DE2348294B2 - Modifizierte Gelatine mit erniedrigtem Gelschmelzpunkt - Google Patents

Modifizierte Gelatine mit erniedrigtem Gelschmelzpunkt

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DE2348294B2 DE2348294A DE2348294A DE2348294B2 DE 2348294 B2 DE2348294 B2 DE 2348294B2 DE 2348294 A DE2348294 A DE 2348294A DE 2348294 A DE2348294 A DE 2348294A DE 2348294 B2 DE2348294 B2 DE 2348294B2
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine modifizierte Gelatine mit erniedrigtem Gelschmelzpunkt und einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 20000, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Blutplasmaersatzmittel.
Gelatine und chemisch modifizierte Gelatinen werden in großem Umfang für verschiedene technische Zwecke verwendet. Für fast alle technischen Anwendungen der Gelatine ist die Gelbildung wesentlich, die beim Abkühlen ihrer warm hergestellten wäßrigen Lösungen eintritt. Als »gut« gilt eine Gelatine normalerweise, wenn der Schmelzpunkt des Gels bei gegebener Konzentration relativ hoch liegt und wenn das Gel mechanisch fest ist. Es gibt jedoch Verwendungszwecke, wo das Geliervermögen unnötig oder sogar unerwünscht ist. Eine solche Verwendung ist z. B. ihr Einsatz als Kolloid in Plasmaersatzmitteln bzw. Transfusionslösungen, die klinisch z. B. zur Schockbekämpfung eingesetzt werden können. Solche Lösungen mit etwa 3 bis 5% Gelatine sollten möglichst bis gegen 0° C herunter flüssig bleiben. Eine etwa 4%ige Lösung einer handelsüblichen Gelatine mit einem mittleren Molekulargewicht (Mn) von 30000 bis 70000 geliert bei Temperaturen zwischen 24° und 32° C und ist deshalb zur direkten Verwendung als Kolloid in einem Blutplasma-Ersatzmittel ungeeignet.
Es ist zwar möglich, den Gelschmelzpunkt fast beliebigherabzusetzen, wenn man die Gelatine hydrolytisch abbaut, d. h. das mittlere Molgewicht herabsetzt. Das kann aber für Transfusionsgelatine nicht so weit getrieben werden, wie es nötig wäre, weil das Kolloid den Kreislauf um so schneller verläßt, je kleiner die Moleküle sind.
Man hat deshalb versucht, die Gelatine chemisch so zu modifizieren, daß bei gegebenem mittlerem Molgewicht die Gelierfähigkeit drastisch vermindert wird (meßbar am Gelschmelzpunkt). In diesem Sinne ist es bekannt, Gelatine gleichzeitig abzubauen und zu vernetzen, wobei aus den linearen Gelatinemolekülen verzweigte oder zum Teil auch innermolekular überbrückte Moleküle entstehen. Dabei kann das mittlere Molgewicht relativ hoch gehalten werden, aber die mittlere freie (unverzweigte) Kettenlänge
ι» wird kleiner. (CH-PS 441621; DT-PS 1165606). Damit wird die Rückbildung der für Kollagen und Gelatine typischen helicalen Konformation erschwert, die Voraussetzung für das Gelieren ist.
DE-PS 945650 schützt die Umsetzung von GeIa-ϊ tine (sowie anderen Proteinen) mit Dicarbonsäureanhydriden und -Chloriden bei mäßig alkalischem Milieu (Deprotonierung der Aminogruppen) mit anschließender farktionierter Fällung. Diese Patentschrift enthält, wie neuere Untersuchungen gezeigt haben (Bibl. haematologica, No. 33, p. 81, 98, 152 [1969], Verlag Karger Basel/New York) mehrere Unklarheiten sowie unbewiesene und zum Teil falsche Behauptungen. Es ist nicht richtig, daß (nach S. 3, 48 bis 49) die hohe Symmetrie des Moleküls die kapillare Retention erhöhen würde. Es ist weiterhin nicht richtig, daß (nach S. 3,52 bis 60) die Neigung zur Gel-Bildung bei Gefriertemperaturen und bei einem pH von etwa 7,3 verringert würde, wodurch ein günstiger Flüssigkeitsgrad erreicht und einer der Mängel überwunden werde, der gewöhnlicher Gelatine als Plasmaersatz anhaftet, weil der große Einfluß des Molekulargewichts unberücksichtigt ist. Es ist außerdem nicht richtig, daß mit der Senkung des iso-elektrischen Punktes oder der osmotische Druck im Elektrolytmi-
ü lieu beeinflußt werde; vielmehr wird die Durchtrittsgeschwindigkeit der Gelatinemoleküle durch Membranen beeinflußt. Die angegebenen Gelschmelzpunkte für die hergestellten Produkte sind nichtssagend, weil die Angaben der mittleren Molgewichte fehlen. Der Erfindungsgedanke der vorliegenden Erfindung ist dieser Literaturstelle auch nicht andeutungsweise zu entnehmen.
