DE3138094A1 - Mittel zur verbesserung der blutzirkulation - Google Patents
Mittel zur verbesserung der blutzirkulationInfo
- Publication number
- DE3138094A1 DE3138094A1 DE19813138094 DE3138094A DE3138094A1 DE 3138094 A1 DE3138094 A1 DE 3138094A1 DE 19813138094 DE19813138094 DE 19813138094 DE 3138094 A DE3138094 A DE 3138094A DE 3138094 A1 DE3138094 A1 DE 3138094A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- blood
- erythrocytes
- gelatin
- collagen
- hemolysis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 title claims description 12
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 34
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 34
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 34
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 28
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 28
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 27
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 27
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 claims description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 35
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 15
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 description 5
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 description 3
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 241001148502 Colysis Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008822 capillary blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- -1 plasma expanders Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel, die die periphere Durchblutung erleichtern oder eine schlechte
Durchblutung verbessern, das Auftreten von Kreislaufschwäche verhindern, die Plasmazellen stabilisieren,
die Blutkoagulation hemmen und die Wirksamkeit verschiedener
Vorrichtungenen für einen extrakorporalen Kreislauf verbessern.
Im Blut von physiologisch gesunden Manschen und Tieren
sind mehr als 50 % unlösliche Bestandlteile, hauptsächlich Plasmazellen, enthalten. Diese Blutbestandteile
strömen mit hoher Geschwindigkeit durch die Kapillaren, deren Durchmesser (Kaliber) weniger als 5 μΐη ist, obwohl
der Durchmesser von Plasmazellen, wie Erythrocyten oder Leucocythen 5-10 μια/ und häufig größer ist als derjenige
der Kapillaren. Folglich ist, um einen glatten Durchgang des Blutes durch die kleinen Kapillaren zu ermöglichen, eine Ausdehnung der Kapillarwände sowie eine
Verformung der Plasmazellen erforderlich. Es hat sich gezeigt, daß die Reibung zwischen den Plasmazellen und
den Gefäßwänden einen der wichtigen Faktoren darstellt, um den Blutkreislauf in den Kapillaren (Mikrozirkulation)
aufrecht zu erhalten. Daraus wurde der Schluß gezogen, daß verschiedene pathologische Zustände oder Erkrankungen
durch eine mangelnde Gleitfähigkeit der Zellen hervor-
/2
gerufen bzw. verschlechtert werden können und zwar periphere Trombosen, Phlebo-Trombosen, cerebrale Trombosen,
ischämische Herzerkrankungen, Plasmazellschlammbildung, ausgestreute intravaskuläre Koagulation,
andere Schaden des mikrozirkulatorischen Systems, AgglutinationsSymptom von Blutblättchen oder
Blutersymptom, verursacht durch exzessive Hämolyse bei
Krebspatienten während der Behandlung mit Antitumormitteln. Ferner führen die feinen Röhrchen in Vorrichtungen
für einen extrakorporalen Kreislauf bei geringer "Schmierung" und ündehnbarkeit häufig zu Problemen
aufgrund einer begleitenden Hämolyse, selbst nach einer kurzen Anwendung.
Es wurde lange Zeit nach Verfahren oder Behandlungsmöglichkeiten
gesucht,um eine Beschädigung der Blutzellen während
des Durchgangs durch die Kapillaren zu vermeiden, indem man ihren Durchgang erleichtert, wodurch eine Therapiemöglichkeit
für die betreffenden Krankheiten gegeben wäre. In der JP-OS 37 187/78 ist ein Verfahren zur
Herstellung einer stabilen Proteinlösung und in der JP-OS 15 213/81 sind Substanzen zur Verbesserung der
peripheren Durchblutung unter Verwendung von Glycoprotein angegeben.
Es hat sich nun gezeigt, daß Gelatine oder solubilisiertes
(löslich gemachtes) Collagen einen Einfluß haben auf das Auftreten von Koagulation, Agglutination und Hämolyse
der festen Bestandteile des Blutes wie der Erythrocyten und Leucocyten, wodurch die Filtration und der
Durchgang des Blutes durch die Kapillaren,künstliche Membranen (z.B. Membranen aus Nitrocellulose, Celluloseacetat,
Teflon usw.), feine künstliche Röhrchen für einen extrakorporalen Kreislauf und Hilfsvorrichtungen für
einen extrakorporalen Kreislauf erleichtert wird und
gleichzeitig das Stauen des Blutes in Mikroporen verhindert oder verringert wird sowie die Plasmazellmembranen
stabilisiert und der Mikrokreislauf der Blutbestandteile erleichtert wird. Aufgrund dieser
Feststellung wurde die vorliegende Erfindung entwickelt. Die Erfindung betrifft Sibstanzen zur Verbesserung
der peripheren Durchblutung enthaltend Gelatine oder solubilisiertes Collagen als wirksamen Bestandteil.
