn(II)-Salze, Dithionit- oder Bisulfitsalze, Borhydridsalze und Formamidinsulfinsäure ein, wobei die Salze eine beliebige, pharmazeutisch annehmbare Form aufweisen. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist ein Zinn(II)-Salz. Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels kann im Bereich von 0,001 mg bis 10 mg, oder stärker bevorzugt von 0,005 mg bis 1 mg liegen.
  • Die spezifische Struktur eines Radiopharmazeutikums der vorliegenden Erfindung hängt von der Identität des Biomoleküls Q, der Zahl d', der Identität des Linkers Ln, der Identität des Chelatorrests Ch', der Identität des nebengeordneten Liganden AL1, der Identität des nebengeordneten Liganden AL2 und der Identität des Radionuklids Mt ab. Die Identitäten von Q, Ln und Ch' und die Zahl d' werden durch die Wahl des Reagens der Formeln 2 oder 3 bestimmt. Für ein bestimmtes Reagens der Formeln 2 oder 3 bestimmen die Menge des Reagens, die Menge und Identität der nebengeordneten Liganden AL1 und AL2, die Identität des Radionuklids Mt und die angewandten Synthesebedingungen die Struktur des Radiopharmazeutikums der Formel 1.
  • Radiopharmazeutika, die unter Verwendung von Konzentrationen von Reagenzien der Formeln 2 oder 3 von < 100 μg/ml synthetisiert werden, umfassen eine Hydrazido- oder Diazenidogruppe Ch'; der Wert von x ist 1. Jene, die unter Verwendung von Konzentrationen von > 1 mg/ml synthetisiert werden, umfassen zwei Hydrazido- oder Diazenidogruppen; der Wert von x ist 2. Die zwei Ch'-Gruppen können gleich oder verschieden sein. Für die meisten Anwendungen kann nur eine begrenzte Menge des biologisch aktiven Moleküls injiziert werden und führt nicht zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie einer chemischen Toxizität, Störung eines biologischen Prozesses oder einer veränderten Bioverteilung des Radiopharmazeutikums. Daher müssen die Radiopharmazeutika mit x gleich 2, welche höhere Konzentrationen der Reagenzien der Formel 2 erfordern, die zum Teil aus dem biologisch aktiven Molekül aufgebaut sind, nach der Synthese verdünnt oder gereinigt werden, um solche Nebenwirkungen zu vermeiden.
  • Die Identitäten und verwendeten Mengen der nebengeordneten Liganden AL1 und AL2 bestimmen die Werte der Variablen y und z. Die Werte von y und z können unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 2 sein. In Kombination führen die Werte von y und z zu einer Technetium-Koordinationssphäre, die aus mindestens fünf und nicht mehr als sieben Donoratomen besteht. Für einzähnige nebengeordnete Liganden AL2 kann z eine ganze Zahl von 1 bis 2 sein; für zweizähnige oder dreizähnige nebengeordnete Liganden AL2 ist z 1. Die bevorzugte Kombination für einzähnige Liganden ist y gleich 1 oder 2 und z gleich 1. Die bevorzugte Kombination für zweizähnige oder dreizähnige Liganden ist y gleich 1 und z gleich 1.
  • Da Proarzneistoffe bekanntermaßen zahlreiche erwünschte Qualitäten von Pharmazeutika (z.B. Löslichkeit, Bioverfügbarkeit, Herstellung etc...) verbessern, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Proarzneistoffform zugeführt werden. Daher wird beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung Proarzneistoffe der in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Verbindungen, Verfahren zur Abgabe selbiger und selbige enthaltende Zusammensetzungen umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Diagnose-Kits für die Herstellung von Radiopharmazeutika, die als bildgebende Mittel für die Diagnose von kardiovaskulären Störungen, infektiösen Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen und Krebs nützlich sind. Diagnose-Kits der vorliegenden Erfindung umfassen ein oder mehrere Gefässe, welche die sterile, nicht-pyrogene Formulierung enthalten, die eine vorbestimmte Menge des Reagens der Formeln (Q)d'-Ln-Ch oder (Q)d'-Ln-Hz, ein oder zwei nebengeordnete oder Koliganden und gegebenenfalls ande re Komponenten, wie Reduktionsmittel, Transferliganden, Puffer, Lyophilisierungshilfsstoffe, Stabilisierungshilfsstoffe, Solubilisierungshilfsstoffe und Bakteriostatika, umfasst. Der Einschluss von einer oder mehreren optionalen Komponenten in der Formulierung verbessert häufig die Leichtigkeit der Synthese des Radiopharmazeutikums durch den ausführenden Endanwender, die Leichtigkeit der Herstellung des Kits, die Lebensdauer des Kits oder die Stabilität und die Lebensdauer des Radiopharmazeutikums. Die durch den Einschluss einer optionalen Komponente in der Formulierung erzielte Verbesserung muss gegen die hinzugekommene Komplexität der Formulierung und die hinzugekommenen Kosten zur Herstellung des Kits abgewogen werden. Das eine oder die mehreren Gefässe, die die ganze oder einen Teil der Formulierung enthalten, können unabhängig voneinander in der Form einer sterilen Lösung oder einer lyophilisierten Festsubstanz vorliegen.
  • Puffer, die bei der Herstellung von Radiopharmazeutika und in Diagnose-Kits nützlich sind, welche für die Herstellung der Radiopharmazeutika nützlich sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Phosphat, Citrat, Sulfosalicylat und Acetat. Eine vollständigere Auflistung ist in der United States Pharmacopeia zu finden.
  • Lyophilisierungshilfsstoffe, die bei der Herstellung von Diagnose-Kits nützlich sind, welche für die Herstellung von Radiopharmazeutika nützlich sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Mannitol, Lactose, Sorbitol, Dextran, Ficoll und Polyvinylpyrrolidin (PVP).
  • Stabilisierungshilfsstoffe, die bei der Herstellung von Radiopharmazeutika und in Diagnose-Kits nützlich sind, welche für die Herstellung der Radiopharmazeutika nützlich sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Ascorbinsäure, Cystein, Monothioglycerol, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Gentisinsäure und Inositol.
  • Solubilisierungshilfsstoffe, die bei der Herstellung von Radiopharmazeutika und in Diagnose-Kits nützlich sind, welche für die Herstellung der Radiopharmazeutika nützlich sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Ethanol, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Sorbitanmonooleat, Polysorbate, Poly(oxyethylen)-poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)-Blockcopolymere (Pluronics) und Lecithin. Bevorzugte Solubilisierungshilfsstoffe sind Polyethylenglykol und Pluronics.
  • Bakteriostatika, die bei der Herstellung von Radiopharmazeutika und in Diagnose-Kits nützlich sind, welche für die Herstellung der Radiopharmazeutika nützlich sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol und Methyl-, Propyl- oder Butylparaben.