Aus der DE-AS 1155 134 ist die Herstellung von Plasmaersatzmitteln durch Vernetzung der Gelatine j mit Hexamethylendiisocyanat beschrieben. Dieses Reagens ist giftig. Wegen seiner Schwerlöslichkeit in Wasser muß es gelöst in einem organischen Lösungsmittel (Tetrahydrofuran, Aceton) zugesetzt werden, das am Schluß durch Destillation aus der Lösung entfernt werden muß. Aufwendig ist auch das 5- bis ostündige Erhitzen der primär entstehenden Gallerte auf 120° C. Eine im wesentlichen einheitliche Molekülgröße liegt im nach dieser Patentschrift hergestellten Handelsprodukt nicht vor, wie Untersuchungen gezeigt haben (Bibl. haematologica, No. 33, p. 98, 152 [1969]). Diese modifizierte Gelatine verschwindet zudem sehr schnell aus dem Kreislauf.
Aus der DE-AS 1276650 ist die Herstellung einer Transfusionsgelatine durch Vernetzung mit Carbodiimiden mit anschließendem Abbau bekannt. Carbodiimide sind schwer zugängliche teure Reagenzien, so daß das Verfahren nicht vorteilhaft ist. Entscheidend ist aber, daß bei der Ausführung des Verfahrens Spuren Carbodiimid kovalent an die Gelatine gebunden
in wird, so daß diese Präparate toxische Reaktionen ergeben können, weshalb entsprechende Handelsprodukte nicht auf den Markt gebracht wurden.
Es ist im Hinblick auf diesen umfangreichen Stand
der Technik außerordentlich überraschend, daß auf eine sehr einfache Weise, wie sie nachfolgend beschrieben wird, eine modifizierte Gelatine erhalten wird, die ausgezeichnete Eigenschaften als Blutplasmaersatzmittel besitzt, praktisch keine Nebenwirkurigen zeigt und sich in der Praxis deshalb hervorragend bewährt hat.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde, auf ganz anderem Wege, und zwar ohne Einbau von Fremdmolekülen, wie es die vernet- ι ο zenden Reagenzien sind, eine modifizierte Gelatine mit einem Gelschmelzpunki zu erhalten, der gegenüber demjenigen einer gewöhnlichen Gelatine mit gleichem mittleren Molekulargewicht wesentlich niedriger liegt.
Gegenstand der Erfindung ist eine modifizierte Gelatine mit erniedrigtem Gelschmelzpunkt und eicem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 20000, in der mindestens 6% der Summe der in der Gelatine enthaltenen optisch aktiven Aminosäurereste von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in der D-Form vorliegen, erhältlich durch Erhitzen von Gelatine bei einem pH-Wert von mindestens 10,5, gemessen bei 90° C, auf Temperaturen von 90 bis 160° C, woarauf die Reaktion durch Herabsetzen von pH-Wert und/oder Temperatur abgestoppt und die Gelatine ebenfalls von anorganischen Salzen befreit und gegebenfalls acyliert wird.
Als Ausgangsmaterial für das Erhitzen kann bereits, chemisch modifizierte Gelatine eingesetzt werden, Die Acylierung der Gelatine kann vor oder während des Erhitzens erfolgen. Dies wird im einzelnen noch später beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Blutplasmaersatzmittel bestehend aus einer wäßrigen Lö- J5 sung der vorstehend definierten modifizierten Gelatine mit den erforderlichen Träger- und Hilfssubstanzen.
