DE2348294A1 - Modifizierte gelatine mit erniedrigtem gelschmelzpunkt - Google Patents

Modifizierte gelatine mit erniedrigtem gelschmelzpunkt

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DE2348294A1 DE19732348294 DE2348294A DE2348294A1 DE 2348294 A1 DE2348294 A1 DE 2348294A1 DE 19732348294 DE19732348294 DE 19732348294 DE 2348294 A DE2348294 A DE 2348294A DE 2348294 A1 DE2348294 A1 DE 2348294A1
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Description

T 49 073
Anmelder: LABOKATORIEN HAUSIäAMJS AG
9001 St. Gallen / Schweiz
kodifizierte Gelatine mit erniedrigtem Gelschmelzpunkt
vorliegende Erfindung betrifft eine modifizierte Gelatine mit erniedrigtem Gelschmelzpunkt und einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 20 000 sowie ein Verfahren zu deren Herstellung«
Gelatine und chemisch modifizierte Gelatinen werden in großem Umfang für verschiedene technische Zwecke verwendet. Pur fast alle technischen Anwendungen der Gelatine ist die Gelbildung wesentlich, die beim Abkühlen ihrer warm hergestellten wäßrigen Lösungen eintritt. Als "gut" gilt eine Gelatine normalerweise, wenn der Schmelzpunkt des Geles bei gegebener Konzentration relativ hoch liegt und wenn das Gel mechanisch fest ist. Eb gibt jedoch Verwendungszwecke, wo das Geliervermögen unnötig oder sogar unerwünscht ist. Eine solche Verwendung 1st z.B. ihr Einsatz als Kolloid in Plasmaersatzmitteln bzw. Transfusionalösungen, die klinisch z.B. zur Scho3kbekäm ofung eingesetzt werden können. Solche Lösungen mit etwa 3 - 5 $> Gelatine sollten möglichst bis gegen O0C herunter flüssig bleiben· Eine etwa 4 5&Lge Lösung einer
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handeleüblichen Gelatine mit einem mittleren Molekulargewicht (VL01) von 301OOO bis 701OOO geliert bei Temperaturen
01
zwischen 24° und 320C und ist deshalb zur direkten Verwendung als Kolloid in einem Blutplasma-Ersatzmittel ungeeignet«
Es ist zwar möglich, den Gelechmelzpunkt fast beliebig herabzusetzen, wenn man die Gelatine hydrolytisch abbaut, d.h. das mittlere Molgewicht herabsetzt, Das kann aber für Transfusionegelatine nicht so weit getrieben werden, wie es nötig wäre, weil das Kolloid den Kreislauf umso schneller verläßt, je kleiner die Moleküle sind.
Man hat deshalb versucht, die Gelatine chemisch so zu modifizieren, daß bei gegebenem mittlerem Molgewicht die Gelierfähigkeit drastisch vermindert wird (meßbar am GeI-sohmelzpunkt). In diesem Sinne ist es bekannt, Gelatine gleichzeitig abzubauen und zu vernetzen, wobei aus den linearen Gelatinemolekülen verzweigte oder zum Teil auch Innermolekular überbrückte Moleküle entstehen. Dabei kann das mittlere Molgewicht relativ hoch gehalten werdent aber di· mittlere freie (unverzweigte) Kettenlänge wird kleiner. (CH-PS 441 621} DT-PS 1 165 606). Damit wird die Rückbildung der für Kollagen und Gelatine typischen helioalen Konfornation erschwert, die Voraussetzung für das Gelieren ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde, auf ganz anderem Wege und zwar ohne Einbau von Fremdmolekülen, wie es die vernetzenden Reagenzien sind, eine modifizierte Gelatine mit einem Gelschmelzpunkt zu erhalten, der gegenüber demjenigen einer gewöhnlichen Gelatine mit gleichem mittleren Molekulargewicht wesentlich niedriger liegt·
Gegenstand der Erfindung ist eine modifizierte Gelatine mit
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erniedrigtem Gelschmelzpunkt und einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 20 000, die dadurch gekennzeichnet ist, daß mindestens 6 i» der Summe der in der Gelatine enthaltenen optisch aktiven Aminosäurereete von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in der D-Form vorliegen.
