JP4515707B2 - 血漿増量剤として用いる組換えゼラチン様タンパク質 - Google Patents
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Description
一般的な分子−生物学的技術
クローニング手法は基本的に、Maniatis et al.(Maniatis T., Fritsch, E.F. & Sambrook, J. (1982) Molecular cloning: A laboratory manual. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)に従って実施した。プラスミドDNAは、Wizard Plus SV miniprep、又はQiagen midiprep systemsを使用して単離した。QIA quick Gel Extraction Kit(Qiagen社製)を用いてアガロースゲルからDNAを単離した。別途特記しない限り、使用した酵素は全てAmersham Pharmacia Biotech社製であり、製造者の指示に従って使用した。Pichia pastorisの処理及び形質転換を含めた全手順は基本的に、Pichia Expression Kit (Invitrogen社製)のマニュアル(Manual of the Pichia Expression Kit Version E (Invitrogen, San Diego, CA, USA))に従って行った。
6個のヒスチジン残基をもつ親水性ゼラチン(以下「バイオゲル−II」)をコードする合成遺伝子を、Pichia pastorisで高頻度に発現する遺伝子のコドン使用頻度(codon usage)をもつように設計した(Sreekrishna, K. and Kropp, K.E. (1996) Pichia pastoris, Wolf, K.(Ed), Non conventional yeasts in biotechnology. A handbook, Springer-Verlag, pp. 6/203-6/253)。
1.1pmolのOVL−PA−FW、1pmolのOVL−PA−RV、50pmolのHLP−PA−FW、及び50pmolのHLP−PA−RV
2.1pmolのOVL−PB−FW、1pmolのOVL−PB−RV、50pmolのHLP−PB−FW、及び50pmolのHLP−PB−RV
オリゴヌクレオチド配列は以下のとおり。
所与のアレルゲン又はタンパク質に対するIgE抗体の存在を明らかにするためにRAS試験が用いられる。RAS試験の詳細に関しては、Aalberse et al. J. Allergy Clin. Immunol., 1981, vol.68: 356-364を参照した。
ゲロフシン(登録商標)、ゲリフンドール(登録商標)、バイオゲル−I含有組成物、バイオゲル−II(Biogel-II)含有組成物及びバイオゲル−III(Biogel-III)含有組成物
ゲロフシン(登録商標)(修飾ゼラチン40g/l、Na+154mmol/l、Cl-125mmol/l)、及びゲリフンドール(登録商標)(修飾ゼラチン55g/l、Na+145mmol/l、Cl-100mmol/l、NaEDTA0.19g/l、Ca2+0.5mmol/l、HCO3 -30mmol/l)は、市販されている状態で使用した。
ビーズを4回洗浄し、過剰の125I標識抗ヒトIgE抗体を取り除く。試料中の反応性を計数する(ポジティブ及びネガティブ対照群を用いて)。試料に反応性が認められることは、血清又は血漿中においてIgEがゼラチン誘導体若しくはゼラチン様タンパク質に結合したことを示しており、よって過敏症反応が誘発されたことを示すものである。
ラットにおける組換えゼラチン溶液の前臨床評価は、以下を検討するものである。
− 血管容量を増量する能力(第一の薬理学的特性)
− 分布、血漿半減期、及び腎臓からの排出(薬物動態学)
血管系の充填は、インビボでのコロイド浸透活性と関連している。制限の範囲内で、効果の程度を決定するのは注入溶液の濃度ではなく、注入された高分子の量である。従ってコロイド浸透活性は、ゼラチンを所定量投与したときの血液希釈を調べることにより測定できる。投与量を種々に変えて調べることにより精度が増す。実施に際しては、良好な測定可能効果を得るために、例えば体重換算で20ml/kg(血液量の約30%)を抜き取り、各種濃度(推定される等コロイド浸透(iso-oncotic)濃度に近い濃度)でゼラチンを含有する溶液と等量交換することができる。インビボでの等コロイド浸透濃度は、赤血球数にみる実際の効果と予想効果とを比較することにより測定できる。
動物データ
種:ラット
系統/性別:Wister HsdCpb:WU、雌
手順
1.試験溶液の投与
血液の回収:10分間に20ml/kg
ゼラチン溶液の注入:10分間に20ml/kg(4〜6ml)
2.血液及び尿試料
血液:0.2〜1.5mlの血液試料を静脈カニューレからシリンジに採取し、0、60、120及び240分後にEDTAの入ったポリプロピレン薬瓶に速やかに移した。
事前に計量した薬瓶に尿を回収した。尿量は重量測定により求めた。
3.実験期間
試験溶液の投与240分後に致死量のペントバルビタールを投与して実験を終了させた。
a)ガラスキャピラリーを用いて10000gで5分間血液の遠心分離を行い、ヘマトクリットを測定した。
b)電子細胞計数器(model ZF; Coulter Electronics社製)を用いて赤血球数を計数した。
c)ゼラチン濃度の測定
逆相クロマトグラフィーにかけ、220nmで検出を行ってゼラチン濃度を測定した。
各時点におけるヘマトクリット(hct)を、それぞれの時点における赤血球(rbc)数から計算する。t=0におけるrbc数から、t=0におけるヘマトクリットを計算する。
i)液体移動がないものとして予想血液量(BV)を計算する:
t=0のとき(ml) : 65(ml/kg)×体重(kg)
t≧20のとき : (BVt=0)−除去量+注入量