10
10
Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert.
Fig. 1 zeigt die durch Gelatine hervorgerufene Verbesserung der Filtrierbarkeit von Erythrocyten durch
Mikroporen sowie die bei der Filtration auftretende Hämolyse. Diese Wirkungen wurden verglichen
mit denjenigen anderer Substanzen.
Fig. 2 zeigt die Wirkung von sulubilisiertem Collagen auf die Filtration von Erythrocyten und die Hc molyse.
Diese Wirkungen wurden ebenfalls mit denjenigen anderer Substanzen verglichen.
Fig. 3 zeigt Kurven, die die Verbesserung der Filtrierbarkeit
und (Verringerung) der HJirnolyse von Erythrocyten
in Abhängigkeit von der Konzentration an Gelatine angeben und
Fig. 4 zeigt Kurven, in denen die Abhängigkeit der Verbesserung
der Filtrierbarkeit und Hämolyse der Erythrocyten in Abhängigkeit von der Konzentration
an solubilisliertem Collagen angegeben ist.
Gelatine und Collagen, die die wirksamen Bestandteile der erfindungsgemäßen Mittel darstellen, sind an sich bekannte
Substanzen (siehe z.B. Haurowits, "The Chemistry and Function of Proteins"; 212-217 (1963, Academic Press,
N.Y.)). Diese Substanzen können leicht erhalten werden aus Haut-(cautenous) Geweben, Knochen, Häuten usw. von Tie-
ren nach Solubilisieren. Ferner können handelsübliche
Gelatine oder Collagen erfindungsgemäß angewandt werden, wenn sie die entsprechende Reinheit besitzen. Im
Falle von unlöslichem Collagen kann dessen Löslichkeit erhöht werden, indem man das Collagen chemischen Modifizierungen
unterwirft, wie z.B. einer Maleylierung, Succinylierung, Citraconylierung, Formylierung usw.
oder einer partiellen Hydrolyse wie einer Behandlung im Autoklaven, einer Behandlung mit Salzsäure, mit flüssigem
Ammoniak, Cyanogenbromid, Collagenase, Elastase usw. So kann ursprünglich unlösliches Collagen löslich
gemacht werden.
Diese Substanzen, die wirksam sind, um die Durchblutung zu verbessern, bzw. die Blutzirkulation zu erleichtern,
können allgemein angewandt werden als Bestandteil von Injektionslösungen. Der erfindungsgemäße Bestandteil
von Injektionslösungen kann in Kombination mit verschiedenen
anderen Bestandteilen von Injektionslösungen angewandt werden wie physiologischer Kochsalzlösung, Nährlösungen,
Arzneimitteln, Blutersatzstoffei und Blut zur
Transfusion usw. Erfindungsgemäß kann Gelatine, solubilisiertes Collagen oder ein Gemisch von beiden zu verschiedenen
anderen Lösungen zur intravenösen oder intraarteriellen Injektion zugesetzt werden. Die gewünschten
Erfolge können üblicherweise bei Konzentrationen von 0,01 bis 1,0 % erzielt werden.
Gelatine und/oder solubilisiertes Collagen können erfindungsgemäß auch zugesetzt werden zu Blut oder Blut-'
zellsuspensionen, Serum, Blutplasma, künstlichen Nährlösungen, Plasmaexpander, Zellsuspensionen und
Erythrocytenkonzentrafc zur Transfusion usw. in Konzentrationen
von 1 mg/ml bis zu 200 mg/ml. Die erfindungsgemäßen Mittel können auch als Lösung für verschiedene Hilfsvor-
vorrichtungen für einen extrakorporalen Kreislauf
angewandt werden.
Die Mittel können dem Kreislauf*zugeführt werden zur
Vorbeugung gegen Schädigungen der Erythrocyten und Koagulation während des extrakorporalen Kreislaufs.