In nativem Kollagen liegen alle Aminosäurereete in der L-Konfiguration vor. In den handelsüblichen Gelatinen, die durch Auskochen von zuvor mit Kalk oder mit Säure behandeltem Kollagen gewonnen werden, lassen sich D-Aminosäurereete nur in Spuren nachweisen. Es wurde nun festgestellt, daß die Gelatine gemäß der Erfindung, in der die Aminosäurereste teilweise in der D-Form vorliegen, einen beträchtlich niedrigeren Gelschmelzpunkt aufweist ale eine entsprechende native Gelatine, in der die Aminosaurereste praktisch ausschließlich in der L-Konfiguration vorliegen, obwohl die Gelatine gemäß der Erfindung die gleiche Kettenlänge oder nur eine wenig verminderte Kettenlänge besitzt, als die entsprechende native Gelatine. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird also eine unvernetzte Gelatine mit relativ hohem Molekulargewicht und mit niedrigem Gelschmelzpunkt erhalten. Die Erniedrigung des Gelschmelzpunktes ist umso größer, je größer der Anteil der in der D-Form vorliegenden Aminosäurereste in der Gelatine ist. Die Gelatine gemäß der Erfindung wird dadurch hergestellt, daß mindestens 6 $> der Summe der in der Gelatine enthaltenen optisch aktiven Aminosäurereste von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in die D-Form übergeführt werden. Bevorzugt wird die Liberführung der optisch aktiven Aminosäurereste in die D-Form dadurch erzielt, daß die Gelatine bei einem pH-Wert von mindestens 10,5, vorzugsweise von 11 bis 11,5, gemessen bei 900C, auf Temperaturen von 90 bis 1600C, vorzugsweise von 130 bis 1600C erhitzt wird, bis der gewünschte Razemisierungsgrad erreicht ist, danach die Reaktion durch Herabsetzung
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dee pH-Wertee und/oder Herabsetzung der Temperatur schnell abgestoppt wird und gegebenenfalls anorganische Salze aus der Lösung entfernt werden und die modifizierte Gelatine gewonnen wird. Der gewünschte Razemieierungsgrad hängt von der gewünschten Verwendung der Gelatine ab. Gelatine mit einen Molekulargewicht Ton etwa 20 000 besitzt bereits dann einen Gelschmelzpunkt nahe 0 Grad, wenn nur etwa 6 $> der Summe der in der Gelatine enthaltenen optisch aktiven Aminosäurereste von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in der D-Form vorliegen und es sich um eine etwa 4 Gew.$ige wäßrige Lösung der Gelatine handelt« Wenn Lösungen mit der gleichen Konzentration von einer Gelatine mit einem höheren mittleren Molekulargewicht hergestellt werden und einen GeI-eohmelzpunkt nahe O0C aufweisen sollen, muß der Anteil der in der D-Form vorliegenden Aminosäurereste entsprechend höher liegen, vorzugsweise mindestens 8 i> und besondere bevor «ugt mindesten· 10 i» betragen.
Als Ersatz für Blutplasma dienen vorzugsweise wäßrige Lösungen mit einer Konzentration von 3 bis 6 Gew.#, vorzugsweise 3r5 bis 4,5 Gew.^ Gelatine. Pur diesen Zweck ist es bevorzugt, eine Gelatine mit einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 24 000, vorzugsweise 25 000 bis 30 000, oder in manchen Fällen von über 30 000 bis etwa 60 000 gemäß der Erfindung zu verwenden. In einer derartigen Gelatine gemäß der Erfindung liegen etwa 10 bis 12 # der darin enthaltenen optisch aktiven Aainosäurereste von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in der D-Form vor. Wenn eine Gelatine gemäß der Erfindung gewünscht wird, deren Molekulargewicht noch höher liegt, und die in einer etwa 4 Gew. 56-igen wäßrigen Lösung einen Gelschmelzpunkt von etwa 00C aufweisen soll, muß der Anteil der genannten Aminosäurereste, die in der D-Form vorliegen, vorzugsweise mindestens 12 $ betragen. Es können mehr als 25 f5 und bis zu 50 $ und
darüber in der D-Form vorliegen. c
5098U/1115 "^"
Der Gelschmelzpunkt wird nach der Methode von 0. Gerngross (Z.angew. Chemie £L, 971 (1929)), modifiziert nach H.R. Stoll (Dis8. Bern, 1967) bestimmt.
Das mittlere Molekulargewicht (M ), wird osmometrisch beBtimmt nach Hs. Nitschmann et al., Vox eang. 1J2, 106 (1967).