  • Eine Komponente in einem Diagnose-Kit kann ebenfalls mehr als eine Funktion haben. Ein Reduktionsmittel kann ebenfalls als Stabilisierungshilfsstoff dienen, ein Puffer kann ebenfalls als Transferligand dienen, ein Lyophilisierungshilfsstoff kann ebenfalls als ein Transfer-, nebengeordneter oder Coligand usw. dienen.
  • Die vorbestimmten Mengen jeder Komponente in der Formulierung werden durch eine Vielzahl von Überlegungen bestimmt, die in einigen Fällen für diese Komponente spezifisch sind und in anderen Fällen von der Menge einer anderen Komponente oder dem Vorliegen und der Menge einer optionalen Komponente abhängen. Im Allgemeinen wird die Mindestmenge jeder Komponente verwendet, die zu der gewünschten Wirkung der Formulierung führt. Die gewünschte Wirkung der Formulierung ist, dass der ausführende Endanwender das Radiopharmazeutikum synthetisieren kann und ein hohes Maß an Sicherheit hat, dass das Radiopharmazeutikum sicher in einen Patienten injiziert werden kann und Diagnoseinformationen über den Erkrankungszustand dieses Patienten bereitstellen wird.
  • Die Diagnose-Kits der vorliegenden Erfindung enthalten auch schriftliche Anleitungen für den ausführenden Endanwender, die zur Synthetisierung der Radiopharmazeutika zu befolgen sind. Diese Anleitungen können an einem oder mehreren der Gefässe oder am Behälter angebracht werden, in welchem das Gefäss oder die Gefässe zum Versand verpackt sind, oder können eine Extrabeilage, die als Packungsbeilage bezeichnet wird, sein.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zieht ein Verfahren zur bildlichen Darstellung der Stelle der thrombotischen Erkrankung in einem Patienten in Betracht, welches Folgendes beinhaltet: (1) Synthetisieren eines Radiopharmazeutikums unter Verwendung eines Reagens der vorliegenden Erfindung, das zur Lokalisation bzw. örtlichen Beschränkung auf Stellen einer thrombotischen Erkrankung infolge einer Wechselwirkung zwischen der biologisch aktiven Gruppe, Q, des Radiopharmazeutikums und einem Rezeptor oder einer Bindungstelle, welche(r) an der erkrankten Stelle exprimiert wird, oder mit einem Rezeptor oder einer Bindungsstelle auf einer endogenen Blutkomponente, die sich an der Stelle ansammelt, fähig ist; (2) Verabreichen des Radiopharmazeutikums an einen Patienten durch Injektion oder Infusion; (3) bildliche Darstellung des Patienten unter Verwendung entweder der planaren oder der SPECT-Gamma-Szintigraphie.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zieht ein Verfahren für die bildliche Darstellung der Infektionsstelle oder der infektiösen Erkrankung in einem Patienten in Betracht, welches Folgendes beinhaltet: (1) Synthetisieren eines Radiopharmazeutikums unter Verwendung eines Reagens der vorliegenden Erfindung, das zur Lokalisation auf Stellen einer Infektion oder infektiösen Erkrankung infolge einer Wechselwirkung zwischen der biologisch aktiven Gruppe, Q, des Radiopharmazeutikums und einem Rezeptor oder einer Bindungstelle, welche(r) an der erkrankten Stelle exprimiert wird, oder mit einem Rezeptor oder einer Bindungsstelle auf einer endogenen Blutkomponente, die sich an der Stelle ansammelt, fähig ist; (2) Verabreichen des Radiopharmazeutikums an einen Patienten durch Injektion oder Infusion; (3) bildliche Darstellung des Patienten unter Verwendung entweder der planaren oder der SPECT-Gamma-Szintigraphie.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zieht ein Verfahren für die bildliche Darstellung der Entzündungsstelle in einem Patienten in Betracht, welches Folgendes beinhaltet: (1) Synthetisieren eines Radiopharmazeutikums unter Verwendung eines Reagens der vorliegenden Erfindung, das zur Lokalisation auf Entzündungsstellen infolge einer Wechselwirkung zwischen der biologisch aktiven Gruppe, Q, des Radiopharmazeutikums und einem Rezeptor oder einer Bindungstelle, welche(r) an der Entzündungsstelle exprimiert wird, oder mit einem Rezeptor oder einer Bindungsstelle auf einer endogenen Blutkomponente, die sich an der Stelle ansammelt, fähig ist; (2) Verabreichen des Radiopharmazeutikums an einen Patienten durch Injektion oder Infusion; (3) bildliche Darstellung des Patienten unter Verwendung entweder der planaren oder der SPECT-Gamma-Szintigraphie.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zieht ein Verfahren für die bildliche Darstellung der Stelle eines Krebses in einem Patienten in Betracht, welches Folgendes beinhaltet: (1) Synthetisieren eines Radiopharmazeutikums unter Verwendung eines Reagens der vorliegenden Erfindung, das zur Lokalisation auf Stellen von Krebs infolge einer Wechselwirkung zwischen dem Biomolekül, Q, des Radiopharmazeutikums und einem Rezeptor oder einer Bindungstelle, wel che(r) an der Krebsstelle exprimiert wird, oder mit einem Rezeptor oder einer Bindungsstelle auf einer endogenen Blutkomponente, die sich an der Stelle ansammelt, fähig ist; (2) Verabreichen des Radiopharmazeutikums an einen Patienten durch Injektion oder Infusion; (3) bildliche Darstellung des Patienten unter Verwendung entweder der planaren oder der SPECT-Gamma-Szintigraphie.
  • Die Radiopharmazeutika werden durch intravenöse Injektion, in der Regel in Kochsalzlösung, in einer Dosis von 1 bis 100 mCi pro 70 kg Körpergewicht oder vorzugsweise in einer Dosis von 5 bis 50 mCi verabreicht. Die bildliche Darstellung erfolgt unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren aufweisen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein asymmetrisch substituiertes Atom enthalten, können in optisch aktiven oder razemischen Formen isoliert werden. Es ist im Fachbereich allgemein bekannt, wie optisch aktive Formen hergestellt werden, etwa durch Auflösung razemischer Formen oder durch die Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Zahlreiche geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen, und dergleichen können ebenfalls in den hierin beschriebenen Verbindungen vorliegen, und alle derartigen stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Geometrische cis- und trans-Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind beschrieben und können als eine Mischung von Isomeren oder als getrennte isomere Formen isoliert werden. Alle chiralen, diastereomerischen, razemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind beabsichtigt, es sei denn, die spezifische Stereochemie oder isomere Form ist spezifisch angegeben. Alle Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und der darin erzeugten Intermediate angewandt werden, werden als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen. Der Ausdruck "substituiert", wie hierin verwendet, bedeutet, dass irgendein oder mehrere Wasserstoffatome auf dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt wird, mit der Maßgabe, dass die normale Wertigkeit des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent Keto ist (d.h. =O), werden 2 Wasserstoffatome auf dem Atom ersetzt. Ketosubstituenten liegen nicht auf aromatischen Resten vor. Wenn ein Ringsystem (z.B. carbocyclisch oder heterocyclisch) als mit einer Carbonylgruppe oder einer Doppelbindung substituiert angegeben wird, ist beabsichtigt, dass die Carbonylgruppe oder Doppelbindung ein Teil (d.h. innerhalb) des Rings ist.