In nativem Kollagen liegen alle Aminosäurereste in der L-Konfiguration vor. In den handelsüblichen Gelatinen, die durch Auskochen von zuvor mit Kalk oder mit Säure behandeltem Kollagen gewonnen werden, lassen sich D-Aminosäurereste nur in Spuren nachweisen. Es wurde nun festgestellt, daß die Gelatine gemäß der Erfindung, in der die Aminosäurereste teilweise in der D-Form vorliegen, einen beträchtlich niedrigeren Gelschmelzpunkt aufweist als eine entsprechende native Gelatine, in der die Aminosäurereste praktisch ausschließlich in der L-Konfiguration vorliegen, obwohl die Gelatine gemäß der Erfindung die gleiche Kettenlänge oder nur eine wenig verminderte Kettenlänge besitzt, als die entsprechende native Gelatine. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird also eine unvernetzte Gelatine mit relativ hohem Molekulargewicht und mit niedrigem Gelschmelzpunkt erhalten. Die Erniedrigung des Gelschmelzpunktes ist um so größer, je größe der Anteil der in der D-Form vorliegenden Aminosäurereste in der Galtine ist. Die Gelatine gemäß der Erfindung wird dadurch hergestellt, daß mindestens 6% der Summe der in der GeIa- t>o tine enthaltenen optisch aktiven Aminosäurereste von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in die D-Form übergeführt werden. Bevorzugt wird die Überführung der optisch aktiven Aminosäurereste in die D-Form dadurch erzielt, daß die Gelatine bei einem b5 pH-Wert von mindestens 10,5, vorzugsweise von 11 bis 11,5, gemessen bei 90° C, auf Temperaturen von 90 bis 160° C, vorzugsweise von 130 bis 160° C erhitzt wird, bis der gewünschte Razemisierungsgrad erreicht ist, danach die Reaktion durch Herabsetzung des pH-Wertes und/oder Herabsetzung der Temperatur schnell abgestoppt wird und gegebenenfalls anorganische Salze aus der Lösung entfernt werden und die modifizierte Gelatine gewonnen wird. Der gewünschte Razemisierungsgrad hängt von der gewünschten Verwendung der Gelatine ab. Gelatine mit einem Molekulargewicht von etwa 20000 besitzt bereits dann einen Gelschmelzpunkt nahe 0 Grad, wenn nur etwa 6 % der Summe der in der Gelatine enthaltenen optisch aktiven Aminosäurereste von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in der D-Form vorliegen und es sich um eine etwa 4gew.-%ige wäßrige Lösung der Gelatine handelt. Wenn Lösungen mit der gleichen Konzentration von einer Gelatine mit einem höheren mittleren Molekulargewicht hergestellt werden und einen Gelschmelzpunkt nahe 0° C aufweisen sollen, muß der Anteil der in der D-Form vorliegenden Aminosäurereste entsprechend höher liegen, vorzugsweise mindestens 8% und besonders bevorzugt mindestens 10% betragen.
Als Ersatz für Blutplasma dienen vorzugsweise wäßrige Lösungen mit einer Konzentration von 3 bis 6 Gew.-%, vorzugsweise 3,5 bis 4,5 Gew.-% Gelatine. Für diesen Zweck ist es bevorzugt, eine Gelatine mit einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 24000, vorzugsweise 2500C bis 30000, oder in manchen Fällen von über 30000 bis etwa 60000 gemäß der Erfindung zu verwenden. In einer derartigen Gelatine gemäß der Erfindung liegen etwa 10 bis 12% der darin enthaltenen optisch aktiven Aminosäurereste von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in der D-Form vor. Wenn eine Gelatine gemäß der Erfindung gewünscht wird, deren Molekulargewicht noch höher liegt, und die in einer etwa 4gew.-%igen wäßrigen Lösung einen Gelschmelzpunkt von etwa 0° C aufweisen soll, muß der Anteil der genannten Aminosäurereste, die in der D-Form vorliegen, vorzugsweise mindestens 12% betragen. Es können mehr als 25% und bis zu 50% in der D-Form vorliegen.
Der Gelschmelzpunkt wird nach der Methode von O. Gerngross (Z. angew. Chemie 42, 971 [1929]), modifiziert nach H. R. Stoll (Diss. Bern, 1967) bestimmt.