Als Ausgangematerial zur Herstellung der Gelatine gemäß der Erfindung kommen vorzugsweise die handelsüblichen von Säugetieren stammenden Gelatinen in Frage, z.B. die Gelatinen aus Rindshaut oder -knochen sowie aus Schweinehaut oder -knochen. Es können auch aus Fischhaut gewonnene Gelatinen verwendet werden. Da bei der Herstellung der Gelatine gemäß der Erfindung eine gewisse Verminderung des Molekulargewichte durch Hydrolyse eintritt, muß die als Ausgangsprodukt eingesetzte Gelatine ein entsprechend höheres Molekulargewicht besitzen, als es für die Gelatine gemäß der Erfindung gewünscht wird·
Um die Razemisierung gegenüber dem hydrolytischen Abbau im alkalischen Milieu zu begünstigen, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, in der wäßrigen Gelatinelösung durch Zusatz einer starken Base ein sehr hohes pH einzustellen und dann kurze Zeit auf relative hohe Temperaturen (80 - 1600C) zu erhitzen. Da die Dauer des Erhitzens von stärkerem Einfluß auf einen erhöhten Abbau der Gelatine ist als die Erhitzungstemperatur, ist es bevorzugt, die Temperatur relativ hoch zu wählen und die Zeit des Erhitzens möglichst kurz zu halten. Die Dauer des Erhitzens, die erforderlich ist, um einen gewünschten Razemieierungsgrad zu erhalten, 1st umso geringer, je höher die angewandte Temperatur ist. Die gewünschte Razemisierung wird bei Anwendung der oben genannten Temperaturen in der Regel dann erreicht, wenn z.B. für einen Zeitraum von 10 Sekunden bis 5 Minuten erhitzt
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wird. Ια Einzelfall kann die notwendige Erhitzungsdauer unter Berücksichtigung des gewünschten Razemisierungsgrades und der angewandten Temperatur sowie des angewandten pH-Wertes leicht durch einen Vorversuch festgestellt werden. In federn Fall ist es - wie bereits ausgeführt - erwünscht, die Erhitzungszeit möglichst kurz dadurch zu halten, daß die angewandte Temperatur und der pH-Wert möglichst hoch gehalten werden, wobei die obere Grenze dadurch gegeben ist, daß eine unerwünschte Zersetzung bzw. ein unerwünschter Abbau der Gelatine vermieden wird. Der Abbruch der Reaktion kann durch Neutralisieren mittels Säurezusatz und anschließendes oder gleichzeitiges Abkühlen oder durch sehr rasches Abkühlen und darauffolgendes Neutralisieren erfolgen. Is kann auch wasserfrei in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel wie Diaethyleulfoxid gearbeitet werden, wobei vorteilhaft Basen wie Natrium-tertiär-Butanolat verwendet werden, die aua sterieohen Gründen die Feptidbindung möglichst nicht angreifen können.
Die kurzzeitige Erhitzung hochalkalisch gemachter wc*iriger Gelatinelösungen kann im sogenannten Batch-Verfahren durchgeführt werden, wobei besonders bei großen Ansätzen für die Möglichkeit eines raschen Aufheizens und Wiederabkühlens gesorgt werden muß· Man kann aber auch kontinuierlich z.B. im Durchlaufverfahren arbeiten, mit dem es leichter ist, die Zeitgrenzen für das kurzzeitige Erhitzen der alkalischen Lösungen scharf zu halten« Apparaturen, wie sie beispieleweise in der Lebensmittelindustrie für das Uperisieren verwendet werden, sind für diese Arbeitsweisen geeignet.
Daß und in welchem Umfang !Racemisierung stattgefunden hat, läßt sich mit bekannten Methoden der quantitativen Aminosäureanalyse der Gelatinepräparate ermitteln. So können beispielsweise mit der gasChromatographiechen Methode nach
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W. Parr et al. (J.Chromatogr. Sei. £, 1^1 (1971))die Razemisierungsgrade in Präparaten nachgewiesen werden.
