DE2326600C2

DE2326600C2 -

Info

Publication number: DE2326600C2
Application number: DE2326600A
Authority: DE
Inventors: Osamu Ikeda; Motohiko Tokio/Tokyo Jp Kato
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-05-24
Filing date: 1973-05-24
Publication date: 1987-05-27
Also published as: US3860706A; JPS497414A; DE2326600A1; ZA733500B; CA1007161A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2′-O-Monobutyryl- und/oder N⁶-2′-O-Dibutyryl-adenosin-3′,5′-cyclomonophosphat oder Salzen davon, vorzugsweise in Form einer isotonischen Lösung, als Wirkstoff für die Behandlung von Schocksymptomen.

Schockzustände treten bei verschiedenen Gelegenheiten auf. Bekannt sind beispielsweise Narkoseschocks, postoperative Schocks, Blutungsschocks und Endotoxinschocks. Das Auftreten dieser Schockzustände hat bei lebenden Organismen verschiedene Veränderungen zur Folge. So wurde beispielsweise eine Herabsetzung der Blutmenge, eine Verminderung des Herzminutenvolumens, ein Abfall des Blutdruckes oder ein schneller Puls beobachtet.

Die derzeit bekannten Antischockmittel der Wahl sind Hydrocortison und Aprotinin. Diese bekannten Antischockmittel sind jedoch nur dann zur Schockbehandlung mit Erfolg einsetzbar, wenn sie vor Auftreten des Schocks verabreicht werden.

Es ist ferner bekannt, daß Adenosin-3′,5′-cyclomonophosphat (CAMP) bei einigen der vorgenannten Symptome wirksam ist, es kann jedoch nicht klinisch angewendet werden, da bei seiner Verwendung die Blutzufuhr der Arteria renalis rasch zurückgeht oder die Menge des ausgeschiedenen Urins abnimmt, was zur Folge hat, daß die Schocksymptome kritisch werden.

Aufgabe der Erfindung war es daher, Verbindungen zu finden, die eine wirksame Behandlung von Schockzuständen auch nach dem Eintreten derselben erlauben und bei deren Verabreichung kein Abfall der Blutzufuhr durch die Arteria renalis und keine unerwünschte Abnahme der ausgeschiedenen Urinmenge auftritt, so daß sie klinisch für die Behandlung von Schockzuständen verwendbar sind.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß gelöst werden kann durch Verwendung der aus "Biochim. Biophys. Acta", 65, (1962), Seiten 558 bis 560, bekannten Verbindungen 2′-O-Monobutyryl-adenosin-3′,5′-cyclomonophosphat (M-CAMP) und/oder von N⁶-2′-O-Dibutyryl-adenosin-3′,5′- cyclomonophosphat (D-CAMP) für die Therapie von Schockzuständen.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 2′-O-Mono butyryl-adenosin-3′,5′-cyclomonophosphat (M-CAMP) und/oder von N⁶-2′-O-Dibutyryl-adenosin-2′,5′-cyclomonophosphat (D-CAMP) oder Salzen davon als Wirkstoff für die Behandlung von Schocksymptomen.

Ganz besonders vorteilhaft ist die Verwendung der obengenannten Verbindungen in Form einer isotonischen Lösung aus der Gruppe physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Rocke- Lösung, Hartmann-Lösung, Dextran-Lösungen, Sorbit-Lösungen, Xylitlösungen, Plasma, Blut und Glucose-Lösungen, die in 1000 ml Lösung 2,5 bis 5,0 g D-CAMP oder M-CAMP oder Salze davon enthält, für die Behandlung von Schocksymptomen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auch noch nach Eintreten des Schocks verabreicht werden, wobei auch in diesem Falle eine wesentliche Erhöhung der Überlebensrate beim Schock erzielt wird. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen stellen daher ein sehr wertvolles Arzneimittel für die Schockbehandlung dar, das auch in solchen Fällen noch zuverlässig wirkt, in denen die bekannten Antischockmittel versagen. Sie sind auch klinisch verwendbar, da bei ihnen kein Abfall der Blutzufuhr der Arteria renalis und keine Verminderung der ausgeschiedenen Urinmenge auftritt. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, insbesondere das erfindungsgemäß verwendete D-CAMP, wirken direkt auf die Herzkranzgefäße und den Stoffwechsel ein, worauf ihre hervorragende Wirksamkeit bei der Schockbehandlung auch dann, wenn sie nach dem Eintreten des Schocks verabreicht werden, beruht.

