DE2124752A1 - Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis von Makroaggregaten von mit 99mTc markiertem Serumeiweiß - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis von Makroaggregaten von mit 99mTc markiertem Serumeiweiß

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Description

F.PHN.5259. Va/EVH.
Anmelder: H. V. Pi;^ GlSaMFENFABHIEKEN
Akfe: PHF- 5259
Anmeldung von» 18. Mai I971
Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis von Makroaggregaten von mit 99m7c markiertem Serumeiweiss.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis von Makroaggregaten von mit 99mTc markiertem Serumeiweias, welches Präparat für verschiedene szintigraphisohe Untersuchungen von Bedeutung ist.
Unter "Makroaggregaten" sind Teilchen zu verstehen, deren Durchmesser so gross (grosser als 10/um) ist, dass sie von den Kapillargeffissen zurückgehalten werden können. Biese mit einem Radioisotop markierten Makroaggregate werden insbesondere bei der Untersuchung nach der Lungenfunktion verwendet. Naohdem sie in die Blutbahn eingespritzt worden sind, werden die Makroaggregate von dem KapillargefSssystem der Lungen festgehalten und kann eine Momentaufnahme des physiologischen Gefässystems der Lungen erhalten werden.
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Sie am meisten verwendeten Makroaggregate sind die Makroaggregate menschlichen Eiweiasea (Serumeiweiss), weil diese nicht toxisch sind und leicht in den KapillargefSssen von den Fhagozyten verzehrt werden können. Dadurch sind die Kapillargefässe nur verhöltnismässig kurzzeitig verstopft.
Verschiedene Radioisotope sind zur Markierung dieser Makroaggxegate verwendet, insbesondere das 99«nTc, dessen Anwendung für ^ medizinische Zwecke wegen der kurzen Halbwertzeit (6 Stunden), der
f -Strahlungsenergie (I40 keV) und der Abwesenheit von A-Strahlungsemission (Strahlung, die die Bestrahlung des Gegenstandes erhöht, ohne dass sie von aussen her detektiert werden kann) besonders ■ günstig iat. Durch Anwendung von 99mTc können die den Patienten erteilten Strahlungsdosen herabgesetzt werden» während die eingespritzte Aktivität und somit die statistische Genauigkeit der Zahlungen erhöht werden und die Dauer der Untersuchung verkürzt wird.
Das 99mTc eignet sich auseerdem zur Anwendung in Kombination mit verschiedenen Hilfsstoffen bei vielerlei diagnostischen Unter- T suchungen, wie der Schilddrüse, des Gehirns, der Leber, der Nieren und der Milz. Dieser grossθ Anwendungsbereich ermöglicht es dem Gebraucher· von 99n>T°» die Menge anderer radioaktiver Stoffe zu beschränken.
Weiter kann 99mTc auf einfache Weise durch Eluiarung eines Generators erhalten werden ( siehe z.B. die französische Patentschrift I.5I8.I30). Das 99mTc befindet sich dabei als Natriumpertechnetat in einer isotonischen Salzlösung. Dieses Produkt kann mit den für eine bestimmte Untersuchung gewünschten Hilfsstoffen gemischt werden. Nach einem bekannten Verfahren zur Herstellung von Makroaggregaten von mit 99mTc markiertem Serumeiweiss wird 99mTo mit einer Valens ^ durch Anwendung von Askorbinsäure und Perri-Ionen zu 99n»Tc
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mit einer Valenz 5 reduziert, daa anachlieBsend in zuvor hergestellten Makroaggregaten menschlichen Serumeiweisses absorbiert wird. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass der Markierungegrad nicht stets besonders hoch ist und nur mit grossem Aufwand erzielbar ist, wodurch ein grosser Zeitverlust und SterilitBtsprobleme auftreten.
In "Journal of Nuclear Medicia" IJD, S. 621-623, Oktober 1969, wurde ein Verfahren zur Herstellung von mit 99m?c markierten Makroaggregaten von Serumeiweiss beschrieben, nach dem Natriumpertechnetat und Natriumthiosulfat in einem sauren Milieu verwendet werden, wobei sich kolloidaler Sohwefel bildet, der das Technetium bindet, wonach dem Reaktionsgemisch das am betreffenden Tag hergestellte Serumeiweiss zugesetzt wird; dann wird der pH auf einen Wert von etwa 5,2 gebracht und echliesslich wird das Ganze auf 95eC erhitzt und geschüttelt.
Auch dieses Herstellungsverfahren ist noch ziemlich umständlich und somit zeitraubend und ergibt Probleme in bezug auf das Aufrecherhalten der notwendigen Sterilität.
Sie vorliegende Erfindung bezweckt, diese Nachteile zu verringern und schafft ein besonders einfaches neues Herstellungsverfahren.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis von Makroaggregaten von mit 99mTc markiertem Serumeiweiss, bei dem mit 99mTc versehene kolloidale Schwefelteilchen verwendet werden, und ist dadurch gekennzeichnet, dass pulverförmigeη Makroaggregaten von Serumeiweiss eine kolloidalen Schwefel erzeugende Verbindung, eine 99mTc-haltige Pertechnetatverbindung und eine SBure zugesetzt werden, wonach die erhaltene Lösung, nachdem man sie einige Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, mit einer Base behandelt wird, bis ein pH-Wert
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von 4-8 erhalten ist.
Als kolloidalen Schwefel erzeugende Verbindung kann z.B. Natriumthiosulfat verwendet werden. Eine geeignete Pertechnetatverbindung ist Natriumperteohnetat.
Die Behandlung mit einer Base bezweckt, den pH der Lösung auf einen derartigen Wert zu bringen, dass die Lösung unbedenklich zu untersuchenden Patienten parenteral verabreicht werden kann.
Geeignete Basen sind z.B. physiologische Puffergemische " auf Basis von Natriumsuccinat oder Trihydroxymethylaminomethan.
Insbesondere wurde jedoch gefunden, dass bei dem erfindungsgemfiseen Verfahren die Anwendung gefriergetrockneter Makroaggregate von Serumeiweiss bevorzugt wird.
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass Anmelderin durch Gefriertrocknungsversuche mit Makroaggregaten von Sexumeiweiss gefunden hat, dass gefriergetrocknete Makroaggregate besonders stabil sind und mindestens 2 Monate bei Zimmertemperatur gespeichert werden können, ohne dass chemische oder physikalische Aenderungen auftreten. k , Bei den bekannten sterilen Lösungen von Makroaggxegaten
von Sexumeiweiss erfolgt sehr schnell eine Agglomexiexung von Teilchen und Abbau von Enzymen, so dass diese Lösungen höchstens eine Woche haltbar sind.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausföhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Ausgangsmaterial ein pulverförmiges Gemisch von gefriergetrockneten Makroaggregaten von Serumeiweissen und von gefriergetrocknetem Natriumthiosulfat verwendet.
Bei dieser bevorzugten Ausfuhrungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird der Vorteil erhalten, dass ein gesonderter Zusatz von Thiosulfat unterlassen werden kann. Das sterile Gemisch
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von Makroaggregaten und Thioeulfat iat bereits käuflich erhältlich, so dass der Gebraucher bei der Herstellung des diagnostischen Präparats eine geringere Anzahl von Handlungen durchzuführen braucht· Es verbleiben nur einfache Bearbeitungen, wie Zusatz von Säure und einer 99mTc-haltigen Pertechnetatverbindung sowie die Einstellung des pH-Wertes, wobei diese Handlungen alle bei Zimmertemperatur durchgeführt werden können.
Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf ein Mittel, das sich zur Anwendung bei dem Verfahren nach der Erfindung eignet und das dadurch gekennzeichnet ist, dass es pulverförmige gefriergetrocknete Makroaggregate von Serumeiweiss und vorzugsweise ausserdem eine gefriergetrocknete Thiosulfatverbindung enthält.
Dieses Mittel lässt sich auf einfache Weise dadurch herstellen, dass eine wässrige Lösung der Makroaggregate und vorzugsweise auch einer Thiosulfatverbindung durch eine an sich bekannte Technik gefriergetrocknet wird.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel I
Gefriergetrockneten Makroaggregaten wird eine derartige Menge HCl zugesetzt, dass der pH-Wert des Gemisches kleiner als 1 ist, wonaoh eine von der durchzuführenden Untersuchung abhängige Menge 99mTc-haltigen Natriumpertechnetats und Natriumthiosulfat zugesetzt werden. Nach einer Inkubationszeit von 10 - 15 Minuten bei Zimmertemperatur wird die erhaltene Lösung mit Trihydroxymethylaminomethan gepuffert, bis ein pH-West zwischen 5 und 6 erhalten ist.
Die auf diese Weise erhaltenen mit 99mTc markierten Lösungen von Serumeiweiaa-Makroaggregaten sind für Anwendung bei verschiedenen Scintigraphic bereit·
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Beiapiel II
Einer Menge von 5 g pulverförmiger Makroaggregate von Serumeiweiss werden eine von der durchzuführenden Untersuchung abhängige Menge 99mTo-haltigen Natriumpertechnetata und 1,4 ml N.HCl sowie 10 mg Natriumthioaulfat zugesetzt.
Nach einer Inkubationszeit von 10 Minuten bei Zimmertemperatur wird die erhaltene Lösung mit Hilfe von 2 ml einer NatriumauccinatlSsung (M) gepuffert, bis ein pH-Wert von 5 erhalten ist.
Der Markierungsgrad wird dadurch gemessen, dass mit Hilfe einer Zentrifuge das nicht gebundene 99mTc von dem an Serumeiweiss gebundenen 99mTc getrennt wird; er beträgt 85 %.
Dosen mit einer Wirksamkeit von 0,1 mC der so erhaltener Lösung wurden einem Versuchstier (Kaninchen) eingespritzt und lieferten ausgezeichnete szintigraphische Bilder der Lungen.
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Claims (4)

