DE2256215C3 - Insulin-Zubereitung mit einem Gehalt an kristallinem Insulin und amorphem Desphenylalanin8' -insulin - Google Patents
Insulin-Zubereitung mit einem Gehalt an kristallinem Insulin und amorphem Desphenylalanin8' -insulinInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein wäßriges Suspensionspräparat mit einem Gehalt an kristallinem Insulin,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß es a) kristallines Insulin und b) amorphes Des-PhenylalaninB1-insulin
derselben Spezies enthält, wobei das Verhältnis von kristallinem Insulin zu amorphem Des-PhenylalaninBI-insulin
60 :40 bis 80 : 20 beträgt
Zur Herstellung von Insulinpräparaten mit Depotwirkung
beschritt man bisher 2 Wege: Entweder fügte man dem Insulin neben Zinkionen Depotkörper wie
Bis-(4-amino-chinaldin-6)-N,N'-harnstoff-hydrochlorid, Globin oder Protamin zu. oder man verwendete
Suspensionen kristallinen oder amorphen Insulins.
Die Wirkung von Insulin der Kristallsuspensionen setzt langsam ein und dauert oft zu lange an. Die
Wirkung einer Suspension von amorphem Insulin tritt dagegen rasch ein. endet aber zu früh.
Man hat deshalb auch kristallisiertes und amorphes Insulin kombiniert, um ein gunstigeres Zeit-Wirkungs-Ρλ-ιΠΙ
/u erhalten.
Be einer solchen Kombination muß aber sichergestellt sein, daß im Laufe der Lagerung keine
Umwandlung von amorphem zu kristallinem Insulin eintritt. Das wurde bisher dadurch verhindert, daß
Insuline verschiedener Spezies verwendet wurden, z. B.
kristallines Rindennsulin und amorphes Schweine-Insulin.
Eine solche Kombination besitzt jedoch den Nachteil,
daß sie auch die Bildung von Antikörpern gegen beide Spezies hervorruft. Man hat vor einigen Jahren
begonnen. Mono-Spezies-Insuline anzuwenden, weil
dann beim Auftreten immunologisch bedingter Insulin-Resisten/
auf ein anderes Insulin übergegangen werden kann, das zuvor noch nicht angewandt worden war. z. B.
von Rinder- auf Schweine-Insulin. Dieser Möglichkeit begibt man sich bei Verwendung von Kombinationen
von Insulinen verschiedener Spezies.
Rs wurde nun gefunden, daß man amorphes Des PhenylalaninR'-lnsuIin mit kompletten Insulinknstaile:i
der gleichen Spezies zu einer stabilen Kombinalion mischen kann, ohne daß eine I 'mwandlung von
amorphem in kristallines Des PhenylalaninRI-insuhn
(Des Phe"'· Insulin) eintritt Selbst in Anwesenheit von
/inkionen erfolgt keine Umwandlung.
Da Des Phenylalanin111 Insulin bis auf das fehlende
Phenylalanin die gleichen immunogenen Gruppierungen wie das entsprechende kumplette Insulin besitzt,
stellen beide Insuline ein zweiphasiges (kfisfailin/arnor*
phes), stabiles System mit den irrimünöiogischen Eigenschaften eines Monospezies^Insulins dar,
Zweckmäßig wird diese Suspension auf einen pH-Weft von etwa 6,8-7,6, vorzugsweise 7,0-7,4,
eingestellt und enthalt bis zu 340 y/lÖÖ LE. Zinkionen.
Die Insulinkristalle in der Suspension haben zweck'
mäßig eine einheitliche Größe zwischen 15 und 35 μ. Die Kristallsuspension kann neben den Zink-Ionen, die
vorteilhaft in einer Konzentration von 200}</I.E.
entsprechend 80 mg/ml Zn beträgt noch Salze wie Natriumacetat, zweckmäßig in einer Konzentration von
0,1 - 0,2%, oder Natriumchlorid, zweckmäßig in einer
Konzentration von 0,5 — 1%, und/oder Konservierungsmittel
wie 4-HydroxybenzoesäuremethyIester, zweckmäßig
in einer Konzentration von etwa 0,1% enthalten.