Bei der Untersuchung des Einflusses der erfindungsgemäß verwendeten D-CAMP und M-CAMP auf den Fließzustand des Blutes und auf verschiedene Faktoren des Blutgerinnungssystems von Hunden und Kaninchen mit künstlich hervorgerufenen Endotoxinschock wurden ausgezeichnete Ergebnisse erhalten. Dieser Einfluß wird nachstehend im einzelnen anhand der Beispiele und der Zeichnungen näher beschrieben, die den Einfluß von D-CAMP und M-CAMP auf den Endotoxinschock zeigen und in denen zum Vergleich auch diejenigen Fälle aufgeführt sind, in denen kein Wirkstoff verabreicht wurde.

In den Zeichnungen zeigt

Fig. 1 die Pulsfrequenz,

Fig. 2 das Herzminutenvolumen,

Fig. 3 den mittleren Arteriendruck,

Fig. 4 den zentralen Venendruck,

Fig. 5 die Blutzufuhr der Arteria mesenterica superior,

Fig. 6 die Blutzufuhr der Arteria renalis,

Fig. 7 die Blutzufuhr der Arteria carotis,

Fig. 8 das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria mesenterica superior,

Fig. 9 das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria renalis,

Fig. 10 das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria carotis und

Fig. 11 die Blutzufuhr der Arteria renalis, wenn zum Zeitpunkt des Endotoxinschocks cyclisches Adenosin- monophosphat verabreicht wurde.

Beispiel 1 Einfluß von D-CAMP und M-CAMP auf den Fließzustand des Blutes

Es wurden Bastardhunde mit einem mittleren Körpergewicht von 13 kg als Versuchstiere verwendet, die in drei Gruppen eingeteilt wurden, nämlich eine mit D-CAMP zu behandelnde Gruppe, eine mit M-CAMP zu behandelnde Gruppe und eine Vergleichsgruppe (unbehandelt), wobei jede Gruppe 8 Hunde umfaßte. Bei jeder Gruppe von Hunden wurde der Fließzustand des Blutes gemessen.

Der Schock wurde durch intravenöse Injektion von 3 mg/kg eines gereinigten Escherichia coli-Endotoxins innerhalb von 30 sec ausgelöst; während des gesamten Tests wurden Endotoxine gleicher Menge verwendet. Bei dem Test wurde jeder Hund einer Allgemeinnarkose durch intravenöse Injektion von 0,3 mg/kg eines 1 : 1-Gemisches von Diallylbarbitursäure und Pentobarbitalnatrium unterworfen, wobei ein Sauerstoffapparat verwendet wurde, um eine intermittierende Atmung bei positivem Druck mittels einer Trachea-Kanüle aufrechtzuerhalten. Jede Verbindung wurde 30 min nach der Verabreichung des Endotoxins intravenös injiziert. Die verabreichte Menge betrug bei D-CAMP 3 mg/kg und bei M-CAMP 5 mg/kg. In diesem Fall wurden Veränderungen im Herzminutenvolumen, der Blutzufuhr der Arteria mesenterica superior, der Blutzufuhr der Arteria renalis und der Blutzufuhr der Arteria carotis mittels eines elektromagnetischen Rechteckwellen-Strommessers gemessen, und zur gleichen Zeit die Pulsfrequenz, der mittlere Arteriendruck und der zentrale Venendruck gemessen wurden, um das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria renalis, das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria mesenterica superior und das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria carotis zu messen. Diese Ergebnisse, die in den Fig. 1 bis 10 dargestellt sind, werden nachfolgend erläutert.

(1) Pulsfrequenz

Im Fall der Vergleichsgruppe nahm die Pulsfrequenz nach der Verabreichung des Endotoxins allmählich ab und erreichte nach 120 min ein Minimum von 50%. Im Fall der mit D-CAMP und M-CAMP behandelten Gruppe stiegen die Pulsfrequenzen nach der Verabreichung an und erreichten im wesentlichen 100% nach 120 min im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und nach 150 min im Fall der mit M-CAMP behandelten Gruppe.

(2) Herzminutenvolumen

Im Fall der Vergleichsgruppe verringerte sich das Herzminutenvolumen allmählich nach der Verabreichung des Endotoxins, erreichte im wesentlichen 48% nach 60 min und blieb danach konstant. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe stieg das Herzminutenvolumen in gleicher Weise wie oben und ging nach 70 min auf 73% bzw. 70% zurück.

(3) Mittlerer Arteriendruck

Im Fall der Vergleichsgruppe fiel der Arteriendruck auf im wesentlichen 47% in 60 min nach der Verabreichung des Endotoxins und wurde danach konstant. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe stiegen die mittleren Arteriendrücke in gleicher Weise wie oben beschrieben an und erreichten nach 90 min 58% bzw. 62%.

