DE4433564A1 - Peptidische Kontrastmittel für die Röntgen-, Magnetresonanz- und Nukleardiagnostik, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Peptidische Kontrastmittel für die Röntgen-, Magnetresonanz- und Nukleardiagnostik, deren Herstellung und Verwendung

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DE4433564A1 DE19944433564 DE4433564A DE4433564A1 DE 4433564 A1 DE4433564 A1 DE 4433564A1 DE 19944433564 DE19944433564 DE 19944433564 DE 4433564 A DE4433564 A DE 4433564A DE 4433564 A1 DE4433564 A1 DE 4433564A1
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Wolf-Ruediger Press
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Description

Die Erfindung betrifft metallkomplexierende, lineare Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ver­ bindungen enthaltende diagnostische und therapeutische Mittel.
Kontrastmittel sind Hilfsmittel für die Röntgen-, Nuklear- und Magnet-Resonanz-Diagnostik mit der Aufgabe, durch Einbringung in den menschlichen Körper die verschiedenen Körper- bzw. Organfunktionen erkennen zu lassen.
Alle zur Zeit verfügbaren Röntgenkontrastmittel für die Uro-/Angiographie und die Computer-Tomographie sind Verbindungen, die auf der Basis von Trÿodaromaten aufgebaut sind. Beispiele hierfür sind Amidotrizoat (ionisches Monomer) Iohexol, Iopamidol, Iopromid, Iopentol, Ioversol (nichtionische Monomere) Ioxaglat (ionisches Dimer), Iotrolan und Iodixanol (nichtionische Dimere).
Röntgenkontrastmittel ohne Jod sind nicht im Handel, ob­ wohl das Bedürfnis nach diesen Verbindungen sehr hoch ist. Der Nachteil der jodhaltigen Kontrastmittel liegt darin, daß in der Formulierung immer freie Jodidionen vorkommen, die zu Komplikationen an der Schilddrüse führen können.
Verschiedene Untersuchungen an Röntgenkontrastmitteln zeigten, daß die bisher bekannten Mittel unerwünschte Wirkungen mit einer mittleren Häufigkeit von 4,7% zur Folge haben. Weitere Untersuchungen zeigten, daß schwere unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit bis zu 0,4% auftreten (Katayama et al., Radiology; 175, 621-8, 1990).
Dies zeigt, daß ein Bedarf nach alternativen Diagnostika besteht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Verbin­ dungen für die medizinische Diagnostik zur Verfügung zu stellen, welche die genannten Nachteile überwinden und gleichzeitig eine optimale Strahlenabsorption im diagnostisch verwendeten Röntgenstrahlenspektrum, eine ausreichende Anreicherung im zu untersuchenden Organ oder Gefäß und eine geringe Toxizität aufweisen.
Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie in der Schaffung von diagnostischen Mitteln, welche diese Verbindungen enthalten.
Es wurden nun Kontrastmittel gefunden, die völlig ohne Jod auskommen. Als strahlenabsorbierende Elemente werden Metallionen, wie z. B. Gadolinium, Ytterbium, Dysprosium oder Wismut verwendet. Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei Einsatz von linearen Peptiden die Toxizität der freien Metallionen reduziert wird. Auch die übrigen Anforderungen an Kontrastmittel werden in über­ raschend hohem Maße erfüllt. Die praktische Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch deren hohe chemische Stabilität begünstigt.
Die bisher beschriebenen Komplexbildner für die Magnet- Resonanz-Tomographie sind alle vollsynthetisch herzu­ stellen und sind z. B. von DTPA oder von cyclischen Strukturen (Makrozyklus) abgeleitet.