Die erfindungsgemäßen Mittel können in Dosen von 0,1
bis TOg ein-bis dreimal pro Tag an einen Patienten mit
einem Körpergewicht von 60 kg verabreicht werden. Es können jedoch auch größere Mengen verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemäß angewandten Mittel in eine lokale
cerebrale Mikroarterie verabreicht werden, ist es bevorzugt, sie in Einzeldosen von 0,01 bis 1,0 g einbis
zehnmal täglich zu verabreichen je nach dem Zustand
des Patienten. * im Rahmen einer Vorbehandlung
Die Erfindung wird durch die folgenden Versuche näher
erläutert.
Versuch 1
Herstellung von solubilisiertem collagen.
Methode 1 (Succinylierung von collagen):
10 ml Wasser oder wäßrige 7 %-ige Natriumbicarbonatlösung
wurden zu 1 g unlöslichem Collagen gegeben und das Gemisch 30 bis 120 min im Autoklaven bei 1200C behandelt.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatür
wurde der pH-Wert auf 8,0 eingestellt und 1 g pulverförmiges Bernsteinsäureanhydrid sehr langsam zugegeben,
um eine ausreichende Reaktionszeit zu ermöglichen. Die Reaktion wurde innerhalb von 2 - 3 h unter entsprechender
pH-Einstellung mit Hilfe eines pH-Stats durchgeführt. Die Reaktion läuft jedoch ebenfalls bei einem pH-Wert im Bereich
von 7,5 bis 9,5 ab. Nach Abschluß der Reaktion wurde
das Produkt zentrifugiert (2000 UpM) und die überstehende Flüssigkeit gegen destilliertes Wasser dialysiert.
Das Produkt wurde lyophilisiert. Man erhielt
• ungefähr 500 mg succinyliertes collagen (Probe 1), Ausbeute ungefähr 50 Gew.-%,
Methode II (Teilweise Hydrolyse und Succinylierung von collagen)
Zu 2 g unlöslichem Collagen wurden 20 ml 6 η Salzsäure gegeben und das Gemisch 2 bis 3 h bei Raumtemperatur behandelt. Dann wurde das Gemisch gekühlt und durch Zugabe
von 50 %-iger wäßriger Natronlauge neutralisiert. Das Produkt wurde abzentrifugxert (2000 UpM) und die
überstehende Flüssigkeit gegen destilliertes Wasser dialysiert. Während der Dialyse bildeten sich Niederschläge.
Es wurde jedoch nur die überstehende Flüssigkeit lyophilisiert. Man erhielt ungefähr 330 mg (Probe 2) Die
während der Dialyse entstandenen Niederschläge wurden entsprechend Methode I behandelt, d.h. succinyliert. Man
erhielt ungefähr 440 mg (Probe 3).
Wenn konzentrierte Salzsäure oder Schwefelsäure anstelle von 6 η Salzsäure bei dem oben angegebenen Verfahren angewandt
wurde , erhielt man ähnliche Ergebnissse in kürzerer Zeit als oben erwähnt.
Versuch 2
Erleichterung des Durchgangs von Erythrocyten durch
Membranfilter.
i) Wirkung von Gelatine
Ein Gemisch aus einem Teil menschlichen Blut und einem Teil (Vol/Vol) Natriumeitratpuffer enthaltend Glucose als
Konservierungsmittel wurde vier- bis fünfmal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und dann eine
2 %-ige (Vol.) Lösung (Suspenion) von Erythrocyten in physiologischer Salzlösung hergestellt. Anschließend
wurden physiologische Kochsalzlösungen enthaltend 0,05 % Gelatine, 0,1 % <=£-1-Säureglycoprotein, 0,1 % Polyäthylenglykol,
0,1 % ^Globulin, 0,1 % Ovomucoid, 0,1 %
Dextran, 0,1 % Dextransulfat, 0,1 % Chondroitinsulfat
oder physiologische Kochsalzlösung allein mit einem gleichen Volumen der Erythrocytensuspension vermischt
und das Gemisch 30 min bei 370C leicht bewegt. Anschließend
wurde 1 ml jedes Gemisches durch eine Nitrocellulosemembran
(13 mm Durchmesser, mittlere Porengröße 5 μπι der
Sartorius Co.) bei 370C unter einem Druck von 106,4 mbar
(pro cm2,) filtriert. Das Filtrat wurde sofort 2 min mit
1500 UpM zentrifugiert und in der überstehenden Flüssigkeit wurde/ Während der Filtration aufgetretene Kimolyse
berechnet aufgrund der Lichtabsorption bei 420 nm. Um
die auf dem Filter verbliebenen Erythrocyten zu be-0 stimmen, wurden die auf der Membran verbliebenen Erythrocyten
mit 5 ml entionisiertem Wasser in ein Reagenzglas gespült und die durch Hypotonicis auftretende Hämolyse erlaubte
eine Messung der Absorption bei 420 im,um die Menge
der-.'durch die Membran hindurchgegangenen llrvthrocyten. zu berechne!