  • Die vorliegende Erfindung schließt beabsichtigtermaßen alle Isotope von Atomen ein, welche in den vorliegenden Verbindungen vorkommen. Isotope schließen diejenigen Atome mit der gleichen Ordnungszahl, aber mit unterschiedlichen Massezahlen ein. Als allgemeines Beispiel und ohne Beschränkung schließen Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium ein. Isotope von Kohlenstoff schließen C-13 und C-14 ein.
  • Wenn irgendeine Variable (z.B. R6) mehr als einmal in einem beliebigen Bestandteil oder einer Formel für eine Verbindung auftritt, ist deren Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von deren Definition bei jedem anderen Vorkommen. Wenn somit zum Beispiel gezeigt wird, dass eine Gruppe mit 0–2 R6 substituiert wird, dann kann die Gruppe gegebenenfalls mit bis zu zwei R6-Gruppen substituiert sein, und R6 wird bei jedem Vorkommen unabhängig von der Definition von R6 gewählt. Ferner sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Wenn angezeigt wird, dass eine Bindung zu einem Substituenten eine zwei Atome in einem Ring verbindende Bindung kreuzt, dann kann ein solcher Substituent an ein beliebiges Atom auf dem Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent ohne die Angabe des Atoms aufgelistet ist, über welches ein solcher Substituent an den Rest der Verbindung einer bestimmten Formel gebunden ist, dann kann ein solcher Substituent über ein beliebiges Atom in einem solchen Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der nachfolgenden Beschreibungen beispielhafter Ausführungsformen offensichtlich, welche zu Veranschaulichungszwecken der Erfindung angegeben sind und diese nicht einschränken sollen.
  • Beispiele
  • 1-Amino-1-desoxy-D-sorbitol, L-Asparaginsäure-dimethylesterhydrochlorid, L-Glutaminsäure-diethylesterhydrochlorid, Isonicotinoylchloridhydrochlorid und N-(2-Hydroxyethyl)-isonicotinamid wurden von Aldrich erworben. Die Synthese funktionalisierter Phosphine verwendet 4,4',4''-Triphenylphosphintricarbonsäure (p-TPPTC) als Ausgangsmaterial. p-TPPTC wurde von der STREM Company individuell zubereitet. Na99mTcO4 wurde von einem Technelite® 99Mo/99mTc-Generator, DuPont Pharma, North Billerica, MA, erhalten.
  • Instrumente. 1H-NMR-Spektren wurden auf einem 270 MHz Bruker-Spektrometer aufgezeichnet. Die 1H-NMR-Daten wurden als δ (ppm) im Verhältnis zu TMS wiedergegeben. Elektrospray-MS-Analysen wurden mit Hilfe eines VG Quattro-Massenspektrometers durchgeführt. LC-MS-Spektren wurden mit Hilfe eines HP1100-LC/MSD-Systems mit einem API-Elektrospray-Interface gewonnen. Die Hochleistungs-Flüssigkeits-HPLC-Verfahren verwendeten ein Hewlett Packard-Instrument vom Modell 1090 mit einem radiometrischen Detektor unter Verwendung einer Natriumiodid-Sonde.
  • p-TPPTC-SORB (L1)
    Figure 00980001
  • Der Suspension von p-TPPTC (1,0 g, 5 mMol) in trockenem Acetonitril (100 ml) wurde Triethylamin (1,6 g, 16 mMol) in 5 ml des gleichen Lösungsmittels zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre gerührt, bis eine klare und homogene Lösung erhalten wurde. Falls notwendig, wurde die Mischung erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und wurde danach auf –35°C abgekühlt. Isobutylchlorformiat (2,1 g, 15 mMol) wurden hinzugegeben, wodurch eine weiße Aufschlämmung erhalten wurde. Die Aufschlämmung wurde bei –35°C 20 Minuten lang gerührt, auf 0–5°C erwärmt und bei 0–5°C weitere 15 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 1-Amino-1-desoxysorbitol (2,75 g, 15 mMol) in 75 ml DMF (nicht ganz löslich) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0–5°C 30 Minuten lang umgerührt und danach bis zum Refluxieren 2 Stunden lang erwärmt. Lösungsmittel wurden unter verminderten Druck entfernt, und dem Rückstand wurden 30 ml Aceton, 30 ml Methanol und 100 ml Diethylether zugegeben, wodurch eine klebrige gelartige Flüssigkeit erhalten wurde. Lösungsmittel wurde dekantiert und verworfen. Dem Rückstand wurden 5 ml 5 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 50 ml Methanol und 50 ml Aceton, wodurch eine halbfeste Substanz erhalten wurde. Die Lösungsmittel wurden verworfen, und der Rückstand wurde über Nacht unter Vakuum getrocknet, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde, welcher sehr hygroskopisch ist. Die Ausbeute war 2,85 g (65%). 1H-NMR (in D2O, chemische Verschiebungen relativ zu TMS): 7,54 (d, 6H, J = 7,6 Hz); 7,08 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 3,36–3,95 (m, 24H). 32P-NMR (in D2O, chemische Verschiebungen in ppm relativ zu Phosphat): –6,73. ESMS: M/z = 884,2 (M + 1, M = C39H54N3O18P) und 906,2 (M + Na).
  • p-TPPTC-HEA (L2)
    Figure 00990001
  • Der Suspension von p-TPPTC (1,0 g, 5 mMol) in trockenen Acetonitril (150 ml) wurde Triethylamin (1,6 g, 16 mMol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre gerührt, bis eine klare und homogene Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und wurde danach auf –35°C abgekühlt. Isobutylchlorformiat (2,1 g, 15 mMol) wurde zugegeben, wodurch eine weiße Aufschlämmung erhalten wurde. Die Aufschlämmung wurde bei –35°C 15–20 Minuten lang gerührt, dann auf 0–5°C erwärmt und bei 0–5°C 15 Minuten umgerührt. Der Reaktionsmischung wurde 2-(2-Hydroxyethyl)amin (1,9 g, 15 mMol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0–5°C 30 Minuten lang gerührt und danach bis zum Refluxieren 2 Stunden lang erwärmt. Lösungsmittel wurden unter verminderten Druck entfernt, und dem Rückstand wurden 5 ml 5 N Natriumhydroxidlösung, gefolgt von der Zugabe von 20 ml Methanol und 50 ml Aceton, zugegeben, wodurch eine dicke Flüssigkeit erhalten wurde. Die Lösungsmittel wurden verworfen, und der Rückstand wurde über Nacht unter Vakuum getrocknet, wodurch das Produkt als halbfeste Substanz erhalten wurde. 1H NMR (in D2O, chemische Verschiebungen relativ zu TMS): 7,85 (d, 6H, J = 7,0 Hz); 7,22 (t, 6H, J = 7,0 Hz); 3,10–3,70 (m, 24H). 32P-NMR (in D2O, chemische Verschiebungen in ppm relativ zu Phosphat): –6,98. ESMS: M/z = 656,2 (M + 1, M = C33H42N3O9P).