Überraschend wurde nun gefunden, daß auch lineare Peptide in der Lage sind, Gadolinium und andere paramagnetische Metallionen zu binden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die allgemeine Formel I
{[A-Y-B]n [Mr]m} Xm-n (I)
worin A-Y-B eine Aminosäuresequenz ist, wobei
A für einen N-terminalen Aminosäurerest steht,
B einen C-terminalen Aminosäurerest bedeutet,
Y eine Kette von gleichen oder unterschiedlichen Aminosäureresten ist, wobei die Aminosäurereste aus natürlich vorkommenden L-α-Aminosäuren wie Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Tryptophan, Phenyl­ alanin, Methionin, Glycin, Serin, Tyrosin, Threonin, Cystein, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Cystein­ säure, Glutaminsäure, γ-Carboxyglutaminsäure, Lysin, Arginin, Histidin, Citrullin, Homocystein, Homoserin, 4-Hydroxyprolin, 5-Hydroxylysin, Formylmethionin, Ornithin, Sarcosin, Taurin oder aus deren D-α-Amino­ säuren oder aus deren homologen β-Aminosäuren gebildet sind
oder die Reste
darstellen
oder wobei die Aminosäurereste aus substituierten D-α- oder L-α-Aminosäuren der allgemeinen Formel II oder deren homologen (β-Aminosäuren gebildet sind,
H₂N-CR¹R²-COOH (II)
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und für ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder gerad­ kettige Alkyl- oder Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlen­ stoffatomen, welche gegebenenfalls mit Hydroxy-, Amino-, Carboxygruppen COR³- oder mit Mercaptogruppen SR⁴- substituiert ist, stehen,
wobei R³ eine Hydroxygruppe, eine verzweigte oder geradkettige Alkyloxy- oder Aryloxygruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppe substi­ tuiert ist, eine Aminogruppe oder eine N(RaRb) Gruppe bedeutet,
worin Ra und Rb gleich oder unterschiedlich sind und für verzweigte oder geradkettige Alkyl- oder Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, welche gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituiert sind,
R⁴ ein Wasserstoffatom, ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoff­ atomen oder eine geeignete Schwefelschutzgruppe wie ein Alkalimetallion, ein C1-6-Acylrest, ein Benzoylrest, ein Hydroxyacetylrest, ein Acetamido­ methylrest, ein p-Methoxybenzylrest, ein Ethoxy­ ethylrest, ein Benzylrest, ein ortho- oder para- Hydroxybenzylrest, ein ortho- oder para-Acetoxy­ benzylrest, ein p-Nitrobenzylrest, ein 4-Picolyl­ rest, ein 2-Picolyl-N-oxidrest, ein 9-Anthryl­ methylrest, ein 9-Fluorenylrest, ein Ferrocenyl­ methylrest, ein Diphenylmethylrest, ein Bis(4- methoxyphenyl)methylrest, ein Dibenzosuberylrest, ein Triphenylmethylrest, ein Diphenyl-4-pyridyl­ methylrest, ein Phenylrest, ein 2,4-Dinitrophenyl­ rest, ein tert.-Butylrest, ein 1-Adamantylrest, ein Methoxymethylrest, ein Isobutoxymethylrest, ein 2-Tetrahydropyranylrest, ein Benzylthiomethylrest, ein Phenylthiomethylrest, ein Thiazolidinrest, ein Trimethylacetamidomethylrest, ein Benzamidomethyl­ rest, ein Acetylmethylrest, ein Carboxymethylrest, ein Cyanomethylrest, ein 2-Nitro-1-phenylethylrest, ein 2-(4′-Pyridyl)ethylrest, ein 2-Cyanoethylrest, ein 2,2-Bis(carboethoxy)ethylrest, ein 1-m-Nitro­ phenyl-2-benzoylethylrest, ein 2-Phenylsulfonyl­ ethylrest, ein 1-(4-Methylphenylsulfonyl)-2-methyl­ prop-2-ylrest, ein Silylrest, ein N-{[(p-Biphenyl)­ isopropoxy]carbonyl} -N-methyl-γ-aminobutyratrest, ein N-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-methyl-γ-amino­ butyratrest, ein 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylrest, ein tert.-Butoxycarbonylrest, ein Benzyloxy­ carbonylrest, ein p-Methoxybenzyloxycarbonylrest, ein N-Ethylrest, ein N-Methoxymethylrest, ein Ethylrest, ein tert.-Butylrest, ein substituierter Phenylrest, ein Sulfonatrest, ein Sulfenylthio­ carbonatrest oder ein 3-Nitro-2-pyridinsulfenylrest ist,
oder worin R¹ und R² die Bedeutung
CH₃-S-(CH₂)p-, HOOC-(CH₂)p-, H₂N-(CH₂)p-,
H₂N-C(=NH)-(CH₂)p-, HO-(CH₂)p-, CH₃-CH(OH)-,
HS-(CH₂)p-, H₂N-CO-(CH₂)p-, (HOOC)₂CH-(CH₂)p-,
wobei p die Ziffern 1, 2 oder 3 und
q die Ziffern 0, 1 oder 2 bedeutet, haben,
M für ein Metallion der Ordnungszahlen 21-32, 37-51 oder 56-83 steht,
X ein Ion einer anorganischen oder organischen Säure oder Base ist, welches bei n = m entfällt,
n eine natürliche Zahl größer oder gleich Null bedeutet und für die Anzahl der positiven oder negativen Ladungen der Aminosäuresequenz A-Y-B steht,
m eine natürliche Zahl ist und für die Summe der positiven Ladungen der Metallionen steht,
r eine natürliche Zahl ist und für die Anzahl der von der Aminosäuresequenz A-Y-B komplexierten Metallionen steht.