25
Man erhielt die in Fig. 1 angegebenen Ergebnisse. Wie
aus diesen Ergebnissen hervorgeht, gingen bei dem Kontrollversuch (nur physiologische Kochsalzlösung) keine
Erythrocyten durch das Filter hindurch. Andererseit nahm bei der Salzlösung enthaltend 0,05 % Gelatine die Menge
an hindurchgehenden Erythrocyten deutlich zu und die Hämolyse wurde verringert. Bei Versuchen mit anderen
Substanzen konnten die Blutkörperchen nur schwer durch die Membran hindurchgehen. Nur «=t--1-Säure-Glykoprotein
zeigte eine ähnliche Aktivität bezüglich der Beschleunigung des Durchgangs von Erythrocyten durch Mikroporen
/8
(s. Maeda, Nishi & Mori; "Life Sciences", Bd. 27,
Nr. 2, S-. 157-162, 1980) .
Die Untersuchung der Hämolyse, die bei der oben angegebenen Filtration auftrat, zeigte, daß ungefähr 25 bis 30%
der Erythrocyten im Falle von physiologischer Kochsalzlösung hämolysiert waren. Bei Verwendung von Human-fglobulin
und Dextransulfat waren es ebenfalls 25 bis 30 %. Bei Verwendung von Gelatine und°^-1-Säureglykoprotein
trat nur 5 bis 7 % Hämolyse ein.
Die Ergebnisse zeigen, daß Gelatine den Durchgang von Erythrocyten durch Mikroporen wesentlich erleichtert und
das Auftreten von Hämolyse verhindert. 15
ii) Wirkung von solubilisiertem Collagen.
Schaf-Erythrocyten wurden entsprechend verdünnt, um eine
2 %-ige (Vol/VoJ) Suspension in physiologischer Kochsalzlösung
(pH 7,2) ( gepuffert mit 0,01 m Nä-Phoshat zu erhalten.
Für den Versuch wurde ein Membranfilter mit einer mittleren Porengröße von 3 μπι und einen Durchmesser
von 13 mm angewandt. Ein Teil der physiologischen Kochsalzlösung enthaltend als Proben 1,2 und 3, Gelatine,
Dextran, «^...-Säure-Glykoprotein und Serumalbumin in Konzentrationen
von jeweils 0,05 % oder reine Salzlösung wurden mit 1 Teil der oben erwähnten 2 %-igen Suspension
von Erythrocyten vermischt. Das Gemisch wurde 30 min bei 370C geschüttelt. Anschließend wurde jeweils 1 ml des Gemisches
durch das angegebene Membranfilter unter einem Druck von 106,4 mbaxf/cm2) filtriert. 0,5 ml des Filtrats
wurden mit 1500 UpM 2 min zentrifugiert und die Stärke der Hämolyse durch Messung der Absorption bei 420 nm bestimmt.
Die auf der Membran zurückgehaltenen Erythrocyten wurden wie oben beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse sind
in Pig» 2 uinjo<jobcm. Mb dicotan Rtciobiiioyen cjcähL hervor, daß der Zusatz von solubilisiertem Collagen in
einer Menge von 0,05 % den Durchgang von Schaf-Erythrocyten durch die Mikroporen erleichtert und die Hämolyse
auf ungefähr 30 bis 40 % der bei dem Vergleich erhaltenen Werte verringert. Das zeigt, daß das erfindungsjernäße
Arzneimittel als Gleitmittel wirkt und die Zellmembran der Erythrocyten stabilisiert und damit den
Durchgang der Erythrocyten durch Mikroporen (bzw. Kapillaren)
erleichtert und die während des Durchgangs auftretende Hämolyse verringert.
Versuch 3
Wirkung von Gelatine auf die Mikrozirkulation (Kapillardurchblutung)
in vivo.