  • p-TPPTC-HE (L3)
    Figure 01000001
  • p-TPPTC-HE wurde durch die gleiche Verfahrensweise wie für p-TPPTC-HEA hergestellt. Nach der Entfernung von Lösungsmittel wurde ein gummiartiger halbfester Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde in ~20 ml Methanol gelöst. Nach der Zugabe von Diethylether (50 ml) bildete sich ein weißer Niederschlag und wurde dann wieder zu der gummiartigen Flüssigkeit. Diese wurde über Nacht unter Vakuum getrocknet, wodurch das Produkt als halbfeste Substanz erhalten wurde. 1H NMR (in D2O, chemische Verschiebungen relativ zu TMS): 7,86 (d, 6H, J = 7,1 Hz); 7,30 (t, 6H, J = 7,0 Hz); 3,49 (t, 6H); 3,32 (t, 6H). 32P NMR (in D2O, chemische Verschiebungen in ppm relativ zu Phosphat): –6,95. ESMS (im positiven Modus): M/z = 524,2 (M + 1, M = C27H30N3O6P).
  • p-TPPTC-GLU (L4)
    Figure 01000002
  • Eine ähnliche Verfahrensweise wie für p-TPPTC-SORB wurde befolgt, um p-TPPTC-GLU herzustellen, mit der Ausnahme, dass Glutaminsäuredimethylester an Stelle von 1-Amino-1-desoxysorbitol verwendet wurde. Nach der Entfernung von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck wurden 7 ml einer 5 N Natriumhydroxidlösung dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20–30 Minuten lang umgerührt, gefolgt von der Zugabe von 30 ml Aceton und 30 ml Methanol, wodurch wurde ein blassgelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration separiert und wurde dann in 5 ml Wasser erneut gelöst. Nach der Zugabe von Methanol (50 ml) bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum über Nacht getrocknet. Die Ausbeute war 2,4 g. Die 1H NMR-Daten zeigten, dass das Produkt eine Mischung von tri- und difunktionalisiertem p-TPPTC ist. 1H NMR (in D2O, chemische Verschiebungen relativ zu TMS): 7,85 (d, 6H, J = 7,1 Hz); 7,55 (t, 6H, J = 7,0 Hz); 4,37 (m, 3H); 1,92–2,36 (m, 12H). 32P NMR (in D2O, chemische Verschiebungen in ppm relativ zu Phosphat): –6,42. ESMS (im negativen Modus): M/z = 802,2 (Ma + Na – 2, M = C36H36N3O15P). Synthese von 99mTc-Komplexen (Zinn(II)-Formulierung). In ein 10-ml-Gefäss wurden 0,4 ml Tricinlösung (100 mg/ml in 25 mM Succinatpuffer, pH-Wert = 5,0), 0,2–0,4 ml Hydrazinonicotinamid(HYNIC)-konjugiertes Biomolekül (50–100 μg/ml in 25 mM Succinatpuffer, pH-Wert = 5,0), 0,2 ml Phosphin-Coligand-Lösung (10–25 mg/ml in 25 mM Succinatpuffer, pH-Wert = 5,0), 0,2–0,5 ml 99mTcO4-Lösung (100–200 mCi/ml in Kochsalzlösung) und 25 μg SnCl2·2H2O-Lösung (1,0 mg/ml in 0,1 N HCl) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C 15–20 Minuten lang erwärmt. Nach dem Kühlen bei Raumtemperatur während 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung durch Radio-HPLC analysiert.
  • Synthese von 99mTc-Komplexen (Nicht-Zinn-Formulierung). In ein 10-ml-Gefäss wurden 0,2–0,4 ml Tricinlösung (100 mg/ml in 25 mM Succinatpuffer, pH-Wert = 5,0), 0,2–0,4 ml HYNIC-konjugiertes Biomolekül (50–100 μg/ml in 25 mM Succinatpuffer, pH-Wert = 5,0), 0,2–0,5 ml Phosphin-Coligand-Lösung (20–30 mg/ml in 25 mM Succinatpuffer, pH-Wert = 5,0) und 0,2–0,5 ml 99mTcO4-Lösung (100–200 mCi/ml in Kochsalzlösung) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C 15–20 Minuten lang erwärmt und wurde danach durch Radio-HPLC analysiert.
  • Das TLC-Verfahren verwendete Silicagel-Papierstreifen von Gelman Sciences und eine 1:1-Mischung von Aceton und Kochsalzlösung als Elutionsmittel. Das HPLC-Verfahren verwendete eine Zorbax-C18-Säule von 250 × 4,6 mm und eine Strömungsrate von 1,0 ml/min. Die mobile Phase A enthält 10 mM Natriumphosphatpuffer (pH-Wert = 6,0) und die mobile Phase B ist zu 100% Acetonitril. Der Detektor verwendet eine Natriumiodid-(NaI)-Radiometrie-Sonde. Die folgenden Gradienten wurden für die Charakterisierung von [99mTc]HYNIC-Ln-Q-Komplexen verwendet.
  • Figure 01020001
  • Ternärer-Ligand-[99mTc]HYNIC-Ln-Q-Komplexe. Neue [99mTc]HYNIC-Ln-Q-Komplexe wurden durch direkte Reduktion von [99mTc]-Pertechnetat mit/ohne Zinn(II)-chlorid in Gegenwart von HYNIC-Ln-Q, Tricin und einem Phosphin-Coliganden hergestellt. Die Ausbeuten für Ternäre-Ligand-Technetiumkomplexe [99mTc(HYNIC-Ln-Q)(tricin)(L)] (L = L1 – L4) waren > 70%. Die Tricin-Konzentration kann im Bereich von 20 bis 60 mg/ml liegen. Die Verwendung geringerer Tricin-Konzentrationen (< 20 mg/ml) kann zur Bildung einer signifikanten Menge an [99mTc]-Kolloid führen. Die Phosphin-Coligand-Konzentration war 1–10 mg/ml. Die Konzentration des HYNIC-Ln-Q kann im Bereich von 10 bis 50 μg/ml für 50 mCi [99mTc]-Pertechnetat liegen. Die Tabelle I fasst die Radio-HPLC-Daten für Ternäre-Ligand-[99mTc]HYNIC-Ln-Q-Komplexe zusammen. In einigen Fällen zeigt der Ternäre-Ligand-Technetium-Komplex zwei radiometrische Peaks im HPLC-Chromatogramm aufgrund der Auflösung von zwei Diasteromeren der [99mTc]HYNIC-Ln-Q-Komplexe. In den meisten Fällen ist die Trennung der zwei isomeren Formen für die Ternärer-Ligand-[99mTc]HYNIC-Ln-Q-Komplexe aufgrund der hoch funktionalisierten Phosphin-Coliganden sehr schwierig.