Das mittlere Molekulargewicht (Mn), wird osmometrisch bestimmt nach Hs. Nitschmann et al., Vox sang. 12, 106 (1967).
Als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Gelatine gemäß der Erfindung kommen vorzugsweise die handelsüblichen von Säugetieren stammenden Gelatinen in Frage, z. B. die Gelatinen aus Rindshaut oder -knochen sowie aus Schweinehaut oder -knochen. Es können auch aus Fischhaut gewonnene Gelatinen verwendet werden. Da bei der Herstellung der Gelatine gemäß der Erfindung eine gewisse Verminderung des Molekulargewichts durch Hydrolyse eintritt, muß die als Ausgangsprodukt eingesetzte Gelatine ein entsprechend höheres Molekulargewicht besitzen, als es für die Gelatine gemäß der Erfindung gewünscht wird.
Um die Razemisierung gegenüber dem hydrolytischen Abbau im alkalischen Milieu zu begünstigen, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, in der wäßrigen Gelatinelösung durch Zusatz einer starken Base ein sehr hohes pH einzustellen und dann kurze Zeit auf relativ hohe Temperaturen (80 bis 160° C) zu erhitzen. Da die Dauer des Erhitzens von stärkerem Ein-
fluß auf einen erhöhten Abbau der Gelatine ist als die Erhitzungstemperatur, ist es bevorzugt, die Temperatur relativ hoch zu wählen und die Zeit des Erhitzens möglichst kurz zu halten. Die Dauer des Erhitzens, die erforderlich ist, um einen gewünschten Razemisierungsgrad zu erhalten, ist um so geringer, je höher die angewandte Temperatur ist. Die gewünschte Razemisierung wird bei Anwendung der oben genannten Temperaturen in der Regel dann erreicht, wenn z. B. für einen Zeitraum von 10 Sekunden bis 5 Minuten erhitzt wird. Im Einzelfall kann die notwendige Erhitzungsdauer unter Berücksichtigung des gewünschten Razemisierungsgrades und der angewandten Temperatur sowie des angewandten pH-Wertes leicht durch einen Vorversuch festgestellt werden. In jedem Fall ist es - wie bereits ausgeführt - erwünscht, die Erhitzungszeit möglichst kurz dadurch zu halten, daß die angewandte Temperatur und der pH-Wert möglichst hoch gehalten werden, wobei die obere Grenze dadurch gegeben ist, daß eine unerwünschte Zersetzung bzw. ein unerwünschter Abbau der Gelatine vermieden wird. Der Abbruch der Reaktion kann durch Neutralisieren mittels Säurezusatz und anschließendes oder gleichzeitiges Abkühlen oder durch sehr rasches Abkühlen und darauffolgendes Neutralisieren erfolgen. Es kann auch wasserfrei in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid gearbeitet werden, wobei vorteilhaft Basen wie Natrium-tertiär-Butanolat verwendet werden, die aus sterischen Gründen die Peptidbindung möglichst nicht angreifen können.
Die kurzzeitige Erhitzung hochalkalisch gemachter wäßriger Gelatinelösungen kann im sogenannten Batch-Verfahren durchgeführt werden, wobei besonders bei großen Ansätzen für die Möglichkeit eines raschen Aufheizens und Wiederabkühlens gesorgt werden muß. Man kann aber auch kontinuierlich z. B. im Durchlanfverfahren arbeiten, mit dem es leichter ist, die Zeitgrenzen für das kurzzeitige Erhitzen der alkalischen Lösungen scharf zu halten. Apparaturen, wie sie beispielsweise in der Lebensmittelindustrie für das Uperisieren verwendet werden, sind für diese Arbeitsweisen geeignet.
Daß, und in welchem Umfang Razemisierung stattgefunden hat, läßt sich mit bekannten Methoden der quantitativen Aminosäureanalyse der Gelatinepräparate ermitteln. So können beispielsweise mit der gaschromatographischen Methode nach W. Parr et al. (J. Chromatogr. Sei. 9, 141 [1971]) die Razemisierungsgrade in Präparaten nachgewiesen werden. Diese Methode gestattet gerade für die fünf genannten Aminosäuren die D-Form quantitativ sehr exakt neben der L-Form nachzuweisen.
