JP4841803B2 - 組換えゼラチン様タンパク質の血漿増量剤としての使用法及び代用血漿に適した組成物 - Google Patents
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Description
核酸配列を公知の組換え技術により、好適微生物において発現させることができる。
血管系の充填は、インビボでのコロイド浸透活性と関連している。コロイド浸透活性は、ゼラチンを所定量投与したときの血漿量の増加を調べることにより測定できる。実施に際しては、良好な測定可能効果を得るために、例えば体重換算で20ml/kg(血液量の約30%)を抜き取り、所定濃度(推定される等コロイド浸透(iso-oncotic)濃度に近い濃度)でゼラチンを含有する溶液と等量交換することが可能である。所定量のゼラチン溶液を投与することによるインビボでのコロイド浸透効果は、赤血球数にみる実際の効果と予想効果とを比較することにより測定できる。
動物データ
種:ラット
系統/性別:Wister HsdCpb:WU、雌
手順
1.試験溶液の投与
血液の回収:10分間に20ml/kg
ゼラチン溶液の注入:10分間に20ml/kg(4〜6ml)
2.血液試料
血液:0.2〜1.5mlの血液試料を静脈カニューレからシリンジに採取し、0、60、120及び240分後にEDTAの入ったポリプロピレン薬瓶に速やかに移した。
3.実験期間
試験溶液の投与240分後に致死量のペントバルビタールを投与して実験を終了させた。
a)ガラスキャピラリーを用いて10000gで5分間血液の遠心分離を行い、ヘマトクリットを測定した。
b)電子細胞計数器(model ZF; Coulter Electronics社製)を用いて赤血球数を計数した。
各時点におけるヘマトクリット(hct)を、それぞれの時点における赤血球(rbc)数から計算する。t=0におけるrbc数から、t=0におけるヘマトクリットを計算する。
i)液体移動がないものとして予想血液量(BV)を計算する:
t=0のとき(ml) : 65(ml/kg)×体重(kg)
t≧20のとき : (BVt=0)−除去量+注入量
ii)予想血漿量(PV)は、液体移動がないものとして、また体ヘマトクリットが抹消血におけるヘマトクリットと等しいものとしてmlで計算する:
t=0のとき(ml): (BVt=0)×(1−hct t=0)
t≧20のとき : (PVt=0)−除去血漿量+注入量
iii)予想ヘマトクリットは、(BV−PV)/BVとして計算する。
i)t=0で予想される推定の真のBV、それ以降はヘマトクリットの予想値と観察値の比率から推定する:
t=0のとき(ml) : 65(ml/kg)×体重(kg)
t≧20のとき : BV予想値×予想hct/観察hct
ii)t=0で予想される推定の真のPV、それ以降は計算された真のBVと観察ヘマトクリットから推定する:
t=0のとき(ml) : (BVt=0)×(1−hctt=0)
t≧20のとき :推定された真のBV×(1−hct)
i)t=60における増加量: 注入量−(予想PVt=60)+(推定された真のPVt=60)
ii)コロイド1g毎の増加量(ml/g)
血漿量の増量
図1は、生理食塩水溶液添加後、及び5%ヒト血清アルブミン(HSA)溶液添加後の増加量を示している。ヘマトクリット値から算出したところ、生理食塩水溶液は短時間しか持続しない限定的な効果を示したが、HSAは非常に長く持続するコロイド浸透効果を示す。上記ヘマトクリット値は、全観察期間にわたり予想より低値を示していた。このモデルにアルブミンを注入した場合、注入1時間後に、1gのアルブミンにつき30mlの増量が認められた。
ある特定のアレルゲン又はタンパク質に対するIgE抗体の存在を明らかにするためにRAS試験が用いられる。RAS試験の詳細に関しては、Aalberse et al. J. Allergy Clin. Immunol., 1981, vol.68: 356-364を参照した。
ゲロフシン(登録商標)、ゲリフンドール(登録商標)、Hu−3含有組成物、Hu−4含有組成物及びHu−deam含有組成物
ゲロフシン(登録商標)(修飾ゼラチン40g/l、Na+154mmol/l、Cl-125mmol/l)、及びゲリフンドール(登録商標)(修飾ゼラチン55g/l、Na+145mmol/l、Cl-100mmol/l、NaEDTA0.19g/l、Ca2+0.5mmol/l、HCO3 -30mmol/l)は、市販されている状態で使用した。
Claims (8)
- 生理学的に許容される濃度の生理食塩水溶液及びコロイド浸透作用を有するタンパク質を含み、代用血漿として好適な組成物であって、上記コロイド浸透作用を有するタンパク質が、組換えゼラチン様タンパク質のモノマーのダイマー若しくはトリマー若しくはテトラマーであり、前記モノマーが少なくとも10000ダルトンから最大50000ダルトンまでの分子量及び4〜6の等電点を有することを特徴とする組成物。
- 組換えゼラチン様タンパク質のモノマーが、少なくとも15000ダルトンから最大25000ダルトンまでの分子量を有することを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 組換えゼラチン様タンパク質のモノマーにおけるpH8下での負電荷アミノ酸残基数から、該組換えゼラチン様タンパク質におけるpH8下での正電荷アミノ酸残基数を引いた数字が少なくとも2であることを特徴とする請求項1又は2に記載の組成物。
- 4〜6の等電点を有する組換えゼラチン様タンパク質のモノマーが、グルタミンをグルタミン酸で置換することによって、及び/又は、アスパラギンをアスパラギン酸で置換することによって得られることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- コロイド浸透作用を有するタンパク質が、Hu−3(配列番号2)又はHu−4(配列番号3)の配列であることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1〜5のいずれか記載のコロイド浸透作用を有するタンパク質の、代用血漿組成物の調製における使用。
- 少なくとも10000ダルトンから最大50000ダルトンまでの分子量及び4〜6の等電点を有するGly−Xaa−Yaaトリプレットを含む、組換えゼラチン様タンパク質のモノマーのダイマー若しくはトリマー若しくはテトラマーである組換えタンパク質。
- Hu―3(配列番号2)又はHu−4(配列番号3)であることを特徴とする請求項7に記載の組換えタンパク質。
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