  • Q-Ln:
    • a = Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-(6-aminohexanamid)))
      Figure 01030001
    • b = Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-(6-Asp-Asp)-hexanamid)))
      Figure 01030002
    • c = Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-(6-Asp)-hexanamid)))
      Figure 01030003
    • d = Cyclo(Arg-Gly-Asp-D-(O-aminopropyl)-Tyr-Val)
      Figure 01040001
    • e = Cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)
      Figure 01040002
    • f = Cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)
      Figure 01050001
    • g =
      Figure 01050002
    • h = Glu-1,5-bis(cyclo(Arg-Gly-Asp-D-(O-aminopropyl)-Tyr-Val)
      Figure 01060001
    • i =
      Figure 01060002
    • j = Cyclo(Arg-Gly-Asp-Lys-Val)
      Figure 01060003
    • k = D-Phe-(6-aminohexanamid)-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg. (Der Pfeil gibt die Position für die Anbindung des Chelators an).
      Figure 01070001
    • l = D-Tyr-(6-aminohexanamid)-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg. (Der Pfeil gibt die Position für die Anbindung des Chelators an).
      Figure 01070002
    • m = 6-Aminohexanamid-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg. (Der Pfeil gibt die Position für die Anbindung des Chelators an).
      Figure 01070003
    • n = N-Formyl-Met-Leu-Phe-Lys
      Figure 01080001
    • o = N-(N-Isopropylharnstoff(Phe-Leu-Phe-Leu-Phe)-propylendiamin
      Figure 01080002
    • p = 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(HYNIC)amidopropylamino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin
      Figure 01080003
  • Tabelle 3. Neue Ternäre-Ligand-Technetium-Komplexe, [99mTc(HYNIC-Ln-Q(tricin)(phosphin)] und ihre HPLC-Daten.
    Figure 01090001
  • Figure 01100001
    • * HPLC-gereinigt.
    • VRA = Vitronectin-Rezeptorantagonisten
    • TKI = Tyrosinkinaseinhibitoren
  • Obwohl diese Erfindung in Bezug auf spezifische Ausführungsformen beschrieben wurde, sind die Details dieser Ausführungsformen nicht als Einschränkungen auszulegen.
  • ANWENDBARKEIT
  • Die hierin bereitgestellten Radiopharmazeutika sind als bildgebende Mittel für die Diagnose von kardiovaskulären Störungen, wie thromboembolischen Erkrankungen oder Arteriosklerose, infektiöse Erkrankungen und Krebs nützlich. Die Radiopharmazeutika umfassen 99mTc-markierte Hydrazino- oder Diazenido-modifizierte Biomoleküle, die sich selektiv an erkrankten Stellen lokalisieren und somit den Erhalt eines Bildes der Stellen mit Hilfe von Gamma-Szintigraphie erlauben.
  • Modell der Tiefenvenen-Thrombose bei Hunden. Dieses Modell beinhaltet die Triade von Vorfällen (hypergerinnbarer Zustand, Stauungsperiode, geringscherende Umgebung), die für die Bildung eines venösen, fibrinreichen, aktiv wachsenden Thrombus von wesentlicher Bedeutung sind. Die Verfahrensweise war wie folgt: Ausgewachsene Hundemischlinge beiderlei Geschlechts (9–13 kg) wurden mit Pentobarbitalnatrium (35 mg/kg, i.v.) anästhesiert und mit Raumluft über einen endotrachealen Schlauch (12 Stöße/min, 25 ml/kg) beatmet. Für die Bestimmung des arteriellen Drucks wurde die rechte femurale Arterie mit einem mit Kochsalzlösung-gefüllten Polyethylenkatheter (PE-240) kannülisiert und mit einem Statham-Druckwandler (P23ID; Oxnard, CA) verbunden. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch Dämpfung des Druckpulsationssignals bestimmt. Die Herzrate wurde mit Hilfe eines Kardiotachometers (Biotach, Grass Quincy, MA) überwacht, der über ein Ableitung-II-Elektrokardiogramm, das durch Gliedmaßen-Leitungen generiert wurde, getriggert wird. Die rechte femurale Vene wurde für die Arzneistoffgabe kannülisiert (PE-240). Ein 5-cm-Segment beider Drosselvenen wurde isoliert, von Faszien befreit und mit einer Naht aus Seidenfaden umgrenzt. Eine Mikrothermister-Sonde wurde auf den Behälter gestellt, welcher als indirektes Maß für den Venenfluss dient. Ein Ballonembolektomie-Katheter wurde zur Induzierung der 15-minütigen Stauungsperiode eingesetzt, während welcher Zeit ein hypergerinnbarer Zustand danach unter Verwendung von 5 U Thrombin (American Diagnosticia, Greenwich CT) induziert wurde, das in das verschlossene Segment verabreicht wurde. Fünfzehn Minuten später wurde der Fluss durch Erschlaffenlassen des Ballons wiederhergestellt. Das Radiopharmazeutikum wurde während der ersten 5 Minuten des erneuten einsetzenden Flusses infundiert und die Einbringungsrate wurde mit Hilfe von Gamma-Szintigraphie überwacht.
  • Arteriovenöses Shunt-Modell bei Hunden. Ausgewachsene Hundemischlinge beiderlei Geschlechts (9–13 kg) wurden mit Pentobarbitalnatrium (35 mg/kg, i.v.) anästhesiert und mit Raumluft über einen endotrachealen Schlauch (12 Stöße/min, 25 ml/kg) beatmet. Für die Bestimmung des arteriellen Drucks wurde die linke Karotis-Arterie mit einem mit Kochsalzlösung gefüllten Polyethylenkatheter (PE-240) kannüliert und mit einem Statham-Druckwandler (P23ID; Oxnard, CA) verbunden. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch Dämpfung des Druckpulsationssignals bestimmt. Die Herzrate wurde mit Hilfe eines Kardiotachometers (Biotach, Grass Quincy, MA) überwacht, der über ein Ableitung-II-Elektrokardiogramm, das von Gliedmaßenleitungen generiert wurde, getriggert wird. Eine Drosselvene wurde für die Arzneistoffgabe kannüliert (PE-240). Die beiden femuralen Arterien und femuralen Venen wurden mit Silicium-behandelten (Sigmacote, Sigma Chemical Co, St. Louis, MO), mit Kochsalzlösung befüllten Polyethylen-Schlauchwerk (PE-200) kannüliert und mit einem 5-cm-Abschnitt eines mit Silicium behandelten Schlauchwerks (PE-240) verbunden, um extrakorporale Arterien-Venen-Shunts (A-V) zu bilden. Die Shunt-Durchgängigkeit wurde mit Hilfe eines Dopplerströmungssystems (Modell VF-1, Crystal Biotech Inc., Hopkinton, MA) und einer Strömungssonde (2–2,3 mm, Titronics Med. Inst., Iowa City, IA), die proximal zu dem Ort des Shunt angeordnet war, überwacht. Alle Parameter wurden kontinuierlich auf einem Polygraph-Rekorder (Modell 7D Grass) bei einer Papiergeschwindigkeit von 10 mm/min oder 25 mm/s überwacht.