Natürlich können derartig unter Razemisierung abgebaute Gelatinen weiter chemisch modifiziert (z. B. succinyliert oder kovalent vernetzt) werden und zwar unter Erhaltung des Razemisierungsgrades und seiner die Gelierfähigkeit beeinträchtigenden Wirkung. Eine solche chemische Modifizierung (z. B. eine Acylierung) kann gegebenenfalls gleichzeitig mit dem hochalkalischen, razemisierenden Abbau vorgenommen werden. Es ist auch möglich, die Razemisierung durch hochalkalisches Milieu wie beschrieben an bereits chemisch modifizierter (beispielsweise acylierter) Gelatine vorzunehmen.
Je nach dem Verwendungszweck der partiell razemisierten Gelatine werden die Präparate von dem nach der Neutralisation resultierenden relativ hohen Salzgehalt befreit werden müssen. Die Reinigung der Gelatine gemäß der Erfindung kann in an sich bekannter Weise z. B. durch Dialyse, mittels Ionenaustauscherharzen oder durch Fällung erfolgen. Für die
τ Verwendung als Blutersatzflüssigkeit kann der Zusatz von kleinen Mengen anorganischen Salzen erforderlich sein, wie dies dem Fachmann bekannt ist. Die fertigen Lösungen können in üblicher Weise keimfrei gemacht werden, in Flaschen abgefüllt und sterilisiert
u> werden. Diese Lösungen sind lange Zeit haltbar. Es ist jedoch auch möglich, aus den Lösungen nach bekannten Trocknungsverfahren, z. B. durch Gefriertrocknung, Sprühtrocknung usw. die Gelatine gemäß der Erfindung als Trockenpräparat herzustellen, das
I) \lann zu einem beliebigen späteren Zeitpunkt wieder aufgelöst werden kann.
Anhand der Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
Beispiel 1
428 g handelsübliche Haut- oder Knochengelatine mit Mn etwa 45000 werden in 4,57 1 destilliertem Wasser gelöst und auf 90° C erhitzt. Anschließend werden 142 ml NaOH 5 η unter starkem Rühren in einem Guß zugegeben. Dabei steigt das pH auf 10,5 bis 11,5. Nach genau 2,5 Minuten werden 110 ml HCl 5 η zugegeben, wobei das pH auf 7,5 bis 8,0 sinkt. Unter Rühren bei 90°C gibt man 9,3 g Bernsteinsäureanhydrid zu. Nach 5 Minuten wird der pH-Wert auf
jo 7,0 eingestellt und die Lösung im verschlossenen Gefäß während 20 Minuten auf 120° C erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 60° C wird die Lösung über Dowex50 Wund 21 K (oder durch umgekehrte Osmose, oder durch Dialyse) vollständig entsalzt und auf einen Gelatinegehalt von 4,2% verdünnt. Anschließend wird ein physiologischer Salzgehalt eingestellt (0,9% NaCl, oder Ringer-Lactat) und das pH auf 7,1 gebracht. Nach Keimfiltration kann die Lösung in Flaschen abgefüllt und durch Erhitzen während 20 Minuten auf 120° C sterilisiert werden.
Die Gelatine hat ein Mn von 23000. Der Gelschmelzpunkt der unterkühlten 4%igen Lösung liegt bei 0° C. Die reduzierte Viskosität {r]rd/') der Lösung bei 37° C beträgt 0,24 (ηκ1 gemessen bei 1% Gelatinekonzentration und 0,9% NaCl). Alanin liegt zu 5,4% in der D-Form vor, Isoleucin zu 45,8%, Leucin zu 8,7%, Serin zu 32,4% und Prolin zu 7,0%. Falls eine Trockenform bevorzugt wird, wird die Lösung direkt nach der Keimfiltration einem der bekannten Trocknungsverfahren (Gefriertrocknung, Sprühtrocknung) unterworfen. Das Trockenprodukt kann in destilliertem Wasser aufgelöst, in Flaschen abgefüllt und durch Erhitzen während 20 Minuten auf 120° C sterilisiert werden.
Beispiel 2
Eine Gelatinelösung gleicher Konzentration wie in Beispiel 1 wird kontinuierlich unter laufender Zugabe von 28,6 ml NaOH 5 n/L;ter durch eine Uperisie-
bo rungsanlage gepumpt, wo sie während 30 bis 60 Sekunden auf 140 bis 150° C erhitzt wird. Sofort anschließend wird die Lösung durch Expansion auf etwa ^O° C abgekühlt und durch kontinuierliche Zugabe von HCl 5 η neutralisiert.
