DE2125012A1 - Lungenabtastmittel und -verfahren - Google Patents

Description

Die Erfindung beiaßt sich mit einem Lungenabtastmittel und -verfahren, wobei das Mittel ein colloides 99m TechnetiummakroF.ggregat,stabilisiert mit einem Dialdehyd,aufweist. Irr;besondere enthält die Zusammensetzung eine Lösung ''jn 99m TcO. der gewünschten Aktivität zusammen mit lielatine, einer Säure und Thiosulfaten und Perrhenaten von Metallen der Gruppe IA des Periodischen Systems der Elemente. Die Zusammensetzung wird unter Erzeugung der gewünschten Makroaggregatteilchen erhitzt, und ein Dialdehyd, wie beispielsweise G-lutaraldehyd, wird zur Stabilisierung der Teilchen zugegeben. Ein hoher Prozentsatz der erzeugten Teilchen ist nach Injektion anfänglich über die Lungen verteilt, und nach Klärung verteilen sie sich selbst

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durch das gesamte Retikuloendothelialsystem.

Aufgrund jüngster Untersuchungen wurde festgestellt, daß Lungenembolie einen hohen Prozentsatz dar Sterbegründe bei erwachsenen Patienten ausmacht. Viele Ercbolien werden niemals ermittelt, da sie keine Syirptome hervorrufen und sich häufig ohne KrankheitsausWirkungen ■ auflösen. Doch können Lungenembolien eine Vielzahl von Symptomen verursachen, die anderen Störungen oder Krankheiten ähnlich sind. Die Bedingungen, die durch in den Lungenarterien und ihren Verzweigungen eingeschlossene

^ Blutgerinsel erzeugt werden, können in schwerwiegender Form vorliegen, ohne durch physikalische Untersuchungen diagnostiziert zu werden. Embolie entsteht häufig in den großen Beckenvenen oder Venen der unteren 2z tr ein i täten und werden in solchen Bereichen als Ergebnis schlechter Blutzirkulation angetroffen. Dieser Zustand tritt häufig.bei Patienten ein, die aufgrund eines chirurgischen Eingriffs, Schwangerschaft an das Bett gefesselt sind oder bei fast jedem physiologischen Problem, das zu schlechter Blutzirkulation führt, auf. Die Thromben wandern durch die großen Gefäße und lagern sich in Herz oder Lungen ein. Die Gefahr für die Lungen hängt von der Größe des Embolus und dessen Lage innerhalb der Lungen-

ψ vaskulatur und der Kardiovaskulatur ab. Die Embolie kann von solcher Größe sein oder so gelagert sein, daß sie rasch, durch proteolytische Enzyme in kleinere Thromben zerbrochen wird. Wenn diese Mechanismen aufgehoben werden, können die zur Lage der Embolie distalen Bereiche aufgrund unzureichender Blutzufuhr geschädigt werden.

Es gibt zur Zeit einige Methoden, durch die die Lungenblutströmung gemessen v/erden kann, jedoch gibt es keine einzige Untersuchung, die genau, spezifisch, sicher und billig genug ist, so daß sie als Prüftest für jeden ver-

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lauteten Pall von Lungenembolisrcus verwendet werden kann. Die am häufigsten verwendeten Methoden sind Brus'tröntgenofrramin, Lungenangiographie und Scintillationsabtasttechniken. Las Bruströntgenogranim, obgleich wertvoll hinsichtlich der Diagnostisierung von Lungensuständen, kann schwere Lungenembοlie nicht anzeigen und ist folglich nicht voll zufriedenstellend für die Ermittlung von LungenembοIien. Lungenangiographie ist ein kompliziertes und möglicherweise gefährliches Verfahren, das die rasche Injektion einer großen Menge an strahlungsundurchlässigem Farbstoff bedingt. ITach der Injektion können beispielsweise 20 Serien Röntgenbestrahlungen erfolgen, um die Strömung des Farbstoffs durch die Lungenvaskulatur zu verfolgen. Diese Technik ist, während sie Thromben genau zu lokalisieren vermag, zur Untersuchung einer großen Anzahl von Krankenhauspatienten nicht zweckmäßig. Organabtastung mit radioaktiven Materialien ist ein Verfahren von besonderem Wert bei der Ermittlung von Lungenembolismus. Eine derartige Methode wird zur Zeit unter Verwendung von makroaggregiertem menschlichem Serumalbumin, das mit Jod 131 indiziert ist, durchgeführt. Dieses Material ist ein wärmebehandeltes Albumin, das als Teilchen mit z. B. 10 bis"90/u Durchmesser vorliegt. Wenn es intravenös injiziert wird, setzen sich Teilchen dieser Größe in den Kapillaren solcher Teile der Lungen fest, die mit Blut durchströmt werden. Wenn die Teilchen einmal über die Lungenarterie in der Lunge angeordnet sind, wird ein Scintillationskristalldetektor mechanisch über die Lungenfelder geführt. Die durch den Detektor registrierte Information wird in elektrische Impulse überführt, die zur Belichtung einer photographischen Emulsion verwendet werden und somit ein Bild der Aktivitätsverteilung erzeugen. Die Lungenvisualisierung dieser geradlinigen Abtasttechnik ist genau, stellt geringe Gefahr für den Patienten