  • Nach Beendigung eines 15-minütigen postoperativen Stabilisierungszeitraums wurde ein okklusiver Thrombus durch die Einführung einer thrombogenen Oberfläche (4-0 geflochtener Seidenfaden, 5 cm lang, Ethicon Inc., Somerville, NJ) in den Shunt, wobei ein Shunt mit dem anderen als Kontrolle diente, gebildet. Es wurden zwei aufeinanderfolgende 1-h-Shuntperioden mit Verabreichung des Testmittels als Infusion über 5 Minuten hinweg angewandt, beginnend 5 Minuten vor der Einführung der thrombogenen Oberfläche. Am Ende jeder 1-h-Shuntperiode wurde die Seide sorgfältig entfernt und gewogen, und die % Inkorporation wurden mittels einer Vertiefungszählung bestimmt. Das Thrombusgewicht wurde durch Subtrahieren des Gewichts der Seide vor der Einbringung vom Gesamtgewicht der Seide nach Entnahme aus dem Shunt berechnet. Arterielles Blut wurde vor dem ersten Shunt und alle 30 Minuten danach zur Bestimmung der Blut-Clearance, der Vollblutkollagen-induzierten Blutplättchenansammlung, der Thrombin-induzierten Blutplättchendegranulation (Blutplättchen-ATP-Freisetzung), der Prothrombinzeit und der Blutplättchen-Zählung entnommen. Die Blutungszeit (template bleeding time) wurde ebenfalls in 30-min-Intervallen durchgeführt.
  • Komplexe, in welchen die biologisch aktiven Moleküle, Q, chemotaktische Peptide sind, können auf ihren potenziellen klinischen Nutzen als Radiopharmazeutika für die Diagnose einer Infektion durch die Durchführung von Bilderzeugungs-Studien in einem Meerschweinchenmodell einer fokalen Infektion bewertet werden.
  • Modell einer fokalen Infektion bei Meerschweinchen. Hartley-Meerschweinchen; unbestimmtes Geschlecht; Gewicht zwischen 200–250 Gramm, werden vor der Verfahrensweise über Nacht fasten gelassen. Jedes Meerschweinchen wird mit einer Mischung von 25–55 mg/kg/IM Ketamin und 2–5 mg/kg/IM Xylazin anästhesiert. Eine #10-Trochar-Nadel wird zur Einführung eines 2-Inch-Stücks eines umbilikalen Fadens, der in eine 6% Natriumcaseinatlösung (dies ist der chemische Lockstoff) eingetaucht worden war, in die rechte Flanke verwendet, und dieser wird auf der linken Seite der Bauchfellhöhle platziert. Die Unterbringung des chemischen Lockstoffs dient als fokale Stelle für die Anziehung weißer Blutzellen. Die Einstichstelle wird mit Nexabain, einem Hautklebemittel (sofern erforderlich) versiegelt. Den Tieren wird eine Erholungszeit von 18 Stunden gegeben.
  • Achtzehn Stunden später werden die Meerschweinchen mit 25–55 mg/kg/IM Kettamin und 2–5 mg/kg/IM anästhesiert, um Stufe III/Ebene III der Anästhesie zu erreichen und um die korrekte Injektion des Testmittels in die seitliche Vena saphena bzw. Rosenader zu sichern. Nach der Verabreichung des Testmittels werden die Meerschweinchen hinter eine Bleiabschirmung gestellt und 1–4 Stunden lang überwacht. Zum geeigneten Zeitpunkt nach der Injektion werden die Tiere mit 65 mg/kg Pentobarbitalnatrium, i.v., schmerzlos getötet und es erfolgte eine Bestimmung der Bioverteilung. Über den gesamten Verlauf der Untersuchung werden Blutproben durch Herzpunktur entnommen.

Claims (44)

  1. Ein nebengeordneter (ancillary) Ligand (AL2) mit der Formel:
    Figure 01140001
    oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform von diesem, wobei: R67 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C(O)R68, S(O)2R68, P(O)(OR68), C(O)NR68R69, S(O)2NR68R69 und C(O)OR68; R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, C2-10-Alkenyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, C2-10-Alkinyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, Aryl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a, einem C3-10-Heterocyclus, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a, und einem C3-10-Carbocyclus, substituiert mit 1–3 R70 und 0–2 R70a; R69 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H, C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, C2-10-Alkenyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, C2-10-Alkinyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, Aryl, substituiert mit 1–3 R70 und 0–2 R70a, einem C3-10-Heterocyclus, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a, und einem C3-10-Carbocyclus, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a; R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -CO2R71, -OC(=O)R71, -OC(=O)OR71, -OCH2CO2R71, -NR72C(=O)OR71, -SO2R71a, -SO3R71a, -NR72SO2R71a, -PO3R71a und C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 -OR71; R70a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -NO2, -C(=O)R71, -C(=O)N(R71)2, -N(R71)3 +, -OC(=O)N(R71)2, -NR71C(=O)R71, -NR72C(=O)OR71a, -NR71C(=O)N(R71)2, -NR72SO2N(R71)2, -SO2N(R71)2 und -N(R71)2; R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten; R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten; und R72 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten.
  2. Ein nebengeordneter Ligand gemäß Anspruch 1, wobei: R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a; R69 H ist; und R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 und C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 -OR71.
  3. Ein nebengeordneter Ligand gemäß Anspruch 1, wobei: R67 C(O)NR68R69 ist; R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-10-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a; R69 H ist; und R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 und C1-Alkyl, substituiert mit -OR71.
  4. Ein nebengeordneter Ligand gemäß Anspruch 1, wobei: R67 C(O)NR68R69 ist; R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-6-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, und C5-6-Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a; R69 H ist; und R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 und C1-Alkyl, substituiert mit -OR71.
  5. Ein nebengeordneter Ligand gemäß Anspruch 1, wobei: R67 C(O)NR68R69 ist; R68 C1-6-Alkyl, substituiert mit 1–5 R70 und 0–2 R70a, ist; R69 Wasserstoff ist; R70 -OR71, -SO3R71a, -CO2R71 ist; R71 H ist; und R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 1–5 Hydroxylsubstituenten.