(4) Zentraler Venendruck

Im Fall der Vergleichsgruppe fiel der zentrale Venendruck nach der Verabreichung des Endotoxins allmählich ab, verringerte sich nach 60 min auf im wesentlichen 80% und wurde konstant. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe stiegen die zentralen Venendrucke nach der Verabreichung des Endotoxins allmählich an und erreichten nach 120 min Maximalwerte von 98% bzw. 94%.

(5) Blutzufuhr der Arteria mesenterica superior

Im Fall der Vergleichsgruppe zeigte die Blutzufuhr der Arteria mesenterica superior nach der Verabreichung des Endotoxins einen allmählichen Abfall und erreichte nach 180 min im wesentlichen 37%. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe stieg die Blutzufuhr in einigen Minuten nach der Verabreichung des Endotoxins rasch auf 78% bzw. 71%, fiel danach allmählich ab und erreichte nach 180 min 58% bzw. 65%.

(6) Blutzufuhr der Arteria renalis

Im Fall der Vergleichsgruppe verminderte sich die Blutzufuhr der Arteria renalis allmählich und erreichte nach 180 min 32%. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe erreichte die Blutzufuhr nach 80 min einen Maximalwert von 73% und im Fall der mit M-CAMP behandelten Gruppe erreichte die Blutzufuhr ein Maximum von 64%. Danach fielen diese Werte der zwei Gruppen allmählich ab, waren jedoch erheblich höher als der Wert der Vergleichsgruppe.

(7) Blutzufuhr der Arteria carotis

Im Fall der Vergleichsgruppe verminderte sich die Blutzufuhr der Arteria carotis nach der Verabreichung des Endotoxins allmählich und erreichte nach 180 min 58%. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe stieg die Blutzufuhr nach der Verabreichung des Endotoxins auf im wesentlichen 90%. Danach fielen die Werte dieser beiden Gruppen allmählich ab, waren jedoch höher als bei der Vergleichsgruppe.

(8) Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria mesenterica superior

Im Fall der Vergleichsgruppe verminderte sich das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria mesenterica superior in einigen Minuten nach der Verabreichung des Endotoxins um einige Prozent und stieg dann innerhalb von 30 min auf etwa 109% an. Danach fiel dieser Wert allmählich ab und erreichte nach 140 min 71%. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe zeigten die Verteilungsverhältnisse der Blutzufuhr Maximalwerte von 115%, fielen dann allmählich ab und erreichten nach 180 min 103% bzw. 95%.

(9) Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria renalis

Im Fall der Vergleichsgruppe stieg das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria renalis nach der Verabreichung des Endotoxins um einige Prozent, fiel nach etwa 30 min allmählich ab und erreichte nach 120 min einen Minimalwert von 69%. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe besaßen die Verteilungsverhältnisse dieser Blutzufuhr nach der Verabreichung des Endotoxins im wesentlichen Werte von 100%.

(10) Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria carotis

Im Fall der Vergleichsgruppe stieg das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria carotis nach der Verabreichung des Endotoxins rasch auf 130%, fiel nach 30 min allmählich ab, erreichte nach 40 min ein Minimum von 110% und stieg dann allmählich an, wobei nach 180 min ein Wert von 146% erreicht wurde. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe besaßen die Verteilungsverhältnisse dieser Blutzufuhr 80 min nach der Verabreichung des Endotoxins erhöhte Werte, wobei die Maximalwerte 145% bzw. 138% betrugen. Danach fielen die Verteilungsverhältnisse allmählich ab und erreichten nach 140 min niedrigere Werte als den der Vergleichsgruppe.

Aus den oben genannten Ergebnissen geht hervor, daß D-CAMP und M-CAMP kardiotonische Wirkungen besitzen, eine Erhöhung der Blutzufuhr verschiedener wichtiger innerer Organe sowie eine Erhöhung des mittleren Arteriendrucks und des zentralen Venendrucks bewirken und somit verschiedene Schocksymptome zu beheben vermögen. Darüber hinaus verursachen sie keine Erniedrigung der Blutzufuhr der Arteria renalis, die als Ursache für die verminderte Urinausscheidung angesehen wird.

Beispiel 2 Einfluß von D-CAMP und M-CAMP auf das Blutgerinnungssystem

Es wurden Kaninchen mit etwa 4 kg Körpergewicht als Versuchstiere verwendet, die in drei Gruppen von jeweils 5 Kaninchen eingeteilt wurden, nämlich eine mit D-CAMP zu behandelnde Gruppe, eine mit M-CAMP zu behandelnde Gruppe und eine Vergleichsgruppe (unbehandelt).