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dar und liefert eine Methode zur Abtastung einer grossen Anzahl verlauteter Fälle von Lungenembolismus und anderer Krankheiten, welche herabgesetzte Lungendurchströ'mimg verursachen» Beispiels v/eise wurden diese Präparate aus aggregierteia Albumin zur Bewertung der gesamten und regionalen DurchstrÖEung der Lungen einschließlich der Diagnose von spezifischen Krankheitszuständen, wie Emboliebildung, Emphysema, Lungentumoren, Lungentuberkulose und dergleichen angewendet. Die Teilchen aus aggregiertem Albumin werden mechanisch durch die Lungen aufgrund der Teilchengröße filtriert und ermöglichen somit eine definitive Lungenabtastung durch typische Sein— tillationserinittlungsgeräte= Die Aggregate konzentrieren sich in verschiedenen Teilen der Lungen in direktem Anteil zu dem durch die Lungenarterie zugeführten Blutstrom, und die Menge an ermittelter Radioaktivität ist der Konzentration der Aggregate in verschiedenen Teilen der Lungen proportional.

Die Sichtbarmachung der durchströmten Lungenbereiche durch Scintillationsabtasttechnik hat leider einige Nachteile, von denen die schwerwiegendsten die sum Erhalt eines Bildes erforderliche Zeit und die Bestrahlung des Patienten sind. Auch muß der Patient während eines langen Zeitraums bewegungslos liegen. Dieser laohtsil kann durch stationäre Bildwiedergabeeinricfctungen, die jetzt zur Terfügung stehen, wie beispielsweise Sointillationskamer-as, von denen ein Beispiel die Anger-Eamera ist, beseitigt werden. Der Kristall der Anger-Kameras mit entsprechender Kollimation ist groß genug, um das gesamte Lungenfeld gleichzeitig zu überblicken. Folglich kann die gesamte Anzeigevorrichtung in einfacher Weise bewegt werden, um sich der günstigsten ■ Lage des Patienten anzupassen. Leider ergibt jedoch das zur Zeit verwendete aggregierte radiojodierte menschliche

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Albumin eine Kristallwirksamkeit von nur etwa 21 fo. !Folglich benötigt die Sichtbarmachung der Lungen mit einer Anger-Kamera unter Verwendung üblicher Dosen an makroaggregiertem Albumin, das mit Jod 131 indiziert ist, mehr als 20 Minuten je Bild. Um ausreichende Zählgeschwindigkeiten zu erhalten, wäre eine Injektion von 3 mc. Aktivität erforderlich. Die Ausgaben für eine Do~ sierung dieser Größe wären untragbar, wurden an die Lungen 12 rad abgeben und wurden eine unerwünscht große Menge (3 1/2 bis 4 1/2 mg) Albumin in den Lungenkapüaren ablagern.

Bei der Sichtbarmachung der Lungen mit einer Scintillationskamera besteht die Notwendigkeit, eine hohe Zählgesehwindigkeit zur Verfügung zu haben, um den vollen Vorteil der Fähigkeiten des Gerätes auszuschöpfen. Drei Eigenschaften, die in einem Lungenabtastmittel zur Anwendung in einem Menschen vorliegen sollen, sind 1) das Material muß nichtantigen sein, 2) es darf nicht schädlich für das Lungensystem sein und 3) das Ausmaß durch Injektion des Materials erhaltener signifikanter Information muß in realistischem Verhältnis zu der von dem Patienten in Kauf genommenen Strahlungsaussetzung sein, Das ideale Lungenabtastmittel für eine Scintillationskamera sollte eine kurze physikalische Halbwertszeit aufweisen, sollte ein monoenergetischer γ-Emittierer sein, eine Photonenenergie von 100 bis 150 KEV besitzen, frei von ß-Strahlung sein, gefahrlos, billig und einfach herzustellen 3ein. Es ist offensichtlich, daß mit Jod indizierte Radiopharmaaeutika aus der Bildgeschwindigkeit der Scintillationskamera keinen Vorteil gewinnen. 99m Technetium, mit dem ein geeignetes Pharmazeutikum indiziert ist, erfüllt die angegebenen Kr· terien. Während Technetium in Makroaggregate von Albumin eingearbeitet werden kann, ist das Verfahrer, zeitraubend und schwierig und erfordert technische .Fähigkeit, die im allgemeinen in

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einem kleinen Isotopenlaboratorium nicht sur stellt. Technetium liefert aufgrund seiner erwünschten physikalischen Eigenschaften eine hohe Zähigeschwindigkeit und verkürzt die Abtastzeit bei Einsatz in einer stationären Bildwiedergabeeinrichtung erheblich. Unter Anwendung einer Scintillationskamera und eines divergierenden Kollimators können vordere, hintere, rechts- und linksseitige und rechte und linke schräge Scintillationsphotos der menschlichen Lunge in etwa 10 Minuten mit einer Dosis von 3 mc makroaggregiertem 99ra Technetium erhalten werden. Diese verkürzte Abtastzeit ermöglicht die Anwendung von Untersuchungen auf eine ernsthafte Krankheit oder sehr dyspnoische Patienten, welche das längere Verfahren mit rait Jod 131 indizierten Radiopharraazeutika nicht aushalten können.