  6. Ein nebengeordneter Ligand gemäß Anspruch 1, wobei der nebengeordnete Ligand die folgende Formel aufweist:
    Figure 01160001
    R67 C(O)NR68R69 ist; R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 1–3 R70, ist; R69 Wasserstoff ist; R70 -OR71, -SO3R71a oder -CO2R71 ist; und R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl, substituiert mit 1–2 Hydroxylsubstituenten.
  7. Ein nebengeordneter Ligand gemäß Anspruch 1, wobei der nebengeordnete Ligand die folgende Formel aufweist:
    Figure 01170001
    R67 C(O)NR68R69 ist; R68 C1-2-Alkyl, substituiert mit 1–2 R70, ist; R69 Wasserstoff ist; R70 -OR71 ist; und R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl, substituiert mit 1–2 Hydroxylsubstituenten.
  8. Ein nebengeordneter Ligand gemäß Anspruch 1, wobei der nebengeordnete Ligand die folgende Formel aufweist:
    Figure 01170002
    R67 C(O)NR68R69 ist; R68 C1-3-Alkyl, substituiert mit 1–3 R70, ist; R69 Wasserstoff ist; R70 -SO3R71a Oder -CO2R71 ist; Und R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl.
  9. Ein nebengeordneter Ligand gemäß Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 01180001
    wobei: R67 C(O)NR68R69 ist; R68 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Tetrahydropyranyl, substituiert mit 1–4 R70 und 0–1 R70a, und Tetrahydrofuranyl, substituiert mit 1–3 R70 und 0–1 R71a; R69 Wasserstoff ist; R70 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -OR71 und C1-Alkyl, substituiert mit -OR71; R71 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-2-Alkyl; und R71a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–5 Hydroxylsubstituenten.
  10. Ein nebengeordneter Ligand gemäß Anspruch 1, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe:
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze von diesem.
  11. Ein Radiopharmazeutikum, welches einen nebengeordneten Liganden gemäß Anspruch 1 umfasst, der mit einem Radionuklid, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 99mTc, 186Re und 188Re, ein Chelat bildet.
  12. Ein Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 11, welches einen nebengeordneten Liganden gemäß Anspruch 2 umfasst.
  13. Ein Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 11, welches einen nebengeordneten Liganden gemäß Anspruch 3 umfasst.
  14. Ein Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 11, welches einen nebengeordneten Liganden gemäß Anspruch 4 umfasst.
  15. Ein Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 11, welches einen nebengeordneten Liganden gemäß Anspruch 5 umfasst.
  16. Ein Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 11, welches einen nebengeordneten Liganden gemäß Anspruch 6 umfasst.
  17. Ein Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 11, welches einen nebengeordneten Liganden gemäß Anspruch 7 umfasst.
  18. Ein Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 11, welches einen nebengeordneten Liganden gemäß Anspruch 8 umfasst.
  19. Ein Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 11, welches einen nebengeordneten Liganden gemäß Anspruch 9 umfasst.
  20. Ein Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 11, welches einen nebengeordneten Liganden gemäß Anspruch 10 umfasst.
  21. Ein Radiopharmazeutikum mit der Formel: [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y(AL2)z (1)oder pharmazeutisch verträgliche Salze von diesem, wobei AL2 ein nebengeordneter Ligand nach Anspruch 1 ist; AL1 ein erster nebengeordneter Ligand ist und ein Disauerstoffligand oder ein funktionalisiertes Aminocarboxylat ist; Q eine biologisch aktive Gruppe ist; d' 1 bis 20 ist; Ln eine Verknüpfungsgruppe mit der folgenden Formel ist: M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)f''Y2]f'-M2, M1 -[(CH2)gZ1]g'-(CR55R56)g''- ist; M2 -(CR55R56)g''[Z1(CH2)g]g'- ist; g unabhängig 0–10 ist; g' unabhängig 0–1 ist; g'' unabhängig 0–10 ist; f unabhängig 0–10 ist; f' unabhängig 0–10 ist; f'' unabhängig 0–1 ist; Y1 und Y2 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) und (NH)2C=S; Z1 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus einem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen carbocyclischen C6-C14-Ringsystem, das mit 0–4 R57 substituiert ist; und einem heterocyclischen Ringsystem, das gegebenenfalls mit 0–4 R57 substituiert ist; R55 und R56 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: H, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–5 R57, und Alkaryl, wobei das Aryl mit 0–5 R57 substituiert ist; R57 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58, -CN, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58 und NHC(=S)NHR58, alternativ, wenn es an einem zusätzlichen Molekül Q befestigt ist, R57 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) und (NH)2C=S; R58 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, C1-C6-Alkyl, Benzyl und Phenyl; x, y und z unabhängig 1 oder 2 sind; Mt ein Übergangsmetall-Radionuklid ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe: 99mTc, 186Re und 188Re; Ch' ein Radionuklidmetall-Chelatbildner ist, der mit dem Übergangsmetallradionuklid Mt koordiniert ist und bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: R40N=N+=, R40R41N-N= und R40N=N(H)-; R40 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R52, Aryl, substituiert mit 0–3 R52, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R52, ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52, Heterocycloalkyl, substituiert mit 0–3 R52, Aralkyl, substituiert mit 0–3 R52, und Alkaryl, substituiert mit 0–3 R52; R41 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, Aryl, substituiert mit 0–3 R52, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R52, und ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52; R52 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln, =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -N(R53)3+, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H und 2-(1-Morpholino)ethoxy; R53, R53a und R54 bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: H, C1-C6-Alkyl und eine Bindung zu Ln.
  22. Das Radiopharmazeutikum nach Anspruch 21, wobei: Q ein Biomolekül ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe: IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, IIb/IIIa-Rezeptorliganden, fibrinbindende Peptide, leukozytenbindende Peptide, chemotaktische Peptide, Somatostatinanaloge, selectinbindende Peptide, Vitronectinrezeptorantagonisten und Tyrosinkinaseinhibitoren; d' 1 bis 3 ist; Ln -(CR55R56)g''-[Y1(CR55R56)fY2]f'-(CR55R56)g''- ist, g'' 0–5ist; f 0–5 ist; f' 1–5 ist; Y1 und Y2 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) und (NH)2C=S; R55 und R56 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: H, C1-C10-Alkyl und Alkaryl; x und y 1 sind; Mt 99mTc ist; Ch' R40N=N+= oder R40R41N-N= ist; R40 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: Aryl, substituiert mit 0–3 R52, und ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52; R41 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, Aryl, substituiert mit 0–1 R52, C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–1 R52, und ein Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R52; R52 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln, -CO2R53, -CH2OR53, -SO3H, -SO2R53a, -N(R53)2, -N(R53)3+, NHC(=NH)NHR53 und -OCH2CO2H; R53 und R53a bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: H und C1-C3-Alkyl; AL1 ein funktionalisiertes Aminocarboxylat ist; und AL2 ein nebengeordneter Ligand nach Anspruch 2 ist.
  23. Das Radiopharmazeutikum nach Anspruch 21, wobei: Q ein Biomolekül ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe: IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten und chemotaktische Peptide; d' 1 ist; Y1 und Y2 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus: O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR56, NHC(=O) und (NH)2C(=O); R55 und R56 H sind; z 1 ist; R40 ein Heterocyclus ist, welcher mit R52 substituiert ist; R41 H ist; R52 eine Bindung zu Ln ist; AL1 Tricin ist; und AL2 ein nebengeordneter Ligand nach Anspruch 3 ist.
  24. Das Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 21, wobei: AL2 ein nebengeordneter Ligand nach Anspruch 4 ist.
  25. Das Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 21, wobei: AL2 ein nebengeordneter Ligand nach Anspruch 5 ist.
  26. Das Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 21, wobei: AL2 ein nebengeordneter Ligand nach Anspruch 6 ist.
  27. Das Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 21, wobei: AL2 ein nebengeordneter Ligand nach Anspruch 7 ist.
  28. Das Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 21, wobei: AL2 ein nebengeordneter Ligand nach Anspruch 8 ist.
  29. Das Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 21, wobei: AL2 ein nebengeordneter Ligand nach Anspruch 9 ist.
  30. Das Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 21, wobei: AL2 ein nebengeordneter Ligand nach Anspruch 10 ist.
  31. Das Radiopharmazeutikum nach Anspruch 21, wobei: Q
    Figure 01260001
    ist; d' 1 ist; Ln an dem Kohlenstoffatom, das mit einem * bezeichnet ist, an Q befestigt ist und die folgende Formel aufweist: -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-; Ch'
    Figure 01260002
    ist, und an dem Kohlenstoffatom, das mit einem * bezeichnet ist, an Ln befestigt ist; Mt 99mTc ist; und AL1 Tricin ist.
  32. Ein Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 21, wobei der Q-Ln-Anteil ausgewählt ist aus der Gruppe:
    Figure 01270001
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    wobei * den Punkt der Befestigung an dem Chelatoranteil (Ch) bezeichnet.
  33. Ein Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 21, wobei das Radiopharmazeutikum ausgewählt ist aus der Gruppe:
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    Figure 01370001
    Figure 01380001
    Figure 01390001
    Figure 01400001
    Figure 01410001
    Figure 01420001
    Figure 01430001
    Figure 01440001
    Figure 01450001
    Figure 01460001
    Figure 01470001
    Figure 01480001
    Figure 01490001
    Figure 01500001
    Figure 01510001
    Figure 01520001
    Figure 01530001
    Figure 01540001
    Figure 01550001
    Figure 01560001
    Figure 01570001
    Figure 01580001
    Figure 01590001
    oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform von diesem.
  34. Verwendung eines Radiopharmazeutikums nach Anspruch 21 bei der Herstellung einer Zusammensetzung für die Diagnose einer Krankheit durch Radioimaging unter Verwendung einer Radioimagingvorrichtung.
  35. Verwendung eines Radiopharmazeutikums nach Anspruch 21 bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Visualisierung von Ablagerungsstellen von Blutplättchen in einem Patienten durch Radioimaging unter Verwendung einer Radioimagingvorrichtung, wobei Q ein IIb/IIIa-Rezeptorligand oder ein fibrinbindendes Peptid ist.
  36. Verwendung eines Radiopharmazeutikums nach Anspruch 21 bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Feststellung einer Ablagerung von Blutplättchen in einem Patienten durch Radioimaging unter Verwendung einer Radioimagingvorrichtung, wobei Q ein IIb/IIIa-Rezeptorligand oder ein fibrinbindendes Peptid ist.
  37. Verwendung eines Radiopharmazeutikums nach Anspruch 21 bei der Herstellung einer Zusammensetzung zum Diagnostizieren einer Störung, die mit einer Ablagerung von Blutplättchen in einem Patienten verbunden ist, wobei Q ein IIb/IIIa-Rezeptorligand oder ein fibrinbindendes Peptid ist.
  38. Verwendung eines Radiopharmazeutikums nach Anspruch 21 bei der Herstellung einer Zusammensetzung zum Diagnostizieren von thromboembolischen Störungen oder Atherosklerose in einem Patienten, welche die Erzeugung eines Radioimage von wenigstens einem Teil des Körpers des Patienten beinhaltet, wobei Q ein IIb/IIIa-Rezeptorligand oder ein fibrinbindendes Peptid ist.
  39. Verwendung eines Radiopharmazeutikums nach Anspruch 21 bei der Herstellung einer Zusammensetzung zum Diagnostizieren einer Infektion, Entzündung oder Transplantatabstoßung in einem Patienten, welche die Erzeugung eines Radioimage von wenigstens einem Teil des Körpers des Patienten beinhaltet, wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem leukozytenbindenden Peptid, einem chemotaktischen Peptid und einem LTB4-Rezeptorantagonisten.
  40. Verwendung eines Radiopharmazeutikums nach Anspruch 21 bei der Herstellung einer Zusammensetzung zum Nachweisen einer neuen angiogenen Vaskulatur in einem Patienten, welche die Erzeugung eines Radioimage von wenigstens einem Teil des Körpers des Patienten beinhaltet, wobei Q ein Vitronectinrezeptorantagonist, ein Somatostatinanaloges oder ein Wachstumsfaktorrezeptorantagonist ist.
  41. Ein Kit zur Bildung eines radiopharmazeutischen Komplexes, welcher die folgenden Bestandteile umfasst: (i) einen nebengeordneten Liganden nach Anspruch 1; (ii) gegebenenfalls ein Reduktionsmittel; und (iii) Anleitungen zum Umsetzen der Bestandteile des Kits mit einer Radionuklidlösung.
  42. Ein Kit zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums, umfassend: (a) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch verträglichen ersten nebengeordneten Liganden, AL2, nach Anspruch 1; (b) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch verträglichen Reagenzes der Formel: (Q)d'Ln-Ch; (c) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch verträglichen zweiten nebengeordneten Liganden, AL1, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe: ein Disauerstoffligand und ein funktionalisiertes Aminocarboxylat; (d) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch verträglichen Reduktionsmittels; und (e) gegebenenfalls, eine vorbestimmte Menge von einem oder mehreren sterilen, pharmazeutisch verträglichen Bestandteilen, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Transferliganden, Puffer, Lyophilisationshilfen, Stabilisationshilfen, Solubilisierungshilfen und Bakteriostatika; wobei: Q, d', Ln und Ch wie in Anspruch 21 definiert sind.
  43. Ein Kit gemäß Anspruch 42, wobei der Q-Ln-Anteil wie in Anspruch 32 definiert ist.
  44. Eine diagnostische Zusammensetzung, welche eine diagnostisch wirksame Menge des Radiopharmazeutikums nach Anspruch 21 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
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