Ein Kaninchen wurde^mit Urethan)anästhisiert. Die Bauchhöhle
wurde geöffnet, um das Mesenterium freizulegen und die Durchblutung der Mikrogefäße bzw. Kapillaren unter
dem Mikroskop beobachtet. Der Blutstrom und der Durchgang von Erythrocyten durch die Kapillaren waren bei
normalen Blutdruck gut. Wenn der Blutdruck jedoch durch Blutverlust oder durch Verabreichung von Pentobarbital
herabgesetzt wurde, wurde bei einem arteriellen Blutdruck von 79,8 bis 106,4 mbai^cm2) eine Verringerung desDurchgangs von Erythrocyten und eine Stagnation der Erythrocyten
beobachtet. Wenn der arterielle Blutdruck auf 53,2 bis 79,8 mbar verringert wurde, blieben nahezu alle
Erythrocyten in den Mikrokapillaren stecken und die Bildung einer"Geldrollen'förmigen1 Anordnung (rouleau formation)
und eine Abtrennung des Plasmas von den Blutzellen wurde beobachtet.
Eine kontinuierliche intraarterielle Transfusion oder intravenöse Injektion von Gelatine in Dosen von 0,1 bis
1 g/kg Körpergewicht verhinderte ein Steckenbleiben der Erythrocyten, die geldrollenförmige Anordnung
der Erythrocyten und die Trennung des Plasmas von den Blutkörperchen in den feinen Kapillaren, die bei niederem
arteriellen Blutdruck beobachtet wurde. Selbst bei einem arteriellen Blutdruck von 53,2 bis 79,8 mbar
bewegten sich die Erythrocyten glatt durch die Mikrokapillaren, obwohl ihre Geschwindigkeit geringer war.·
Andere Substanzen wie Dextransulfat, Immunoglobulin
oder reines Albumin zeigten keinerlei Wirkung auf die MikroZirkulation, wie sie bei Gelatine beobachtet wurde.
Aus den oben angegebenen Ergebnissen kann geschlossen
werden, daß Gelatine eine Wirkung auf die Mikrozirkulation in vivo besitzt und die Bildung von Thromben in
den kleinen Blutgefäßen verhindern kann.
Versuch 4
0 Zusammenhang zwischen der Menge an Gelatine und der
Filtration und Hämolyse.
i) Bei einer Arbeitsweise entsprechend Versuch 2 mit der Ausnahme, daß die Konzentration an Gelatine 0 bis
2,0 mg/ml betrug/ -wardendie Wirkung von Gelatine auf
die Filtration der Erythrocyten durch das Membranfilter und die Stärke der Hämolyse bei verschiedenen Konzentrationen
untersucht. Man erhielt die in Fig. 3 angegebenen Ergebnisse. Bei 0,5 mg/ml erreichte die Kurve ein PIateau
(blieb die Menge an hindurchgegangenen bzw. zurückgehaltenen Erythrocyten konstant). Eine Erhöhung der
Konzentration verbesserte das Filtrationsverhältnis nicht.
ü) Entsprechend Versuch 2, jedoch bei Konzentrationen
von 0 bis 1,0 mg/ml an solubilisiertem Collagen, wurde
die Wirkung von solubilisiertem Collagen auf die Filtration von Erythrocyten durch ein Membranfilter bei
verschiedenen Konzentrationen der Substanz untersucht.. Wie aus Fig. 4 hervorgeht, erreicht das Filtrationsverhältnis
der Erythrocyten ein Maximum bei einer Konzentration von 0,5 mg/ml solubilisiertem Collagen.
Versuch 5
Toxizität von Gelatine und solubilisiertem Collagen.
Die Ergebnisse von Untersuchungen der akuten Toxizität
von Gelatine und solubilisiertem Collagen sind in den folgenden Tabellen 1,2 und 3 zusammengefaßt. Diese Ergebnisse
zeigen, daß die akute Toxizität dieser Substanzen sehr gering ist und diese Mittel daher sehr sicher
als Arzneimittel für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandt werden können. Gelatine zeigte selbst keine anti-.
gene Aktivität.
Tabelle 1 (LD5.Q. von Gelatine)
Tier LD
5o
Verabreichungsart
Ratte
Schaf
>' 1000
1000
intravenös, intraperitoneal,
subcutan
intravenös, intraperitoneal, subcutan
Tabelle 2 (LD50 von solibilisiertem Collagen)
Tier LD50 (m?/ml) Verabreichungsart
Maus > 1000 intraperitoneal,
subcutan
Ratte > 1000 intraperitoneal,
subcutan
Kaninchen y 1000 intraperitoneal,
subcutan
Tabelle 3 (Toxizität von Gelatine gegenüber Zellkulturen)
Zellart Toxizität (50 % Wachstumshemmung)
HeLa S3 > 100 μg/IIll
Lungen-fibroblasten von
menschlichen Embryos ■> 100 μg/Inl
2Q EB Virus-transformierte
Lymphoblastoid-zellen P3HR-1 >100 μg/ml
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert.