. Es wurde gefunden, daß geeignete Technetium 99m Sehwefel,-colloidmakroaggregate in Gegenwart von Gelatine, Natriumthiosulfat, Natriumperrhenat und einer anorganischen Säure hergestellt werden können. Die gebildeten Teilchen müssen groß genug sein, um sich in den Lungen festzusetzen und zerbrechlich genug, so daß sie nach Ablauf einer angemessenen Zeit aus den Lungen wandern. Zur gleichen Zeit müssen sie stabil genug sein, so daß sie nicht aerbröekeln und sofort in die Leber und Milz freigegeben werden. Jedes Teilchen, das sofort in die Leber wandert, verursacht einen Schatten und verzerrt das Scintillationsphoto der Lunge. Vorzugsweise sollten nicht mehr als 2 $ der Teilchen in die Leber gelangen, obgleich einige Fachleute auf dem. Gebiet bis zu 15 1= annehmen. Ein Lunge-Leber-Verhältnis der Teilchenverteilung von 25 : 1» d. h. bei 4 $> der Teil-

dig,

chenTn die Leber v/andern, wird im allgemeinen als zufriedenstellend erachtet. Es wurde ferner gefunden, aaii die auf diese Weise gebildeten Makroaggregatteilchen durch Zugabe geringer Mengen Bialdehyde stabilisiert werden können. Es wird angenommen, daß die Gelatinemoleküle mit den Bialdehyden leicht vernetzt werden und somit diese Härten und den Schmelzpunkt er-

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bad

höhen, ohne andere chemische Eigenschaften de:? Moleküls zu verändern.

Sämtliche in der Zusammensetzung und dein zu beschreibenden Verfahren verwendeten Komponenten vmrden in üassenraengen hergestellt und durch Durchgang durch ein 0,22/U Milliporenfilter in sterile pyrogenfreie evakuierte Glosgefäße sterilisiert. Sämtliche Komponenten mit Ausnahme des Aldehyds vmrden hergestellt und filtriert. Das Natriumthiosulfat, die Gelatine und das TTatriumperrhenat vmrden als eine Einheit filtriert, und die Säure und der Puffer vmrden getrennt filtriert. Aufgrund der Konsistenz der Gelatine ist es notwendig, dieses Gemisch zu erwärmen, um seinen Durchgang durch Filter dieser Porosität sicherzustellen. In dieser Weise hergestellte Zusammensetzungen können bei 3⁰G mehrere Monate gelagert werden.

Makroaggregate von 99m Technetium wurden in 3 Stufen in der nachfolgend beschriebenen Weise hergestellt. Das Verfahren wurde in 10 ml-Flaschen ausgeführt, da diese sich zum Zentrifugieren in einer Tischzentrifuge eignen.

Beispiel 1

Zu 1 ml Wasser, das 2,15 mg Gelatine, 2,15 mg Natriumthiosulfat und 1,07 mg Natriumperrhenat enthielt, wurden 4,5 ml 99m TcO.-Lösung der gewünschten Aktivität und 2 ml 2n~HCl-Säure gegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten bei 100⁰C erhitzt und der pH-Wert mit 2 ml 2n-Natriumhydroxyd auf 4 bis 4,5 eingestellt, wonach 0,6 ml 25 $-iger Glutaraldehyd zugegeben wurde. Die Lösung wurde unter Schütteln weitere 3 Minuten bei 100⁰C erhitzt. Die erhaltene Suspension wurde zentrifugiert und das

Überstehende abgezogen. Die zurückbleibenden Teilchen wurden mit Salzlösung gewaschen und wieder zentrifugiert. Nachdem das überstehende Material entfernt worden war, wurden die Teilchen in 6 ml Salzlösung wieder suspendiert,

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Etwa 1 Minute nach dem Beginn der Erhitzung "bilden sich colloide Teilchen sehr geringer Größe. Bei weiterem Erhitzen "bei der gleichen Temperatur erscheinen zerbrechliche braune Makroaggregate von größerem Durchmesser. Zur Einstellung des pH-Wertes nach der Zugabe von Natriumhydroxyd bringen lediglich einige Tropfen 2n-NaOH oder HCl den pH-Wert in den Bereich von 4 bis 4,5. Je heftiger die Lösung während der Erhitzungsperiode geschüttelt wird, um so kleiner und gleichmäßiger werden die Teilchen. Nach dem endgültigen Erhitzen wird die Zubereitung 45 Sekunden bei etwa 2000 UPM zentrifugiert und das überstehende Material unter Verwendung einer sterilen wegwerfbaren 20 ml Injektionsspritze entfernt. Die Teilchen werden mit normaler Salzlösung gewaschen, um irgendv;elchen zurückbleibenden Dialdehyd zu entfernen,und in der gewünschten Menge Salzlösung wieder hergestellt. Tatsächlich wird die gesamte ursprüngliche Radioaktivität den Makroaggregaten einverleibt.

Die Anwesenheit von Gelatine, ITatriumthiosulfat, Natriuraperrhenat und Säure ist zur Bildung von Ma.kroaggregaten erforderlich. Die Anzahl der gebildeten Teilchen ist der Menge jeder vorliegenden Komponente proportional. Der wirksame Bereich der Säure ist umgekehrt proportional zu der Erhitzungszeit. Die Größe und Anzahl der Teilchen kann teilweise durch die Erhitzungszeit, die Menge an Gelatine, Natriumthiosulfat, Natriumperrhenat und Säure geregelt werden.