Ein Katheter wurde in die Zentralvene des Ohres jedes Kaninchens eingeführt; nach der Verabreichung des Endotoxins und der Wirkstoffe wurde das Blut mittels des Katheters abgenommen. Als Endotoxin wurde das gleiche gereinigte Escherichia coli-Endotoxin wie in Beispiel 1 verwendet. Als Wirkstoffe wurden jeweils D-CAMP (3 mg/kg/h; insgesamt 30 mg/kg) und M-CAMP (6 mg/kg/h; insgesamt 60 mg/kg) verwendet. Jeder Wirkstoff wurde zusammen mit dem Endotoxin (90 µg/kg/h; insgesamt 900 µg/kg) in einer isotonischen Natriumchloridlösung gelöst, die dann kontinuierlich mittels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 10 h verabreicht wurde. Der Vergleichsgruppe wurde nur das Endotoxin verabreicht.

2, 4, 6 und 8 h vom Beginn der Verabreichung des Wirkstoffs ab, wurde das Blut zur Messung des Thrombelastogramms (TEG) und verschiedener Faktoren des Blutgerinnungssystems abgenommen. Das TEG wurde nach der Methode von Hartert (Zeitschrift Ges. Exp. Med. 117, 189-203 (1951)) unter Verwendung einer Vorrichtung "Modell 2601D" (Hersteller Hellige Co.) gemessen. Die Faktoren des Blutgerinnungssystems wurden nach der von Maki et al. (Tohoku J. Exp. Med. 99, 347-360 (1969)) vorgeschlagenen Methode gemessen. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt.

Obige Ergebnisse zeigen deutlich, daß die TEG der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe, im Vergleich zu der Vergleichsgruppe, eine geringere Ausdehnung der Reaktionszeit (r) und der Gerinnselbildungszeit (k) sowie keine Neigung zur Erniedrigung der maximalen Amplitude (ma) besitzen und daß die Faktoren des Blutgerinnungssystems keine Abnahme der Fibrinogenbildung und keine Ausdehnung der partiellen Thromboplastinzeit besitzen. Somit sind die Wirkungen von D-CAMP und M-CAMP geeignet, die Schwierigkeiten des distalen Blutgerinnungssystems zu überwinden. Darüber hinaus zeigt die pathologisch- histologische Untersuchung der Nierenblutgefäße, daß die mit D-CAMP behandelte Gruppe und die mit M-CAMP behandelte Gruppe geringere Fibrinablagerungen als die Vergleichsgruppe besitzen. Somit vermögen D-CAMP und M-CAMP Schwierigkeiten mit der Niere zu überwinden. M-CAMP zeigt bei Anwendung in halber Menge, bezogen auf D-CAMP, einen im wesentlichen mit D-CAMP identischen Effekt. In der Humanmedizin wird D-CAMP vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 50 mg/kg und M-CAMP in einer Menge von 5 bis 100 mg/kg angewendet. Der Wirkstoff wird vorzugsweise mittels intravenöser Injektion, insbesondere mittels der intravenösen Infusion verabreicht. Alternativ hierzu können nach Maßgabe der Art der Symptome und des Zwecks der Verabreichung beliebige Verabreichungsarten angewendet werden. Zur Herstellung einer isotonischen Injektion werden 2,5 bis 5,0 g des Wirkstoffs in 1000 ml einer isotonischen Lösung, z. B. physiologische Salzlösung, Ringer's-Lösung, Rocke's-Lösung, Hartmann's- Lösung, Dextranlösungen, Sorbitlösungen, Xylitlösungen, Plasma, Blut oder Glucoselösungen, gelöst.

Claims

1. Verwendung von N⁶-2′-O-Dibutyryl-adenosin-3′,5′-cyclo-monophosphat (D-CAMP) und/oder von 2′-O-Monobutyryl-adenosin-3′,5′-cyclomonophosphat (M-CAMP) oder Salzen davon für die Behandlung von Schocksymptomen.

2. Verwendung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen in Form einer isotonischen Lösung aus der Gruppe physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Rocke-Lösung, Hartmann-Lösung, Dextran-Lösungen, Sorbit-Lösungen, Xylitlösungen, Plasma, Blut und Glucose-Lösungen, die in 1000 ml Lösung 2,5 bis 5,0 g D-CAMP oder M-CAMP oder Salze davon enthält, für die Behandlung von Schocksymptomen.