Die komplexbildenden linearen Peptide A-Y-B müssen in der Lage sein, die Metallionen zu binden. In Abhängigkeit von der Ladung, der Oxidationsstufe und des Ionenradius des Metallions muß das lineare Peptid A-Y-B so gewählt werden, daß eine effektive und für die erfindungsgemäße Verwendung ausreichende Bindung erzeugt wird.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allge­ meinen Formel I, die komplexstabilisierende Gruppen der Art besitzen, daß die Aminosäuresequenz A-Y-B mindestens vier Aminosäurereste mit einer Gruppe COR³-, die sich von einer zweiten Carbonsäuregruppe ableitet oder mit einer Mercaptogruppe SR⁴- enthält. Diese Carbonsäurederivat- oder Mercaptoderivatgruppen, wie sie zum Beispiel in Asparaginsäure, Cystein, Cysteinsäure, Glutaminsäure, Methionin oder in deren Derivaten vorhanden sind, haben den Vorteil, die Metallkomplexe zusätzlich zu stabili­ sieren. Hierdurch wird eine Freisetzung der toxischen Metallionen im Körper wirkungsvoll verhindert.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen, in denen die Aminosäuresequenz A-Y-B die Reste der natürlich vorkommenden Aminosäuren Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Phe, Met, Gly, Ser, Tyr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg oder His enthält.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die nicht die Reste von natürlich vorkommenden sondern von synthe­ tischen Aminosäuren enthalten. Diese Peptide haben den Vorteil, daß sie nicht von körpereigenen Enzymen abgebaut werden können, sondern unverändert ausgeschieden werden. In diesen bevorzugten Verbindungen enthält die Amino­ säuresequenz A-Y-B die Reste von D-α-Aminosäuren, β-Aminosäuren oder von substituierten Aminosäuren der allgemeinen Formel II
H₂N-CR¹R²-COOH (II)
worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben. Weitere bevorzugte Strukturvariationen sind Derivati­ sierungen des Komplex-Grundkörpers mit spezifischen Liganden, die sich an vorausbestimmten Stellen (Rezep­ toren) im Organismus anheften und daher zu einer selektiven Bilddarstellung führen.
Bevorzugte Metallionen sind Mn, Fe, Ga, Tc, In, La, Ce, Nd, Sm, Gd, Dy, Yb, W, Tl oder Bi.
Komplexe, die als bevorzugte Metallionen Mn, Fe oder Gd enthalten, können in der Magnetresonanz-Tomographie eingesetzt werden.
Komplexe, die das bevorzugte Metallion Bi enthalten, können in der Röntgendiagnostik eingesetzt werden.
Bei Verwendung von Komplexen, die paramagnetische Metall­ ionen wie z. B. Gadolinium enthalten, können mit derselben Verbindung sowohl Magnetresonanz- als auch Röntgenauf­ nahmen gemacht werden. Dies bedeutet auch, daß mit nur einer einzigen Injektion sequentiell zuerst eine Röntgen- und anschließend eine Magnetresonanzaufnahme durchgeführt werden kann. Die Reihenfolge der diagnostischen Maßnahmen kann auch umgekehrt sein.
Wird anstelle von Gd- oder anderer Ionen ein Radioisotop wie z. B. Technetium, Indium oder Thallium verwendet, so können diese Komplexe auch in der Nukleardiagnostik eingesetzt werden. Die Messung erfolgt dann mit einer Gammakamera.
Bei Verwendung von z. B. Indium können die Komplexe sowohl für die Diagnostik als auch für die Therapie verabreicht werden.
Eine weitere Therapiemöglichkeit stellt die Verwendung der Gadolinium-haltigen Komplexe in der Neutroneneinfang­ therapie dar.