Somit werden, obgleich es offensichtlich ist, dass eine Vielzahl von Kombinationen der verschiedenen Komponenten in wirksamer Weise eingesetzt werden kann, die folgenden Bereiche zur bequemen Anwendung angegeben. Gelatine 0,9 bis 6,9 mg; ein Thiosulfat eines Metalls der Gruppe IA des periodischen Systems der Elemente 2,15 bis 8,6 mg; ein Perrhenat eines Metalls der Gruppe IA des Periodischen Systems der Elemente 0,2 bis 3 mg; das Ganze in 1 ml Wasser, zu dem 4,5 ml 99 m

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TcO.-Lösung der gewünschten Aktivität und 2,0 cm 0,5 nbis 5n~HCl. Nach Erhitzen der Lösung wird der pH-Wert auf 4,0 "bis 4j5 eingestellt, und dann werden 0,3 "bis 0,6 ml 25 9^-iger Glutaraldehyd zugegeben, bevor weiter erhitzt und zentrifugiert wird.

Es wurde gefunden, daß eine Beziehung zwischen der Menge an Gelatine und Säure zur Teilchenproduktion besteht. Auch ist die Inkubationszeit, innerhalb der Agglutinierung eintritt, eindeutig kürzer, wenn eine höhere Konzentration an Säure vorliegt. Wenn die Säurekonzentration erhöht wird, steigt der Proζentgehalt an colloidaler Agglutinierung erheblich an. Beispielsweise steigt, wenn die Säurekonzentration konstant bei 0,3 ml an In-HCl bleibt, der Prozentgehalt an Agglutinierung rasch mit abnehmenden. Mengen Gelatine mit etwa 20 $-iger Agglutinierung bei Zugabe von 5 mg Gelatine und etwa 90 $-iger Agglutinierung bei 3 mg Gelabine an. In gleicher Weise wurde eine Beziehung zwischen der Erhitzungszeit und der Säuremenge festgestellt. Wenn niedrige Konzentrationen an Säure verwendet werden, bilden sich keine Aggregate eines Colloids. Jedoch bilden sich durch längeres Erhitzen oder Steigerung der Säure Aggregate nach dreiminütiger Erhitzung. Je langer die Erhitzung und je höher der Säuregehalt, um so größer werden die einzelnen Aggregate. Es wurde ermittelt, daß eine hohe Säurekonzentration in Gegenwart von nicht mehr als 4 mg Gelatine, 2 mg Na triumthiosulfat und 1 mg Natriumperrhenat in einem Gesamtvolumen von 3 ml Salzlösung Aggregate bis zu 100/u Durchmesser erzeugt. Diese Teilchen waren jedoch äußerst fragil und zerfallen in ihre einzelnen Komponenten nach dem geringsten Schütteln, um sich beim Stehenlassen wiederzubilden. Folglich wären diese Teilchen zur Lungenabtastung ungeeignet, da sie rasch durch die Lungen wandern würden und in der Leber und der Milz sich festsetzen würden.

Es wurde gefunden, daß die Größe der Makroaggregate durch die Erhitzungszeit geregelt werden kann. Je länger die Erhitzung,

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um so größer werden die einzelnen Aggregate. Beispielsweise werden geeignete '.Deilchengrößen von 5 bis 30 ,-u Durchmesser bei 17-Giinütigem Erhitzen gebildet. Wenn die Erhitzungszeit auf 20 Minuten ausgedehnt wird, werden Aggregate bis zu 100/u erzeugt. Diese Teilchen sind jedoch äußerst zerbrechlich und zerfallen in kleine Teilchen (1/u oder weniger) n-nch dein Schütteln, Waschen und Zentrifugieren. ¥ie angegeben, sind derartige Teilchen für die Lungenabtastung ungeeignet, so daß der Bedarf zur Stabilisierung dieser Teilchen offensichtlich ist. Die Teilchengröße muß groß genug sein, so daß die Teilchen mechanisch durch die Lungen filtriert werden und somit eine eindeutige Lungenabtastung durch typische Scintillationsanzeigegeräte ermöglichen, und die Teilchen müssen zerbrechlich genug sein, so daß sie graduell aufgebrochen und freigegeben werden.

Es wurde ferner gefunden, daß die durch die Gelatine, Ifatriumthiosulfat, Eatriumperrhenat und Säure gebildeten Makroaggregate mit Dialdehyd stabilisiert werden können. Es wird angenommen, daß die Stabilisierung aufgrund einer Vernetzung zwischen den Gelatinemolekülen und dem Dialdehyd eintritt. Folglich werden, wenn variierende Mengen an Dialdehyd, wie beispielsweise Pentandial (Glutaraldehyd) zu den vorgeformten Teilchen zugegeben weidenund erhitzt wird, die Teilchen fest und erlangen eine geeignete Größe von 5 bis 30/u Durchmesser für die Lungenabtastung. Es wird angenommen, daß, wenn die Makroaggregate einmal gebildet sind, der" Dialdehyd mit der Amingruppe der gelatineüberzogenen colloidalen Teilchen reagiert und diese miteinander verbindet. Es wurde festgestellt, daß durch Variierung der Mengen an Glutaraldehyd 0,3 ml einer 25 $- igen Lösung in einem Gesamtvolumen von etwa 9 ml Suspension die geringste Menge war, die in wirksamer Weise als Stabilisierungsmittel eingesetzt werden konnte. Unterhalb dieser Menge blieben viele colloidale Teilchen nicht zu Klumpen verbunden. Irgendwelcher nicht umgesetzter Dialdehyd wird durch

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1 0 9 8 A 9./_VT 8,9 8 ■ 8A8 ORIGINAL

Waschen der Teilchen in Salzlösung -wie vorstehend "beschrieben, entfernt. Geeignete Dialdehyde sind Äthandial mit zwei Kohlenstoffatomen bis zu Octandial mit 8 Kohlenstoffatomen.