ίο Die Zusammensetzung der Zubereitung kann innerhalb
gewisser Grenzen variiert werden. Das Verhältnis von kristallisiertem Insulin und amorphem Des-PheBI-Insulin
bestimmt das Zeit-Wirkungs-Profil. Es kann zwischen etwa 60:40 und 80:20 tiegen und beträgt
bevorzugt 70 :30 bis 75 :25. Der Gesamt-Insulin-Gehalt
der Zubereitung sollte zweckmäßig 40-80IFVmI
betragen.
Man stellt die erfindungsgemäße Zubei«: ,tung her, in
dem man eine Suspension von Insulinkristallen mit einer Suspension von amorphem Des-PhenylalaninBI-insuIin
derselben Spezies mischt Vorzugsweise verwendet man Insulinkomponenten, die entweder beide vom Rind oder
vom Schwein stammen.
Des-PheB1-InsuIin, seine Eigenschaften und Herstellung
sind bereits in der Literatur, z. B. in der deutschen Patentschrift 20 05 658, beschrieben, doch wurde seine
Fähigkeit zur Bildung stabiler zweiphasiger Systeme mit kompletten Insulinen gleicher Spezies bisher nicht
erkannt
JO Die erfindungsgemäße Zubereitung besitzt langdauernde Insulin-Depotwirkung. Sies ist auch nach
einjähriger Lagerung bei 25°C hinsichtlich ihres physikalischen Zustandes und der biologischen Wirkung
unverändert
Die Zubereitung findet als Depot-Insulin bei der Behandlung des Diabetes mellitus Verwendung. Sie ist
insbesondere bei der Neueinstellung von Patienten angebracht, wenn verhindert werden soll, daß sich
Antikörper gegen mehrere Insulin-Spezies bilden.
ίο Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung
der erfindungsgemäßen Zubereitungen.
A. Herstellung der
Zinkinsulin-Kristallsuspension
16 g reines Kristallinsulin mit einer Mindestaktivitat
von 25 IE/mg berechnet auf Trockensubstanz werden in
75OmI n/50 Salzsäure, die 0.013% Zinkionen in Form
von Zinkchlorid enthält, aufgelöst. Zu dieser Insulinauflösung werden 250 ml einer Lösung, welche 0.95%
E: essig und 2.8% Natriumchlorid enthält, hinzugegeben.
Die klare !•/lischung wird sodann durch Sterilfiltra
tion mittels Membranschicht keimfrei gemacht. Zu der steril filtrierten Lösung wird so viel einer sterilen
4 η-Natronlauge hinzugefügt, daß em pH-Wert zwischen 5.4 - 5.6 erreicht wird. Die erhaltene amorphe
Insulinsuspension wird kurz unter sterilen Bedingungen bei Zimmertemperatur gerührt und daraufhin im
Kühlschrank bei +4 bis +7ΛΓ zur Kristallisation
eingestellt.
Nach maximal 36^-40 Stunden haben sich gleichmäßig
geformte rhomboedrische Kristalle Von einheitiU
eher öröße zwischen 18 bis 30 μ gebildet Die Kristalle
werden in sterilen Bechern bei niederer Tourenzahl abgeschleudert, wobei evtL noch vorhandene geringe
amorphe Anteile abgetrennt werden. Das abzentrifugiefte
kristallisal wird sodanri in 1 I einer sterilen
37,5 g
gepufferten, neutralen InsulinverdQnnungslösung (ZU'
sammensetzung s. Tabelle 1) wieder suspendiert (Stammsuspension).
Zusammensetzung der Insulinverdünnungslösung In 101 Lösung sind enthalten:
10 g Solbrol M (p-Oxybenzoesäuremethylester)
= 0,1%
14 g Natriumacetat+3 H2O p.A.
14 g Natriumacetat+3 H2O p.A.
= 0,14% = 0,01 MoI
75 g Kochsalz pA.
75 g Kochsalz pA.
= 0,75%
1,66 g Zinkchlorid (ZnCI2)
1,66 g Zinkchlorid (ZnCI2)
= 8OyZn++/ml
Natronlauge bis zum pH 7,4 steril filtriert
Bestimorwg des Insulinkristallgehalies
in der Stammsuspension
Zur Bestimmung des Insulinkristallgehaltes in der Stammsuspension wird der Kristallsuspension nach
intensiver Durchmischung mit Hilfe eines Magnetrührers 4mal je 1 ml (Vollpipette) entnommen und der
Gehalt an Insulin nach folgenden Methoden bestimmt.