Insbesondere bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
{[Asp-Asp-Asp-Asp]5-Gd3+} 2 Meglumin⁺ oder 2 Na⁺,
{[Asp-Cys-Asp-Cys]5-Gd3+} 2 Na⁺,
{[Gly-Asp-Cys-Asp-Cys-Gly]5-Gd3+} 2 Na⁺,
{[Gly-Gly-Asp-Cys-Asp-Cys-Gly]5-Gd3+} 2 Na⁺,
{[Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp]9-Gd3+} 6 Na⁺ und
{[Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp]10-Gd3+} 7 Na⁺,
die für die Röntgendiagnostik und gleichzeitig für die Magnetresonanz-Tomographie geeignet sind,
und die Verbindungen
{[Gly-Gly-Cys-Asp-Cys-Cys-Gly-Gly]4-Dy3+} Na⁺,
{[Gly-Gly-Cys-Cys-Cys-Cys-Gly-Gly]5-Bi3+} 2 Na⁺,
die für die Röntgendiagnostik geeignet sind.
Die hervorragende Eignung der Verbindungen der allgemei­ nen Formel I für die Röntgendiagnostik wird durch die Verbindung {[Asp-Asp-Asp-Asp]4-Gd3+} Na⁺ belegt. Einer Maus wurden 1 mmol/kg dieser Verbindung intravenös appliziert. Anschließend wurde eine Röntgenaufnahme gemacht. Fig. 1 zeigt, daß die Nieren des Tieres sehr gut zu erkennen sind.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß
  • a) in gewünschter Reihenfolge und in an sich bekannter Weise (R.B. Merrifield, J.Am.Chem.Soc. 85, 2149-54 (1963)) Aminosäuren nacheinander amidisch mit an Kunst­ harz gekoppelten Aminosäuren verknüpft werden und nach abgeschlossener Peptidsynthese vom Kunstharz abgespalten werden, oder daß
  • b) für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) codierende Oligo- oder Polynucleotide mittels bekannter Verfahren zur chemischen Synthese dieser Verbindungen bei der die Hydroxyl-Gruppe am C-5′ eines Nucleotides mit der Phosphat-Gruppe eines weiteren Nucleotides verbunden wird oder mittels Detektion der codierenden mRNA-Stränge mit markierten Oligonucleotiden, Isolierung dieser mRNA, anschließender Umwandlung in cDNA sowie deren Amplifi­ kation über Polymerase-Kettenreaktion hergestellt werden, in einen gebräuchlichen Expressions-Vektor eingebracht werden und in prokaryontischen oder eukaryontischen Zellen exprimiert werden.
Der Einbau der Metallionen in die Peptide erfolgt nach einem der dem Fachmann bekannten Verfahren, indem ein Metall in Form eines Salzes oder Oxides gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls eines Hilfsliganden mit dem linearen Peptid A-Y-B umgesetzt wird. Geeignete Metallsalze sind beispielsweise Nitrate, Acetate, Carbonate, Chloride oder Sulfate, welche in polaren Lösungsmitteln wie Wasser oder wäßrigen Alkoholen suspendiert oder gelöst und mit der entsprechenden Menge des komplexbildenden Liganden umgesetzt werden. Soweit gewünscht, können vorhandene acide Wasserstoffatome oder Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert werden.
Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion und insbeson­ dere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins sowie die Amide ansonsten saurer oder neutraler Aminosäuren.
Bevorzugte Metallionen für die Röntgendiagnostik sind Bi, Dy und Gd.
Bevorzugte radioaktive Metallionen sind 99mTc, ⁶⁷Ga, 113mIn, ¹¹¹In und Tl.
Bevorzugte Metallionen mit paramagnetischen Eigenschaften sind die Ionen von Mn, Fe und Gd.
Bevorzugtes Metallion für die Neutroneneinfangtherapie ist Gd.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner diagnostische oder therapeutische Mittel zur Verfügung, welche durch den Gehalt einer Verbindung der allgemeinen Formel I gekennzeichnet ist. Durch geeignete Wahl des Metallions sind die Mittel für unterschiedliche diagnostische und therapeutische Verfahren geeignet.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgendiagnostik bestimmt, so muß das Zentralion der Verbindung der allgemeinen Formel I über eine optimale Strahlenabsorption im diagnostisch verwendeten Röntgen­ strahlenspektrum verfügen. Bevorzugte Metalle sind Bi, Dy und Gd.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Magnetresonanz-Tomographie bestimmt, so muß das Zentral­ ion der Verbindung der allgemeinen Formel I paramagne­ tisch sein. Bevorzugte Metalle sind Mn, Fe und Gd.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Neutroneneinfangtherapie bestimmt, so ist das Zentralion der Verbindung der allgemeinen Formel I Gd.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Radiodiagnostik bestimmt, so muß das Zentralion des Komplexsalzes radioaktiv sein. Dies sind insbesondere die Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29, 30-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75 und 77. Bevorzugte Isotope sind beispielsweise 99mTc, ¹⁸⁶Re, ¹¹¹In, ⁶⁷Ga, 113mIn und Tl.