Die Teilchenbildung trat frei in 99m Technetiumeluaten auf, die nur Salinenlösung enthielten. Bei geringen Mengen der vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen bilden sich mit einer 99m Technetiumsalzlösung, die ITatriumhypochlorit enthält, keine Teilchen. Einige handelsübliche 99m Technetiumgeneratoren erfordern die Anwesenheit von ITatriurahypochlorit, um die +7 "Valenz der Technetiumatome beizubehalten, um eine angemessene Ausbeute an 99m Technetium nach Eluierung des Generators sicherzustellen. Da nicht zu erwarten ist, daß das Perrhenation in Lösung mit dem Natriumhypochlorit reagiert, wird angenommen, daß das ITatriurahypochlorit mit dem Natriumthiosulfat reagiert, somit die Bildung des Schwefelcolloids unterbindet. In Reaktionen mit 4,5 ml 99m Technetium in einer Salzlösung, die 0,9 $ Natriumhypochlorit enthält, bildete sich unterhalb'einer Natriumthiosulfatkonzentration von 4»57 mg kein Colüd. Wenn die Konzentration anstieg, über 5»35 mg_;lag Colloid vor, jedoch hatten sich einige Aggregate gebildet, bis die Konzentration 8,15 mg erreichte.

Während Untersuchungen ergaben, daß eine große Anzahl von Teilchen sicher injiziert werden kann, ist es erwünscht, daß die Anzahl der Teilchen je ml im Bereich von 100 000 bis 2 000 gehalten wird. Eine geeignete Masse zur Herstellung eines Abtastmittels, das etwa 1 000 000 Teilchen je ml enthält, ist folgende: Zu 2,15 tng Gelatine, 8,6 ml Na tr ium thio sulfat und 1,6 mg Natriumperrhenat in 1 ml Wasser werden 2 ml O,5n-Hypochlorsäure und 3,5 ral 99m TcO^-Lösung gegeben. Nqch 17-minütigem Erhitzen bei 100⁰C wird der pH-Wert mit 4m-Na₂HP0, auf eingestellt, 0,6 ml 25 $-iger Glutaraldehyd wird zugegeben und das Gemisch weitere 3 Minuten auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Zen-

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trifugieren wird das überstellende Material entfernt und die Teilchen v/erden mit 5 ml Salzlösung gewaschen. Die Suspension wird ein zweites Mal zentrifugiert, das überstehende Material wird entfernt^und die Teilchen werden dann in 6,5 ml Salzlösung resuspendiert. Eine geeignete Dosis zur Lungenabtastung besteht in 2 ml, die 2 bis 3 mc Aktivität enthalten.

Beispiel 2 Biologische Halbwertszeit

Es wurde eine Untersuchung zur Ermittlung, wenn die injizierten Teilchen von den Lungen wandern, durchgeführt. Teilchen wurden hergestellt und mit 99m Technetium in der in B_eispiel 1 beschriebenen Yfeise indiziert, jedoch mit der Ausnahme, daß die Suspension 8,6 ml Natriumthiosulfat und 4,3 mg Natriuraperrhenat je 1.enthielt. Das 99m Technetium wurde aus einem Generator mit einem.0,9 %-igen Salzeluat eluiert und 0,6 ml Glutaraldehyd wurden verwendet. Nachdem die Teilchen hergestellt worden sind, wurdei jeweils 24 Spränge Dawly Ratten von 150 bis 250 g 3 bis 4 mc. der mit 99m Technetium indizierten Teilchen intravenös injiziert. Vier Tiere wurden nach jedem der sechsmaligen Intervalle, die 10 Minuten nach Injektion begannen und 48 Stunden nach Injektion fortgesetzt \vurden, getötet. Die Aktivität der Lungen, Leber, Milz, Gedärme, Nieren und des Rumpfs wurden mit einer eingelassenen Ionisierungskaramer bestimmt. Die in der folgenden Tab/elle aufgeführte Aktivität ist der aus den Organen jedes der Tiere nach dem angegebenen Zeitintervall erhaltene Mittelwert, der hinsichtlich des Verfalls auf die Zeit Null korrigiert wurde.

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SAD ORfGINAL

Tabelle I

Zeit Lunge Leber Milz Nieren Vicera Rumpf

10	Min.	96,4	2,5	0,2	0,1	0,2	0,4
2	Std.	93,2	5,6	0,5	0,1	0,2	0,5
6	Std.	87,0	7,4	0,7	0,3	0,4	1,2
12	Std.	83,7	11,9	1,2	0,3	0,5	2,7
24	Std.	80,0	12,5	2,2	0,4	0,4	3,7

48 Std. 70,0 21,0 3,9 0,8 0,5 3,4

Die Prüfung der Tabelle I erläutert, daß, wenn die Aktivität aus der Lunge abnimmt, sich ein gleichzeitiger Anstieg in der Leber und der Milz ergibt.