Natürlich können derartig tinter Eazemisierung abgebaute Gelatinen weiter chemisch modifiziert (z.B..suceinyliert oder kovalent vernetzt) werden und zwar unter Erhaltung des Razemisierungsgrades und seiner die öelierfähigkeit beeinträchtigenden Wirkung· Ein· solche chemische Modifizierung (z.B. eine Acylierung) kann gegebenenfalls gleichzeitig mit dem hoohalkalischen,. razemisierenden Abbau vorgenommen werden. Es ist auch möglich, die Hazemisierung durch hochalkalisches Milieu wie beschrieben an bereits chemisch modifizierter (beispielsweise acylierter) Gelatine vorzunehmen.
Je nach dem Verwendungszweck der partiell razemisierten Gelatine werden die Präparate von dem nach der Neutralisation resultierenden relativ hohen Salzgehalt befreit werden müssen. Die Keinlgung der Gelatine gemäß der Erfindung kann in an sich bekannter Weise z.B. durch Dialyse, mittels Ionenauetauacherharzen oder durch Fällung erfolgen. Für die Verwendung als Blutersatzflüssigkeit kann der Zusatz von kleinen Mengen anorganischen Salzen erforderlich sein, wie dies dem Fachmann bekannt ist. Die fertigen Lösungen können in üblicher Weise keimfrei gemacht, in Flaschen abgefüllt und sterilisiert werden. Diese Lösungen sind lange Zeit haltbar. Es ist jedoch auch möglich, aus den Lösungen nach bekannten Trocknungsverfahren, z.B. durch Gefriertrocknung, Sprühtrocknung usw. die Gelatine gemäß der Erfindung als Trockenpräparat herzustellen, das dann zu einem beliebigen späteren Zeitpunkt wieder aufgelöst werden kann.
Anhand der Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
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Beispiel 1
428 g handelsübliche Haut- oder Knochengelatine mit M etwa 451OOO werden in 4,57 1 destilliertem Wasser gelöst und auf 9O0C erhitzt. Anschließend werden 142 ml KaOH 5 η unter starkem Rühren in einem Guß zugegeben. Dabei steigt das pH auf 10,5 - 11,5· Nach genau 2,5 Minuten werden 110 ml HCl 5 η zugegeben, wobei das pH auf 7,5 - 8,0 sinkt. Unter Rühren bei 900C gibt man 93 g Bernsteinsäureanhydrid zu. Nach 5 Minuten wird der pH-Wert auf 7,0 eingestellt und die Lösung im verschlossenen Gefäfl während 20 Minuten auf 12O0C erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 6O0C wird die Lösung Über Dowex 50 W und 21 K (oder durch umgekehrte Osmose, oder durch Dialyse) vollständig entsalzt und auf einen Gelatinegehalt von 4,2 i* verdünnt. Anschließend wird «in physiologischer Salzgehalt eingestellt (0,9 $> NaCl, oder Ringer-Lactat) und das pH auf 7,1 gebracht. Hach Keimfiltration kann die Lösung in Flaschen abgefüllt und durch Erhitzen während 20 Minuten auf 1200C ■terilisiert werden.
Di· Gelatine hat ein Mn von 23*000. Der Gelsohmelzpunkt der unterkühlten 4 #igen Lösung liegt bei 00C. Die reduzierte Viskosität (*[rtl/c) d«r Lösung bei 370C beträgt 0,24 (*{Tel gemessen bei 1 ?S Gelatinekonzentration und 0,9 # NaCl). Alanin liegt zu 5,4 i° in der D-Form vor, Isoleucin zu 45,8 #f Leucin zu 8,7 i», Serin zu 32,4 $> und Prolin zu 7,0 #. falls eine Trockenfora bevorzugt wird, wird die Lösung direkt naoh der Keimfiltration einem der bekannten Trocknungsverfahren (Gefriertrocknung, Sprühtrocknung) unterworfen. Das Trookenprodukt kann in destilliertem iVaseer aufgelöst, in flaschen abgefüllt und durch Erhitzen während 20 Minuten auf 12O0C sterilisiert werden.
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BeJBpiel 2
Eine Gelatinelösung gleicher Konzentration wie in Beispiel 1 wird kontinuierlich unter laufender Zugabe von -28,6 ml-NaOH 5 η / Liter durch eine Uperisierungsanlage gepumpt, wo sie während 30 - 60 Sekunden auf 140 - 150° C erhitzt wird* Sofort anschließend wird die löeung durch Expansion auf etwa 5O0C abgekühlt und durch kontinuierliche Zugabe von HCl 5 η neutralisiert.