ii)予想血漿量(PV)は、液体移動がないものとして、また体ヘマトクリットが抹消血におけるヘマトクリットと等しいものとしてmlで計算する:
t=0のとき(ml): (BVt=0)×(1−hct t=0)
t≧20のとき : (PVt=0)−除去血漿量+注入量
iii)予想ヘマトクリットは、(BV−PV)/BVとして計算する。
i)t=0で予想される推定の真のBV、それ以降はヘマトクリットの予想値と観察値の比率から推定する:
t=0のとき(ml) : 65(ml/kg)×体重(kg)
t≧20のとき : BV予想値×予想hct/観察hct
ii)t=0で予想される推定の真のPV、それ以降は計算された真のBVと観察ヘマトクリットから推定する:
t=0のとき(ml) : (BVt=0)×(1−hctt=0)
t≧20のとき :推定された真のBV×(1−hct)
i)t=60における増加量: 注入量−(予想PVt=60)+(推定された真のPVt=60)
ii)コロイド1g毎の増加量(ml/g)
血漿量の増量
図1は、血液を抜き、その後生理食塩水を注入した当初は、ヘマトクリットがほぼ予想値まで減少することを示している。しかしその後ヘマトクリットは実質的に上昇した。5%アルブミン注入後のヘマトクリット値は、観察期間にわたり予想より低レベルだった。コロイド浸透活性をもたない生理食塩水を注入すると、注入したモデルに血液量減少が認められたが、5%アルブミンを注入すると持続的な血液量過多が誘発され、ラットに高コロイド浸透活性がもたらされたことを示している。30ml/kgの注入剤注入により誘起された増加量は、ヘマトクリットの変化から計算した。注入1時間後における生理食塩水注入による増加量は17〜18ml/kgであり、5%アルブミンでは40〜44ml/kgだった。このモデルにおけるアルブミンによる増加量は、アルブミン1gにつき27〜30mlだったことを意味している。
図4は、バイオゲル−Iを3g/100ml及び4g/100ml、ゲリフンドールを4g/100mlそれぞれ注入した後のゼラチン血漿濃度を示している。
Claims (16)
- 生理学的に許容される濃度の生理食塩水溶液及びコロイド浸透作用を有するタンパク質を含む血漿代用組成物において、前記コロイド浸透作用を有するタンパク質が、アミノ酸のGly−Xaa−Yaaトリプレットを含み、分子量が10000〜80000ダルトンである組換えゼラチン様タンパク質であって、前記ゼラチン様タンパク質中の総タンパク質アミノ酸残基数の少なくとも5%が、プロリン残基であり、前記ゼラチン様タンパク質には、球状ドメインが存在せず、かつプロリン残基が不在な20アミノ酸を超えるストレッチを含まず、前記ゼラチン様タンパク質のアミノ酸残基の2%未満がヒドロキシプロリン残基であることを特徴とする組成物。
- 組換えゼラチン様タンパク質が、ヒドロキシプロリン残基を含まないことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 組換えゼラチン様タンパク質のアミノ酸残基の0.2%未満がヒドロキシリシン残基であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 組換えゼラチン様タンパク質が、ヒドロキシリシンを含まないことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 組換えゼラチン様タンパク質のアミノ酸残基の2%未満がリシン残基であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 組換えゼラチン様タンパク質が、リシンを含まないことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 組換えゼラチン様タンパク質の分子量が、30000ダルトン〜80000ダルトンであることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 組換えゼラチン様タンパク質が単分散性であることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- それぞれが単分散性であるが、分子量が異なる2若しくは3以上の組換えゼラチン様タンパク質を含むことを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
- Mg2+、K+、Ca2+、HPO4 2−、H2PO4 −及びグルコースから選択される1若しくは2以上の成分を生理学的に許容される濃度で含むことを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- HCO3 −及び乳酸から選択される緩衝化合物を含むことを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
- 薬理学的に活性な化合物を含むことを特徴とする請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。
- 薬理学的に活性な化合物が、ゼラチン様タンパク質に共有結合していることを特徴とする請求項12に記載の組成物。
- アミノ酸のGly−Xaa−Yaaトリプレットを含み、分子量が10000〜80000ダルトンである組換えゼラチン様タンパク質であって、前記ゼラチン様タンパク質中の総タンパク質アミノ酸残基数の少なくとも5%がプロリン残基であり、前記ゼラチン様タンパク質には球状ドメインが存在せず、かつプロリン残基が不在な20アミノ酸を超えるストレッチを含まず、前記ゼラチン様タンパク質のアミノ酸残基の2%未満がヒドロキシプロリン残基である組換えゼラチン様タンパク質の血漿増量剤の製造のための使用法。
- 組換えゼラチン様タンパク質のアミノ酸残基の0.2%未満がヒドロキシリシン残基であることを特徴とする請求項14に記載の使用法。
- 組換えゼラチン様タンパク質のアミノ酸残基の2%未満がリシン残基であることを特徴とする請求項14又は15に記載の使用法。
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