Beispiel 3

Akute Toxizität der Zusammensetzung würde durch Lungenschmerzen oder Anaphylaxis angezeigt. Die akuten Wirkungen aus jeder grossen Dosis wurden an einem Hundebastard von 15 kg nach folgendem Verfahren untersucht.

Das Tier wurde durch intravenöse Injektion von ETatriumpentathal in einer Dosierung von 15 rag/kg Körpergewicht anästhesiert. Zwei Stunden nach der Beruhigung wurde ein Katheter fluoroskopisch in das rechte Atrium über ein Gefäß des rechten Vorderbeins angeordnet^und der Katheter wurde mit einem Manometer verbunden, um den Zentralvenendruck in Zentimeter Wasser zu messen. Vor der Injektion der Teilchen wurden folgende Parameter gemessen: Arterielle Blutgase, arterieller Blut-pH-Wert und Zentralvenendruck. Es erfolgte dann über den Katheter eine intravenöse Injektion von

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34 Millionen Teilchen^und danach wurden die oben beschriebenen Parameter gemessen. 20 Minuten nach der ersten Injektion wurden weitere 80 Millionen Teilchen über den Katheter injiziert, wobei die gleichen Daten wie vorstehend angegeben, erhalten wurden. 45 Minuten nach der zweiten Injektion wurden weitere 104 Killionen Teilchen injiziert und die gleichen Parameter beobachtet. Ss wurden Lungenabtastungen der injizierten Aktivität erhalten, um irgendwelche durch die Injektionen der Teilchen hervorgerufene Durchströmungsschädigungen zu ermitteln.

Obgleich mit einer Gesamtzahl von 210 χ 10 Teilchen innerhalb eines Zeitraumes von 2,25 Stunden injiziert wurde, wurde keine akute Lungenschädigung ermittelt. Dies wurde durch die Ergebnisse der Blutgase, des pH-Wprtes, des Zentralvenendrucks und der Lungenscintillationsphotos bestätigt. Die in die Tiere injizierten Teilchen besaßen Durchmesser von 5 bis 30/u.

Beispiel 4 Sichtbarmachung von Lungendurchströmungsdefekten bei Hunden

Einem Bastardhund von 18 kg wurden 4 Millionen Teilchen, die mit 4,8 mc 99m Technetium indiziert waren und gemäß Beispiel 1 hergestellt waren, injiziert, und es wurde eine Lungenabtastung vorgenommen. Eine Woche später wurde ein Embolus von 6 TDm Breite ψ und 30 mm Länge über einen Schnitt der rechten Jugular-vene eingeführt. Eine Stunde später wurden 2 Millionen mit 99m Technetium indizierte Teilchen injiziert, und es wurde eine Lungenabtastung vorgenommen. Lungenabtastungen wurden nach 3,9 und 16 Tagen nach der Injektion des Embolus wiederholt, um die Wirkung des Mittels hinsichtlich der Messung von Durchströmungsdefekten in der Lunge zu ermitteln, um irgendwelche durch die Teilchen in den Tieren mit Lungendur chs trömung zusammenhängenden hervorgerufenen toxischen Effekte zu beobachten und das Auftreten irgendwelcher antigener Empfindlichkeit auf die Teilchen zu ermitteln.

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Die Untersuchung von ReihenGcintillationsphotos der Lunge zeigten, daß dg& Tier zunächst normale Lungendurchströmung zeigte. Nach der Inplmation des Gerins-els in die Jugularvene zerfiel der Embolus offensichtlich in Stücke, wodurch die Durchströmung in verschiedenen Bereichen der Lunge herabgesetzt wurde. 3 Tage danach ergab sich eine beträchtliche Wiederherstellung der Durchntrömung und 9 Tage später war der Durchströmungsdefekt beseitigt. Die Untersuchung zeigte, daß die injizierten Teilchen den Strömungsmustern der Lungen folgen und daß es durch die Sichtbarmachung der Aktivitätsmuster möglich ist, Bereiche mit herabgesetzter Durchströmung zu lokalisieren. Nach jeder Injektion wurde das Tier hinsichtlich Angphylaxis aufgrund wiederholter Aussetzung gegenüber dem Lungenabtastmittel beobachtet. Zu keinem Zeitpunkt zeigte das Tier Anzeichen von Beanspruchung oder Hyperempfindlichkeit.

Beispiel 5

Um die Wirkungen der Lungenabtastmittel bei Menschen zu beobachten, wurden zunächst bei jeder ausgewählten·Person folgende Maßnahmen durchgeführt: vollständige Blutzählung (GBO), Serum Glutaminoxalessigsäuretransaminase (SGOT), Milchsäuredehydrogenase (LDH), arterielle Blutgase und pH-Wert, Respirometrie und Bruströntgenogramme, Den Personen wurden 1,5 mc der 99ra Technetiumaggregate, die aus nicht mehr als 8 Millionen Teilchen bestanden, injiziert, und es wurden unter Verwendung einer Scintillationskamera Scintillationsphotos aufgenommen. Unmittelbar nach der Sichtbarmachung der Lungenaktivität wurden die Untersuchungen der arteriellen Blutgase und die respirometrischen Untersuchungen eingeleitet. Einen Tag nach der Injektion wurde venöses Blut zur Bestimmung von SGOT und LDH entnommen. Vier Tage nach der Injektion wurden CBC, SGOT, LDH und Bruströntgenogramme erhalten.