Die ausfließende Lösung wird über Dowex 50 W und 21 K (oder durch umgekehrte Osmose) vollständig entsalzt, auf einen Gelatinegehalt von 4,2 # verdünnt und mit physiologischen Salzmengen (0,9 ^ NaCl oder Ringer-Laotat) versetzt. Nach Einstellen des pH auf 7,1 wird keimfiltriert, in Flaschen abgefüllt und durch Erhitzen während 20 Minuten auf 1200C sterilisiert.
Meßdaten: Mn** 251OOOι Gelschmelzpunkt »2 - 30C, reduzierte Viskosität (Hj61ZC ) = 0,27. Alanin liegt zu 9#0 $> in der D-Form vor, Isoleucin zu 44,0 j£, Leucin zu 9,Q tf>, Serin zu 46,3 $> und Prolin zu 6,0 j£.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche t
    1· Modifizierte Gelatine mit erniedrigtem GelSchmelzpunkt und einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 20 000, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 6 i» der Summe der in der Gelatine enthaltenen optisch aktiven Aminosaurereste von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in der D-Form vorliegen·
    2· Modifizierte Gelatine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 8 j6, bevorzugt mindestens 10 # der Summe der in der Gelatine enthaltenen optisch aktiven Aminosäurereste von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in der D-Form vorliegen.
    3. Modifizierte Gelatin· nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 12 ?S der Summe der in der Gelatine enthaltenen optisch aktiven Aminosäurereste von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in der D-Porm vorliegen«
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    4. Modifizierte Gelatine nach einem der Ansprüche 1 bia 3» dadurch gekennzeichnet» daß das mittlere Molekulargewicht mindestens etwa 24 000, vorzugsweise 25 000 bis 30 000 beträgt.
    5. Modifizierte Gelatine nach einem der Ansprüche 1 bis 4« dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine chemisch modifiziert, insbesondere acyliert, vorzugsweise succinyliert ist.
    6. Modifizierte Gelatine nach einem der Ansprüche 1 bia 5» dadurch gekennzeichnet, daß sie als wäßrige Lösung mit einer Konzentration von 3 bis 6 Gew.#, vorzugsweise von 3f5 bis 4»5 Gew.# vorliegt.
    7. Verfahren zur Herstellung von modifizierter Gelatine mit erniedrigtem Gelsohmelzpunkt und einem mittleren Molekulargewicht von mindestens atwa 20 000, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 6 i» der Summe der in der Gelatine enthaltenen optisch aktiven Aminosäurerest· von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in dia D-Fora übergeführt werden.
    8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine bei einem pH-Wert von mindestens 10,5, vorzugsweise von 11 bis 11,5» gemessen bei 9O0C, auf Temperaturen von 90 bis 16O0C, vorzugsweise von 130 bis 1600C erhitzt wird, bis der gewünschte Razemisierungsgrad erreicht ist, danach dia Reaktion durch Herabsetzung des pH-Wertes und/oder Herabsetzung der Temperatur sohnell abgestoppt wird und gegebenenfalls anorganische Salze aus der Lösung entfernt werden und die modifizierte Gelatine gewonnen wird.
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    •η.
    9· Terfahren nach Anspruch θ, dadurch gekennzeichnet, daß das Erhitzen für elntn Zeitraum von 10 Sekunden bie 5 Hinuten durchgeführt wird.
    10· Verfahren nach eine« der Ansprüche 7 bie 9· dadurch gekennzeichnet, daß das Terfahren kontinuierlich durchgeführt wird.
    11« Terfahren nach einem der Ansprüche 7 hie 10, dadurch gekennzeichnet, daß chemie oh modifilierte insbesondere aoylierte, vorzugsweise sueeinylierte Gelatine als Ausgangeprodukt eingesetzt wird·
    12« Terfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, AaS die Gelatine während des Erhitzen» mit einem chemieehen Modifisierungemittel umgesetzt, insbesondere aoyliert, Toriugswtiit euocinyliert wird.
    19· Terfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekenneβlehnet, daS dl· Gelatine naoh dem Erhitzen mit chemischen Xodifisierungsmitteln umgesetzt, insbesondere aoyliert» vorzugsweise suooinyliert wird·
    14* Al« treats für llutplasma dienende wäßrig* Lösung, dadureh gekennselohmet, daß sie modifizierte Gelatine gemäl Ansprüehen 1 bie 6 enthält.
    Dr.t/I-M
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