Die diagnostischen und therapeutischen Zusammensetzungen können übliche galenische Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen radiopharmazeu­ tischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen linearen Peptide A-Y-B der allgemeinen Formel I - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium löst oder suspendiert und anschließend die Lösung oder Suspension gegebenenfalls lyophilisiert oder sterili­ siert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physio­ logisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Hilfsliganden (wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Natriumtartrat), Reduktionsmittel (wie zum Beispiel Zinn(II)-chlorid) oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder, falls erforderlich, (einen) in der Galenik üblichen Hilfs­ stoff(e) (zum Beispiel Lactose, Methylcellulose, Mannit) und/oder Tensid(en) (zum Beispiel Lecithine, Tween®, Myrj®). Die verwendeten Zusätze müssen in ihrer Zusammensetzung eine Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben.
Bei der nuklearmedizinischen in vivo-Anwendung werden die erfindungsgemäßen Mittel in Mengen von 1×10-5 bis 5×10⁴ nmol/kg Körpergewicht, vorzugsweise in Mengen zwischen 1×10-3 bis 5×10² nmol/kg Körpergewicht dosiert. Ausgehend von einem mittleren Körpergewicht von 70 kg beträgt die Radioaktivitätsmenge für diagnostische Anwendungen zwischen 0,05 und 50 mCi, vorzugsweise 1 bis 10 mCi pro Applikation. Die Verabreichung erfolgt normalerweise durch intravenöse, intraarterielle oder peritoneale Injektion von 0,1 bis 5 ml einer Lösung der erfindungs­ gemäßen Mittel. Bevorzugt ist die intravenöse Appli­ kation. Details ihrer Anwendung und Dosierung werden zum Beispiel in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen zur Anwendung für die Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form ihrer Komplexe mit den Radioisotopen der Elemente mit der Ordnungszahl 27, 29, 30-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75 und 77.
Die erfindungsgemäßen radiopharmazeutischen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Radiopharmaka für die Radiodiagnostik und die Radio­ therapie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, sich nach i.v. Applikation in Zielgeweben anzureichern und ermöglichen so eine nicht-invasive Diagnose entsprechen­ der Gewebe. Die Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen radiopharmazeutischen Mittel wird - falls erforderlich - durch die in der Galenik üblichen Hilfsstoffe wie oben beschrieben gewährleistet.
Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen radiopharmazeu­ tischen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch des im Komplex gebundenen Radionuklids nicht oder klinisch nicht relevant erfolgt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexbildner unter Zusatz eines Reduktionsmittels, vorzugsweise Zinn-(II)-salzen wie -chlorid oder -tartrat (gegebenenfalls unter Zugabe von Tromethamin) mit geringen Zusätzen von Elektrolyten (z. B. Natriumchlorid) und Stabilisatoren (z. B. Gluconat, Phosphate oder Phosphonate) versetzt. Das erfindungs­ gemäße pharmazeutische Mittel liegt in Form einer Lösung oder in lyophilisierter Form vor und wird kurz vor der Applikation beispielsweise mit einer Lösung Tc-99m-Pertechnetat, eluiert aus kommerziell erhältlichen Generatoren, oder einer Perrhenatlösung versetzt.