Die Untersuchung zeigte, daß keine merklichen Änderungen in irgendwelchen der gemessenen Parameter auftraten.

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Die Glutaminsäureoxalessigsäuretransaroinase (SGOi') ist ein Enzym, das den reversiblen Übergang von Aminogruppen aus Glutaminsäure in Oxalessigsäure katalysiert. Hohe Werte dieser Enzyme werden im Herzen, in der Leber und den Lungen gefunden. Wenn irgendwelche dieser Organe aufgrund der injizierten Teilchen geschädigt worden wären, wäre eine Erhöhung hinsichtlich dieser Werte über die Werte vor der Injektion aufgetreten.. Normale Werte für die SGOT sind 10 bis 50 Karinen-Einheiten. Einige dieser Werte wurden in den Proben vor Injektion bestimmt, jedoch trat während des Testzeitraums kein Anstieg ein.

Milchsaurehydrogenase (LDH) ist ein Enzian, das die reversible Oxidation von Milchsäure in Brenztraubensäure katalysiert. Dieses Enzym findet sich in hohen Konzentrationen im Herzen, in der Leber und der Lunge. Normale Werte für die LDH sind solche mit weniger als 270 Einheiten. Wenn die LDH oder SGOT-Werte sich erhöht hätten, würde dies anzeigen, daß Gewebe in Herz, Leber oder Lunge nach der Injektion der Teilchen beschädigt worden wäre. Dies war nicht der Pail.

Die Blutzählung wurde erhalten, um die Wirkung der injizierten Teilchen auf die Zahl der weißen Zellen und das Hämatokrit zu messen. Wenn diese Parameter nach der Injektion variiert hätten, hätte dies anzeigen können, daß die Teilchen gewisse hämatologische Probleme erzeugt hätten. Es wurde keine merkliche Änderung beobachtet.

Das Bruströntgenogramm wurde als .wertvolle Methode zur Beobachtung des Lungenfeldes hinsichtlich durch die injizierten Teilchen erzeugten Veränderungen erachtet. Sämtliche Röntgenograimne dieser 10 Personen ergaben keine Veränderung in der Herzgröße, keine Schmerzen der Lungengefäße, keine offensichtliche Zunahme des Fasergewebes und keine neuen Infiltrate, welche Infarktbildung oder Behindertung der Lungengefäße anzeigte.

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Tabelle II

ro σ* c» oo

Versuchsperson

WBC

VIT.

HBG HCT Plättchen SGOT IDH pH-Wert pO₂ pC0₂ CAP. Brustfilm

10.200 12,3 39

30 170 7,46 65

42

3,36

nach Injektion
?' Stunden
4 Ta«e 9.900 13,4 39

7,44 69 42 2,99

22 118 angemessen 27 20 große Knoten mit erhöhten Hylonmarkierungen'und kalkbildenden Bereichen

unverändert

CO
CO
OO

2 7.100 13 39
nach Injektion
24 Stunden
4 Tage 9.200 12,8 39

angemessen 14 76

16 66 6 40 7,44 87 39 6,47 7,44 86 39 6,97

Masse der linken lunge

keine Veränderung

3 12.000
nach Injektion
24 Stunden
4 Tage 12.000

12,7 38 angemessen 68 186

52 160 14,4 44 angemessen 70 186

60
63

43
42

2,24 2,29

normal

unverändert

11.400 15,1 46 angemessen 20

7,50' 84 29 3,22

kein Anzeichen von Pleural- oder Aprencliyna1-Krankh e i t

nach Injektion
41-46-31

24 Stunden
4 Tage

81

3,42

10.500 14,9 45 angemessen 16

unverändert

KJ

cn ο

Versuchsperson

WBC

Tabelle II (Fortsetzung)

VIT.

HBG HOT Plättchen SGOT LDH pH-Wert p0₂ pCO₂ CAP. Brastfilm

§ vor Injektion 12.600 11,9

O nach Injektion

g» 24 Stunden

§ 4 Tage 11.200 15,3

47

angemessen

50	195	7	,47	63	35
		7	,47	'63	37
46	145
43	.150

3,63 bilaterale Infiltrate

keine Veränderung

vor Injektion 10,000 14,3 43 angemessen 80·

Injektion cd *-24 Stunden ι ίί 4 Tage 7-900 16,3

50 106

7,42 87 36 3,63 Infiltrat der linken

lunge

7,41 84 - 37 3,65 ^

Cirrhosis Leber

keine Veränderung

oo 7

cd vor Injektion 7.900

nach Injektion 24 Stunden 4 Sage

50 160

7,45 90 35 4,36 rechte obere Lappenmasse

7,45 95 35 4,53

keine Veränderung

8
vor Injektion 9.500 10,2 31 angemessen

nach Injektion 24 Stunden 4 Tage 10.600 10,6

35

CVl CVI	140	7,	41
		7,	41
14	110
16	123

49 '2,23 infiltriertes unteres

Segment des rechten 48 2,23 unteren Lappens

keine Veränderung

Tabelle II (Fortsetzung)

Versuchsperson WBC VIT.