25
25
Eine intraarterielle Injektionslösung wurde hergestellt
durch Lösen von 10 mg solubilisiertem Collagen in 10 ml
einer physiologischen Kochsalzlösung enthaltend 50 % Maltose.
Beispiel 2
Eine intravenöse Injektionslösung wurde hergestellt durch
Eine intravenöse Injektionslösung wurde hergestellt durch
Lösen von 100 mg solubilisiertem Collagen in 50 ml einer wäßrigen 0,1 %-igen Natriumbicarbonatlösung
enthaltend 5 % Glucose.
Eine intravenöse Injektionslösung zur Tropfinfusion wurde hergestellt durch Lösen von 1,0g solubilisiertem
Collagen in 50 ml einer 5 %-igen Maltose-Ringer's
Lösung.
Eine Lösung, die zur Bluttransfusion angewandt wurde, wurde hergestellt durch Lösen von 0,1 g solubilisiertem
Collagen in 200 ml ganzem Blut zur Transfusion.
Eine Lösung zur Bluttransfusion wurde hergestellt durch Lösen von 1,0 g solubilisiertem Collagen in 100 ml einer
Lösung bzw. Suspension zur Transfusion von Erythrocytenkon ζ entrat.
Eine Ringer's-Lösung enthaltend 5 bis 20 g/l solubilisiertes
Collagen kann angewandt werden zur Vorbehandlung einer Vorrichtung bei Anwendung für den extrakorporalen
Blutkreislauf.
Eine 10 %-ige wäßrige Lösung von solubilisiertem Collagen
kann angewandt werden als Mittel zur Erhöhung der Gleitfähigkeit und zum Schutz von Blutkörperchenmembranen.
Sie kann mit Hilfe eines 3-Wege-Hahns in eine Vor-
zufür den extrakorporalen. Kreislauf eingeleitet
werden.
Beispiele 8 bis 14
5
5
Es wurden entsprechende Mittel hergestellt, wobei jedoch Gelatine anstelle von solubilisierteiti Collagen
verwendet wurde.
6255
Claims (4)
1. Mittel zur Verbesserung der Blutzirkulätion, dadurch
gekennzeichnet , daß es als wirksame Komponente Gelatine oder solubilisiertes Collagen enthält.
'
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Injektionslösung
bzw.-suspension vorliegt.
10 3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es neben dem Wirkstoff einen
pharmakologisch verträglichen Träger enthält.
4. Anwendung des Mittels nach Anspruch 1 bis 3 zur
15 Vorbehandlung oder während der Anwendung von Vorrichtungen
für den extrakorporalen Kreislauf.
6255
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55132336A JPS5767521A (en) | 1980-09-25 | 1980-09-25 | Agent for improving circulation blood vessel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3138094A1 true DE3138094A1 (de) | 1982-05-06 |
Family
ID=15078940
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19813138094 Withdrawn DE3138094A1 (de) | 1980-09-25 | 1981-09-24 | Mittel zur verbesserung der blutzirkulation |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4446136A (de) |
JP (1) | JPS5767521A (de) |
CA (1) | CA1188222A (de) |
CH (1) | CH649221A5 (de) |
DE (1) | DE3138094A1 (de) |
FR (1) | FR2490494A1 (de) |
GB (1) | GB2086724B (de) |
IT (1) | IT1195970B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19735460A1 (de) * | 1997-08-16 | 1999-02-18 | Rolf Prof Dr Med Zander | Spül- oder Lagerungsflüssigkeit für Blutzellen |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4969912A (en) * | 1988-02-18 | 1990-11-13 | Kelman Charles D | Human collagen processing and autoimplant use |
IL104670A (en) * | 1993-02-09 | 1998-04-05 | Travenol Lab Israel Ltd | Leukocyte removal method and filter unit for same |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2591133A (en) * | 1950-05-29 | 1952-04-01 | California Inst Res Found | Method of producing gelatin derivative |
GB886553A (en) * | 1958-01-22 | 1962-01-10 | Hoechst Ag | Substitutes for blood plasma and process for their manufacture |
DE1276650B (de) * | 1962-05-11 | 1968-09-05 | Iabiotestia Serum Inst G M B H | Verfahren zur Herstellung von als Blutplasmaersatzmittel geeigneten, modifizierten Proteinzubereitungen |
GB1227534A (de) * | 1967-08-31 | 1971-04-07 | ||
GB1313164A (en) * | 1969-04-28 | 1973-04-11 | Knox Gelatine Inc | Blood plasma substitute |