Zur Herstellung der Radiopharmaka wird ein erfindungs­ gemäßes Cold Kit zur Verfügung gestellt. Dieses Cold Kit beinhaltet ein erfindungsgemäßes lineares Peptid A-Y-B der allgemeinen Formel (I), ein Reduktionsmittel und gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsliganden in Lösung, in trockenem Zustand oder in lyophilisierter Form. Das Cold Kit umfaßt ferner eine Gebrauchsanweisung mit einer Reaktionsvorschrift zur Umsetzung des erfin­ dungsgemäßen linearen Peptids A-Y-B der allgemeinen Formel (I) mit einem Permetallat eines radioaktiven Metallions unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Die Verwendung des Cold Kits, das aus einem verschließ­ baren Gefäß besteht, welches eine vorbestimmte Menge des linearen Peptides A-Y-B aufweist und außerdem eine ausreichende Menge eines Reduktionsmittels enthält, um die Verbindung mit 99mTc zu markieren und zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zubereitung dient, ist ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
In einer Methode zur Durchführung einer radiodiagnosti­ schen Untersuchung wird die radiopharmazeutische Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 30 mCi, bevorzugt von 0,5 bis 10 mCi pro 70 kg Körpergewicht einem Patienten verabreicht und die vom Patienten abgegebene Strahlung aufgezeichnet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1 Herstellung von {[Asp-Asp-Asp-Asp]5-Gd3+} 2 Na⁺
a) Die Herstellung des Komplexbildners erfolgte in der dem Fachmann bekannten Art und Weise (R.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85, 2149-54 (1963)) an einem Wang-Harz mit einer Beladung von 0,6 mmol/g. Als Kondensationsreagenz wurde TBPipU in Verbindung mit Diisopropylethylamin angewandt. Fmoc-Asp (OBu)-OH wurde in dreifachem Überschuß eingesetzt. Die Vollständigkeit des Umsatzes wurde mittels Kaiser-Test überprüft.
Analyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittel­ freie Substanz):
berechnet: C 40,2; H 4,6; N 11,7 O 43,5
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.
b) Die Herstellung des Gadoliniumkomplexes wurde in einer dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.
Eine Suspension von 230 mg (0.5 mmol) der Tetra­ asparaginsäure in 5 ml Wasser wurde mit 90 mg (0.25 mmol) Gadoliniumoxid versetzt und 2 h bei 80°C gerührt. Dann wurde mit einer Mikrobürette 1N Natron­ lauge bis zum Neutralpunkt zugegeben und anschließend 1 h gerührt. Die erhaltene Lösung wurde dann bei 80°C nach Zugabe von 25 mg Aktivkohle 2 h gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat ergab nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff.
c) In einem biologischen Versuch wurden einer Maus 1 mmol/kg des Gadoliniumkomplexes intravenös verabreicht und anschließend eine Röntgenaufnahme gemacht. Bereits eine Minute nach Applikation waren die Nieren des Tieres klar zu erkennen (Fig. 1).
Beispiel 2 Herstellung von {[Asp-Cys-Asp-Cys]5-Gd3+} 2 Na⁺
Die Herstellung erfolgte analog zu der unter 1 beschriebenen Verbindung.
Analyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittel­ freie Substanz):
berechnet: C 37,0; H 4,9; N 12,3; O 31,7; S 14,1
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.
Die Herstellung des Gadoliniumkomplexes wurde in einer dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.
Beispiel 3 Herstellung von {[Gly-Asp-Cys-Asp-Cys-Gly]5-Gd3+} 2 Na⁺
Die Herstellung erfolgte analog zu der unter 1 beschrie­ benen Verbindung.
Analyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittel­ freie Substanz):
berechnet: C 36,7; H 5,1; N 15,1; O 31,7; S 11,5
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.
Die Herstellung des Gadoliniumkomplexes wurde in einer dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.
Beispiel 4 Herstellung von {[Gly-Gly-Asp-Cys-Asp-Cys-Gly]5-Gd3+} 2 Na⁺
Die Herstellung erfolgte analog zu der unter 1 beschrie­ benen Verbindung.
Analyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittel­ freie Substanz):
berechnet: C 37,2; H 5,1; N 16,0; O 31,3; S 10,5
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.
Die Herstellung des Gadoliniumkomplexes wurde in einer dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.
Beispiel 5 Herstellung von {[Gly-Gly-Cys-Asp-Cys-Cys-Gly-Gly]4-Dy3+} Na⁺
Die Herstellung erfolgte analog zu der unter 1 beschrie­ benen Verbindung.
Analyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittel­ freie Substanz):
berechnet: C 28,8; H 3,3; N 12,8; O 20,1; S 11,0
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.
Die Herstellung des Dysprosiumkomplexes wurde in einer dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.
Beispiel 6 Herstellung von {[Gly-Gly-Cys-Cys-Cys-Cys-Gly-Gly]5-Bi3+} 2 Na⁺
Die Herstellung erfolgte analog zu der unter 1 beschriebenen Verbindung.
Analyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittel­ freie Substanz):
berechnet: C 25,2; H 3,7; N 11,4; O 14,9; S 15,0
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.
Die Herstellung des Wismutkomplexes wurde in einer dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.