HBG HOT Plättchen SGOT IDH pH-Wert pO₂ pCO₂ OAP. Brustfilm

5.900 12 36 angemessen

nach Injektion 24 Stunden 4 Tage 6.400

13

38 angemessen

18	50	7	,46	62	32	VJl	,0
		7	,49	62	32	4	,6
14	66
18	' 33

kein Anzeichen pleuraler oder parenchymaler Krankheit

keine Veränderung

10 5.300 16,2 44 angemessen nach Injektion 31-42-50

_* 4 Tage

8.400 15,4 44 angemessen 86

66
40

7,55 98 20 2,9 negative Brust 7,43 76 30 , 2,6 - nach dem Essen

negative Brust

2688

Die Blutgase wurden erhalten, um die Fähigkeit der Lunge zum Austausch atmosphärischer Gase mit dem Blut zu messen. Wenn der pC0₂ angestiegen wäre, wäre der pO₂ abgefallen, und dies hätte angezeigt, daß die injizierten Teilchen dieses Verfahren beeinflußt hätten. Lediglich eine Versuchsperson zeigte einen Instieg im pOp nach der Injektion. Dies wurde durch die Tatsache erklärt, daß ein Gemisch aus venösem und arteriellem Blut aufgrund eines technischen Problems erhalten worden war.

Ein typisches bei der Untersuchung erhaltenes Scintillationsphoto zeigte die Vor-Nach-Ansicht (AP) des Lungenfeldes. Die Aktivität war. homogen durch das Lungenfeld verteilt mit der- Ausnahme verminderter Aufnahme in einem keilförmigen Bereich des linken unteren Lappens. Dieser Bereich besitzt normalerweise geringere Aktivität aufgrund der Verdrängung des Lungengewebes durch das Herz. Dieses Scintillationsphoto wurde aufgenommen, wobei die Versuchsperson sich in aufrechter Stellung befand und es bedurfte, lediglich 71 Sekunden zur Fertigstellung, so daß die Zeit je Aufnahme um einen Faktor von 20 reduziert wurde, im Vergleich zu' den geradlinigen Abtastungen unter Verwendung von Jod 131 makroaggregiertem Albumin. Ein zweites Scintillationsphoto der gleichen Versuchsperson 29,5 Stunden nach der Injektion zeigte an, daß eine große Menge der injizierten Dosis in die Leber gewandert war.

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Claims (10)

Patentansprüche

1. Radiopharmazeutisches lungenabtastpräparat, gekennzeichnet durch Makroaggregate aus 99m Technetium und Schwefel, die in einer ein Dialdehyd mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen enthaltenen Suspension stabilisiert sind, wobei die Makroaggregate eine Teilchengröße von wenigstens 5/U und weniger als 100/U aufweisen.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Makroaggregate zusammen mit Gelatine und Thiosulfaten und Perrhenaten eines Metalls der Gruppe 1A des Periodischen Systems der Elemente in Gegenwart einer Säure gebildet sind.

3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialdehyd aus Äthandial, Pentandial, Hexandial und/oder Octandial besteht.

4. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialdehyd aus Ithandial und/oder Pentandial besteht.

5. Radiopharmazeutisches I/ungenabtastpräparat, gekennzeichnet durch Makroaggregate, die aus einer 0,9 bis 6,9 mg Gelatine,

,2,15 bis 8,6 mg Natriumthiosulfat und 0,2 bis 3,0 mg Natriumperrhenatjsämtlich in einem Milliliter Wasser.enthaltenden Zusammensetzung in Gegenv/art einer Säure gebildet worden eind, wobei die Makroaggregate mit 99m Technetium indiziert sind und eine Teilchengröße von weniger als 5/u aufweisen und in einer einenDialdehyd mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen enthaltenden Suspension gebildet und stabilisiert sind.

6. Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialdehyd Pentandial ist.

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7. Verfahren zur Herstellung eines stabilen radiopharmazeutischen lungenabtastpräparats, dadurch gekennzeichnet, daß

zu 1 . ml Wasser 0,9 bis 6,9 mg Gelatine, 2,15 bis 8,6 mg eines Thiosulfate eines Metalls der Gruppe 1A de3 Periodischen Systems der Elemente und 0,2 bis 3,0 mg eines Perrhenats eines Metalls der Gruppe 1A des Periodischen Systems der Elemente in Gegenwart einer Säure zugegeben werden, das so gebildete Gemisch während eines ausreichenden Zeitraums*um Makroaggregate von wenigstens 5/U zu bilden,erhitzt wird, der pH-Wert der erhaltenen Suspension auf etwa 4 eingestellt wird, zu dieser Dispersion ein Aldehyd in einer ausreichenden Menge zur Stabilisierung der Makroaggregate zugegeben wird und die Suspension unter Erhalt stabilisierter Makroaggregatbeilchen erhitzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß als Dialdehyd Äthandial und/oder Pentaldial verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine 25 $-ige Pentaldiallösung zu der Suspension in einer Menge von 0,3 bis 0,6 ml zugegeben wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch erhitzt wird, bis Stabilisierung eingetreten ist.

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