1. Gravimetrisch nach Trocknung mit Aceton und Äther und auswägen.
2. Nach Auflösen der Kristalle spektrophotometrisch im UV bei 280 mu.
3. Durch Bestimmung des N-Gehaltes.
Herstellung der 40 I t/ml enthaltenden Depotkomponente
Gemäß dem ermittelten Insulingehalt in der Stammsuspension wird nun durch weitere Zugabe die sterile
Verdünnungslösung auf den gewünschten Insulingehalt von 40 ΙΕ/ml eingestellt. Ausbeute maximal 10 1.
10
15
20
B. Herstellung der amorphen Komponente von Des-PherryialaninDI-Insulin
6,304 g Des-PhenyIalaninBI-Insulin werden in 3,51
einer Lösungsfliissigkeit der in Tabelle 2 wiedergegebenen Zusammensetzung aufgelöst.
Tabelle 2
Zusammensetzung der Des-Phe-Lösungsflüssigkeit
Zusammensetzung der Des-Phe-Lösungsflüssigkeit
In 5 Liter Lösung sind enthalten:
5 g Solbrol M (p-Oxybenzoesäuremethylester)
= 0,1%
2,85 ml Eisessig -0,14% Na-Acetat + 3 H2O
2,85 ml Eisessig -0,14% Na-Acetat + 3 H2O
Kochsalz
= 0,75%
830 mg Zinkchlorid (wasserfrei)
= 0,75%
830 mg Zinkchlorid (wasserfrei)
= 80yZn + +/ml
2,6 ml 4 n-Saizsäure
2,6 ml 4 n-Saizsäure
Die klare Lösung des Des-Phe-Insulins wird sodann
mittels Membranfilter entkeimt und durch Zugabe von 400 ml Lösungsflüssigkeit, die nach der Insulmfiltration
durch dasselbe Sterilfilter geschickt wurde, auf ein Volumen von 3,91 gebracht Durch Zugabe von 4 η
steriler Natronlauge wird ein pH-Wert von 7,4 eingestellt (Verbrauch 13,6 ml). Durch weitere Zugabe
von 34 ml einer sterilen, neutralen Insulinverdünnungslösung wird auf ein Endvolumen von 3,948 1 gebracht
u).d so auf einen Insulingehalt von 40 IE/ml, bei Zugrundelegung einer Aktivität des Des-Phe-Ausgangsinsulins
von 25 ΙΕ/mg, eingestellt
C Herstellung der
abfüllfertigen Depotzubereitung
abfüllfertigen Depotzubereitung
Mischen der kristallhaltigen, nach A hergestellten
Depotkomponente mit der nach B hergestellten Komponenten, die amorphes Des-PheBI-insulin enthält,
im Volumen-Verhältnis 70 :30 erhält man eine Zubereitung,
die 28 IE kristalline und 12 IE amorphe Komponente, zusammen 40 IE Insulin in rol enthält Die
Suspension wird steril in Fläschchen zu je 10 ml abgefüllt
Man mischt 60 Teile der nach A hergestellten mit 40 Teilen der nach B hergestellten Komponente und erhält
eine Zubereitung, die 24IE kristalline und 16IE amorphe Komponente, zusammen 40IE Insulin im ml
enthält Die Suspension wird steril in Fläschchen zu je 10 ml abgefüllt.
Man mischt 75 Teile der nach A he. gestellten mit 25
Teilen der nach B hergestellten Komponente und erhält eine Zubereitung, die 30IE kristalline und 10IE
amorphe Komponente, zusammen 40IE Insulin im ml
enthält. Die Suspension wird steril in Fläschchen zu je 10 ml abgefüllt
Man mischt 80 Teile der nach A hergestellten mit 20 Teilen der nach B hergestellten Komponente und erhält
eine Zubereitung, die 32 IE kristalline und 8 IE amorphe Komponente, zusammen 40 IE Insulin im ml enthält. Die
Suspension wird steril in Fläschchen zu je 10 ml abgefüllt.
35
■40
Claims (1)
- Patentanspruch:Wäßriges Suspensionspräparat mit einem Gehalt an kristallinem Insulin, dadurch gekennzeichnet, daß es a) kristallines Insulin und b) amorphes Des-PbenyIaIaninBI-insulin derselben Spezies enthält, wobei das Verhältnis von kristallinem Insulin zu amorphem Des-PhenylalaninBI-insu-Iin 60:40 bis 80:20 beträgt.
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