DE2348294A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-03 | Hausmann Ag Labor | Modifizierte gelatine mit erniedrigtem gelschmelzpunkt |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3057782A (en) * | 1958-01-22 | 1962-10-09 | Hoechst Ag | Cross-linked gelatin plasma substitute and production thereof |
US3035982A (en) * | 1958-12-05 | 1962-05-22 | Merck & Co Inc | Repository vitamin b12 gelatin compositions and preparation thereof |
US3163543A (en) * | 1962-06-19 | 1964-12-29 | J O Whitten Company Inc | Process of producing gelatin products |
CH441621A (de) * | 1963-06-04 | 1967-08-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von als Blutersatzflüssigkeit verwendbaren Gelatinepräparaten |
FR1529055A (fr) * | 1966-06-18 | 1968-06-14 | Bayer Ag | Procédé pour fabriquer des solutions de gélatine sans agents pyrogènes utilisables comme préparations remplaçant le sang |
US3794729A (en) * | 1971-07-16 | 1974-02-26 | Schering Corp | Inhibiting blood platelet aggregation |
US4178361A (en) * | 1973-09-10 | 1979-12-11 | Union Corporation | Sustained release pharmaceutical composition |
DE2462222A1 (de) * | 1974-02-02 | 1976-05-06 | Trommsdorff Fa H | Loesliches, natives human-kollagen, dessen nicht-helikale peptide teilweise oder vollstaendig abgetrennt sind |
DE2405002B2 (de) * | 1974-02-02 | 1979-07-19 | Fa. H. Trommsdorff, 5110 Alsdorf | Lösliches natives Kollagen aus menschlicher Plancenta sowie dieses als therapeutischen Wirkstoff enthaltendes Mittel |
US3949073A (en) * | 1974-11-18 | 1976-04-06 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Process for augmenting connective mammalian tissue with in situ polymerizable native collagen solution |
US4002739A (en) * | 1975-02-18 | 1977-01-11 | Warner-Lambert Company | Soluble collagen |
US4006220A (en) * | 1975-06-04 | 1977-02-01 | Gottlieb Sheldon K | Compositions and methods useful for repairing depressed cutaneous scars |
DE2657370C2 (de) * | 1976-12-17 | 1982-11-11 | Hans Dr.med. Dr.med.dent. 8000 München Scheicher | Mittel zum Bedecken und/oder Ausfüllen von Knochendefekten |
US4164559A (en) * | 1977-09-21 | 1979-08-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Collagen drug delivery device |
US4224328A (en) * | 1979-04-11 | 1980-09-23 | Sandoz, Inc. | Methods with 1-substituted-4-aryl-quinazolin-2(1H)-ones and thiones and pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ones as platelet aggregation inhibitors |
JPS5615213A (en) * | 1979-07-13 | 1981-02-14 | Hiroshi Maeda | Ameliorant of peripheral circulatory insufficiency |
-
1980
- 1980-09-25 JP JP55132336A patent/JPS5767521A/ja active Granted
-
1981
- 1981-09-23 US US06/304,943 patent/US4446136A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-24 DE DE19813138094 patent/DE3138094A1/de not_active Withdrawn
- 1981-09-24 IT IT68240/81A patent/IT1195970B/it active
- 1981-09-24 CH CH6172/81A patent/CH649221A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 GB GB8129106A patent/GB2086724B/en not_active Expired
- 1981-09-25 FR FR8118140A patent/FR2490494A1/fr active Granted
- 1981-09-25 CA CA000386695A patent/CA1188222A/en not_active Expired
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2591133A (en) * | 1950-05-29 | 1952-04-01 | California Inst Res Found | Method of producing gelatin derivative |
GB886553A (en) * | 1958-01-22 | 1962-01-10 | Hoechst Ag | Substitutes for blood plasma and process for their manufacture |
DE1276650B (de) * | 1962-05-11 | 1968-09-05 | Iabiotestia Serum Inst G M B H | Verfahren zur Herstellung von als Blutplasmaersatzmittel geeigneten, modifizierten Proteinzubereitungen |
GB1227534A (de) * | 1967-08-31 | 1971-04-07 | ||
GB1313164A (en) * | 1969-04-28 | 1973-04-11 | Knox Gelatine Inc | Blood plasma substitute |