Beispiel 7 Herstellung von {[Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp]9-Gd3+} 6 Na⁺
Die Herstellung erfolgte in Analogie zu der unter 1 beschriebenen Verbindung.
Analyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittel­ freie Substanz)
berechnet: C 40,9; H 4,5; N 11,9; O 42,6
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.
Fig. 2 zeigt das Massenspektrum des Komplexbildners.
Molekulargewicht (M+1): ber. 939, gef. 939,0.
Die Herstellung des Gadoliniumkomplexes wurde in einer dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.
Beispiel 8 Herstellung von {[Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp]10-Gd3+} 7 Na⁺
Die Herstellung erfolgte in Analogie zu der unter 1 beschriebenen Verbindung.
Analyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittel­ freie Substanz):
berechnet: C 41,0; H 4,5; N 12,0; O 42,5
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.
Fig. 3 zeigt das Massenspektrum des Komplexbildners.
Molekulargewicht (M+1) : ber. 1054, gef. 1054,3.
Die Herstellung des Gadoliniumkomplexes wurde in einer dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I {[A-Y-B]n [Mr]m} Xm-n (I)worin
A-Y-B eine Aminosäuresequenz ist, wobei
A für einen N-terminalen Aminosäurerest steht,
B einen C-terminalen Aminosäurerest bedeutet,
Y eine Kette von gleichen oder unterschiedlichen Aminosäureresten ist, wobei die Aminosäurereste aus natürlich vorkommenden L-α-Aminosäuren wie Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Tryptophan, Phenylalanin, Methionin, Glycin, Serin, Tyrosin, Threonin- Cystein, Asparagin, Glutamin, Asparagin­ säure, Cysteinsäure, Glutaminsäure, γ-Carboxy­ glutaminsäure, Lysin, Arginin, Histidin, Citrullin, Homocystein, Homoserin, 4-Hydroxyprolin, 5-Hydroxy­ lysin, Formylmethionin, Ornithin, Sarcosin, Taurin oder aus deren D-α-Aminosäuren oder aus deren homologen β-Aminosäuren gebildet sind
oder die Reste darstellen
oder wobei die Aminosäurereste aus substituierten D-α- oder L-α-Aminosäuren der allgemeinen Formel II oder deren homologen β-Aminosäuren gebildet sind,H₂N-CR¹R²-COOH (II)worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und für ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder geradkettige Alkyl- oder Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit Hydroxy-, Amino-, Carboxygruppen COR³- oder mit Mercaptogruppen SR⁴- substituiert ist, stehen,
wobei R³ eine Hydroxygruppe, eine verzweigte oder geradkettige Alkyloxy- oder Aryloxygruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppe substituiert ist, eine Aminogruppe oder eine N(RaRb)-Gruppe bedeutet,
worin Ra und Rb gleich oder unterschiedlich sind und für verzweigte oder geradkettige Alkyl- oder Acylreste mit bis zu 10 Kohlen­ stoffatomen stehen, welche gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituiert sind,
R⁴ ein Wasserstoffatom, ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit bis zu 10 Kohlen­ stoffatomen oder eine geeignete Schwefelschutz­ gruppe wie ein Alkalimetallion, ein C1-6-Acyl­ rest, ein Benzoylrest, ein Hydroxyacetylrest, ein Acetamidomethylrest, ein p-Methoxybenzylrest, ein Ethoxyethylrest, ein Benzylrest, ein ortho- oder para-Hydroxybenzylrest, ein ortho- oder para- Acetoxybenzylrest, ein p-Nitrobenzylrest, ein 4-Picolylrest, ein 2-Picolyl-N-oxidrest, ein 9-Anthrylmethylrest, ein 9-Fluorenylrest, ein Ferrocenylmethylrest, ein Diphenylmethylrest, ein Bis(4-methoxyphenyl)methylrest, ein Dibenzo­ suberylrest, ein Triphenylmethylrest, ein Diphenyl-4-pyridylmethylrest, ein Phenylrest, ein 2,4-Dinitrophenylrest, ein tert.