- 7 - PPHN.5259. PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis von mit 99mTc markierten Makroaggregaten menschlichen Serumeiweisses, bei dem mit 99mTc versehene kolloidale Schwefelteilchen verwendet werden, dadurch gekennzeichnet, dass pulverfBrraigen Makroaggregaten von Serumeiweiss eine kolloidalen Schwefel erzeugende Verbindung, eine 99mTo-haltige Pertechnetatverbindung und eine S8ure zugestetz werden, wonach die erhaltene Lösung, nachdem man sie einige Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, mit einer Base behandelt wird, bis ein pH-Wert von 4-8 erhalten ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial gefriergetrocknete pulverfürmige Makroaggregate von Serumeiweiss erhalten werden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , dass einem pulverförmiger! Gemisch gefriergetrockneter Makroaggregate von Serumeiweiss und gefriergetrockneten Natriumthiosulfats eine 99mTc-haltige Pertechnetatverbindung und eine SBure zugesetzt werden, wonach die erhaltene Lösung, nachdem man sie einige Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, mit einer Base behandelt wird, bis ein pH-Wert von 4-8 erhalten ist.
4. Mittel, das zur Anwendung bei dem Verfahren nach einen der vorangehenden Ansprüche geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, dass es pulverfSrmige gefriergetrocknete Makroaggregate von Serumeiweiss enthält.
5« Mittel nach Anspruoh 4, dadurch gekennzeichnet, dass es ausserdem eine gefriergetrocknete Thiosulfatverbindung enthält.
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