Die ausfließende Lösung wird über Dowex 50 W und 21 K (oder durch umgekehrte Osmose) vollständig entsalzt, auf einen Gelatinegehalt von 4,2% verdünnt und mit Dhvsiolo2ischcn S^lznien^cn (0.9%
NaCl oder Ringer-Lactat) versetzt. Nach Einstellen des pH auf 7,1 wird keimfiltriert, in Flaschen abgefüllt und durch Erhitzen während 20 Minuten auf 120° C sterilisiert.
Meßdaten: Mn = 25000; Gelschmelzpunkt = 2 bis 3° C, reduzierte Viskosität (»/„/) = 9,27. Alanin liegt zu 9,0% in der D-Form vor, Isoleucin zu 44,0%. Leucin zu 9,8%, Serin zu 46,3% und Prolin zu 6,0%.
Klinische Verträglichkeit
Die klinische Prüfung eines nach Beispiel 1 hergestellten Gelatine-Plasmaersatzmittels wurde durchgeführt. Von dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Präparatwurden 1500 Einheiten am Inselspital in Bern, und 300 Einheiten im Bezirksspital Interlaken an Patienten verabfolgt. Insgesamt wurden nur 3 leichte Unverträglichkeitsreaktionen beobachtet.
1) Hautausschlag bei Patient in sehr schlechtem Allgemeinzustand (Eingriff bei Hirntumor). Wegen der schweren klinischen Situation wurde auf Abklärung der beobachteten Reaktion ver-
ziehtet. Eine weitere Flasche derselben Fabrikationscharge, die am selben Tage verabreicht wurde, wurde anstandslos vertragen.
2) Fragliche Unverträglichkeitsreaktion mit plötz- > lichem Schwitzen, Rötung der Haut, Urticaria,
Blutdruckabfall auf 80/55 mm Hg (sonst 110/ 90 mm Hg), Tachycardie. Erscheinungen traten nur noch vor Operationsbeginn, ohne Blutvolumenverlust ein.
ι» 3) Diffuse leichte Urticaria, die nach Aussage des Anästhesisten eher mit einem anderen Präparat in Zusammenhang gestanden sein soll.
Tatsächlich ist also davon auszugehen, daß durch das Produkt gemäß der Erfindung selbst keine Unveri> träglichkeit hervorgerufen wurde.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß die oben beschriebenen Versuche beweisen, daß die modifizierte Gelatine gemäß der Erfindung klinisch ausgezeichnet verträglich ist, die Nachteile der bekannten Produkte nicht aufweist und insbesondere einen sehr niedrigen Gelschmelzpunkt besitzt.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Modifizierte Gelatine mit erniedrigtem Gelschmelzpunkt und einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 20000, in der mindestens 6% der Summe in der Gelatine enthaltenen optisch aktiven Aminosäurereste von Alanin, Isoleucin, Leucin, Serin und Prolin in der D-Form vorliegen, erhältlich durch Erhitzen von Gelatine bei einem pH-Wert von mindestens 10,5 gemessen bei 90° C, auf Temperaturen von 90 bis 160° C, worauf die Reaktion durch Herabsetzen von pH-Wert und/oder Temperatur abgestoppt und die Gelatine gegebenenfalls von anorganischen Salzen befreit und gegebenenfalls acyliert wird.
2. Verfahren zum Herstellen der modifizierten Gelatine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial für das Erhitzen bereits chemisch modifizierte Gelatine eingesetzt wird.
3. Verfahren zum Herstellen der modifizierten Gelatine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung der Gelatine vor oder während des Erhitzens erfolgt.
4. Blutplasmaersatzmittel, bestehend aus einer wäßrigen Lösung von modifizierter Gelatine, erhalten nach den Ansprüchen 1 bis 3, mit den erforderlichen Träger- und Hilfssubstanzen.
DE2348294A 1973-09-26 1973-09-26 Modifizierte Gelatine mit erniedrigtem Gelschmelzpunkt Expired DE2348294C3 (de)

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