-Butylrest, ein 1-Adamantylrest, ein Methoxymethylrest, ein Isobutoxymethylrest, ein 2-Tetrahydropyranylrest, ein Benzylthiomethylrest, ein Phenylthiomethyl­ rest, ein Thiazolidinrest, ein Trimethylacet­ amidomethylrest, ein Benzamidomethylrest, ein Acetylmethylrest, ein Carboxymethylrest, ein Cyanomethylrest, ein 2-Nitro-1-phenylethylrest, ein 2-(4′-Pyridyl)ethylrest, ein 2-Cyanoethyl­ rest, ein 2,2-Bis(carboethoxy)ethylrest, ein 1-m- Nitrophenyl-2-benzoylethylrest, ein 2-Phenyl­ sulfonylethylrest, ein 1-(4-Methylphenyl­ sulfonyl)-2-methylprop-2-ylrest, ein Silylrest, ein N-{[(p-Biphenyl)isopropoxy]carbonyl}-N- methyl-γ-aminobutyratrest, ein N-(tert.-Butoxy­ carbonyl)-N-methyl-γ-aminobutyratrest, ein 2,2,2- Trichlorethoxycarbonylrest, ein tert.-Butoxy­ carbonylrest, ein Benzyloxycarbonylrest, ein p-Methoxybenzyloxycarbonylrest, ein N-Ethylrest, ein N-Methoxymethylrest, ein Ethylrest, ein tert.-Butylrest, ein substituierter Phenylrest, ein Sulfonatrest, ein Sulfenylthiocarbonatrest oder ein 3-Nitro-2-pyridinsulfenylrest ist,
oder worin R¹ und R² die Bedeutung
CH3-S-(CH₂)p-, HOOC-(CH₂)p-, H₂N-(CH₂)p-, H₂N-C(=NH)-(CH₂)p-, HO-(CH₂)p-, CH₃-CH(OH)-, HS-(CH₂)p-, H₂N-CO-(CH₂)p-, (HOOC)₂CH-(CH₂)p-, wobei p die Ziffern 1, 2 oder 3 und q die Ziffern 0, 1 oder 2 bedeutet, haben,
M für ein Metallion der Ordnungszahlen 21-32, 37-51 oder 56-83 steht,
X ein Ion einer anorganischen oder organischen Säure oder Base ist, welches bei n = m entfällt,
n eine natürliche Zahl größer oder gleich Null bedeutet und für die Anzahl der positiven oder negativen Ladungen der Aminosäuresequenz A-Y-B steht,
m eine natürliche Zahl ist und für die Summe der positiven Ladungen der Metallionen steht,
r eine natürliche Zahl ist und für die Anzahl der von der Aminosäuresequenz A-Y-B komplexierten Metallionen steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuresequenz A-Y-B mindestens vier Aminosäurereste mit einer Gruppe COR³-, die sich von einer zweiten Carbonsäuregruppe ableitet oder mit einer Mercaptogruppe SR⁴- enthält.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Aminosäuresequenz A-Y-B die Reste der Aminosäuren Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Phe, Met, Gly, Ser, Tyr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg oder His enthält.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Aminosäuresequenz A-Y-B die Reste von D-α-Aminosäuren enthält.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Aminosäuresequenz A-Y-B die Reste von β-Aminosäuren enthält.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Aminosäuresequenz A-Y-B Reste der substituierten D-α- oder L-α-Aminosäuren der allgemeinen Formel II oder deren homologen β-Amino­ säuren enthält, H₂N-CR¹R²-COOH (II)worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Metallion M Mn, Fe, Ga, Tc, In, La, Ce, Nd, Sm, Gd, Dy, Yb, W, Tl oder Bi ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich {[Asp-Asp-Asp-Asp]5-Gd3+} 2 Meglumin⁺ oder 2 Na⁺,
{[Asp-Cys-Asp-Cys]5-Gd3+} 2 Na⁺,
{[Gly-Asp-Cys-Asp-Cys-Gly]5-Gd3+} 2 Na⁺,
{[Gly-Gly-Asp-Cys-Asp-Cys-Gly]5-Gd3+} 2 Na⁺,
{[Gly-Gly-Cys-Asp-Cys-Cys-Gly-Gly]4-Dy3+} Na⁺,
{[Gly-Gly-Cys-Cys-Cys-Cys-Gly-Gly]5-Bi3+} 2 Na⁺,
{[Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp]9-Gd3+} 6 Na⁺,
{[Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp]10-Gd3+} 7 Na⁺.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) in an sich bekannter Weise Aminosäuren nach­ einander amidisch zu einem Peptid verknüpft und
  • b) in an sich bekannter Weise ein geeignetes Salz oder Oxid eines Metallions mit dem linearen Peptid umsetzt.
10. Diagnostisches oder therapeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 und geeignete Hilfs- und Trägerstoffe enthält.
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