DE2348294A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-03 | Hausmann Ag Labor | Modifizierte gelatine mit erniedrigtem gelschmelzpunkt |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DE-B: Rote Liste 1980, Editio Cantor, Aulen- dorf/Württ., Nr. 51293 B Gelifundol, Nr. 21294 B Gelifundol S, Nr. 51295 B Haemaccel, Nr. 51296 B neo-Plasmagel, Nr. 51297 B Physiogel * |
FR 4072M-M * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19735460A1 (de) * | 1997-08-16 | 1999-02-18 | Rolf Prof Dr Med Zander | Spül- oder Lagerungsflüssigkeit für Blutzellen |
US6194138B1 (en) | 1997-08-16 | 2001-02-27 | Rolf Zander | Method for flushing blood cells using gelatin |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2086724A (en) | 1982-05-19 |
JPS619287B2 (de) | 1986-03-22 |
CH649221A5 (de) | 1985-05-15 |
IT8168240A0 (it) | 1981-09-24 |
JPS5767521A (en) | 1982-04-24 |
FR2490494B1 (de) | 1984-12-21 |
FR2490494A1 (fr) | 1982-03-26 |
IT1195970B (it) | 1988-11-03 |
CA1188222A (en) | 1985-06-04 |
GB2086724B (en) | 1985-07-17 |
US4446136A (en) | 1984-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69728376T2 (de) | Zusammensetzungen enthaltend pvp mit einem mittleren molekulargewicht von 7000 bis 12000 daltons | |
EP0233279B1 (de) | Neuartige verwendung von taurolin | |
DE69929550T2 (de) | Albumin enthaltende Lösung für die Peritonealdialyse | |
DE3150318C2 (de) | "Verfahren zur Herstellung eines Polysaccharidderivats des Fibrinolysins" | |
DE2936047A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines intravenoes verabreichbaren antikoerperhaeltigen immunglobulinpraeparates und danach hergestellte praeparate | |
EP1374865A1 (de) | Verwendung von R,S(+/-)-alpha-Liponsäure, R-(+)-alpha-Liponsäure oder S-(-)-alpha-Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder deren Metabolite, sowie deren Salze, Ester oder Amide zur Behandlung von Hörstörungen | |
DE2624815B2 (de) | Herstellung einer injizierbaren, stromafreien und von Plasmaproteinen freien Hämoglobinlösung | |
EP1485120B1 (de) | Verwendung eines oder mehrerer von plasma und zellwandbestandteilen befreiten natürlichen oder modifizierten sauerstoffbinder zur externen behandlung offener, insbesondere chronischer wunden | |
DE2326600C2 (de) | ||
EP0370994B1 (de) | Behandlung von durch Glucose ausgelöster Quervernetzung von Collagen bei Diabetes mellitus-Patienten durch Arginin, Spermidin, Kreatin oder Agmatin | |
DE2919127C2 (de) | Mittel zur Verringerung des Phenylalaningehalts | |
DE1767285C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines stabilen, hochwirksamen AHF-Konzentrates und Mittel zur Behandlung der Hämophilie | |
DE3643119A1 (de) | Therapeutische zusammensetzung fuer diabetes-komplikationen | |
DE3138094A1 (de) | Mittel zur verbesserung der blutzirkulation | |
WO1992019245A1 (de) | Verwendung von torasemid zur behandlung von hirnödemen | |
DE1902865A1 (de) | Substituierte Insulin-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen | |
DE2409650C3 (de) | Verwendung wäßriger Lösung von menschlichem Serum-Haptoglobin bei der Bekämpfung von hämolytischen Nierenstörungen | |
DE2246969C2 (de) | Urokinase-Heparinat und dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE2729903A1 (de) | Antithrombosemittel | |
US4362718A (en) | Agent for curing peripheral circulation insufficiency | |
EP1682167B1 (de) | Verwendung hyperpolymerer hämoglobine zur behandlung eines lungenödems | |
AT405241B (de) | Verwendung von humanem alpha1-sauren glycoprotein zur herstellung einer pharmazeutischen präparation | |
DE3148517C2 (de) | ||
DE69630561T2 (de) | Verwendung von 4-Amino-6-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Mittels | |
EP0190176B1 (de) | Verwendung von Doxaminol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: MAEDA, HIROSHI NISHI, KATSUHIDE, KUMAMOTO, JP |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: WUESTHOFF, F., DR.-ING. FRHR. VON PECHMANN, E., DI |
|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |